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1、 脂肪肝与动脉粥样硬化 主讲内容l脂肪性肝病的基本概念l脂肪性肝病的自然转归lNAFLD与动脉硬化的关系lNAFLD促进动脉硬化的机制脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念 肝肝 细细 胞胞 脂脂 肪肪 变变 性性 脂脂 肪肪 性性 肝肝 病病 的的 病病 理理 谱谱脂肪肝的影像学分型与分级相关临床事件相关临床事件l在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态l与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切l健康体检人群肝功能异常的首要原因l富裕地区慢性肝病的最常见的病因l隐源性肝硬化的重要前期病变l隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高l中重度脂肪肝移植后极易发生原发性肝脏无功能独立性疾病独立性疾病l病理学现象影像学发现临床
2、综合征独立性独立性疾病疾病？l脂肪性肝病（fatty liver disease)，简称脂肪肝，是一种病变主体在肝小叶，以肝细胞大泡性脂肪变为特征的临床病理综合征。l脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多，但以中性脂肪-TG增多为主。l根据病因，FLD分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病两大类。l丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝细胞脂肪变以及类脂质沉积病一般不列入FLD的范畴。NAFLD的概念l非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。l胰岛素抵抗和遗传易感性
3、与NAFLD的发病关系密切。lNAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化三种主要类型。NAFLD的分类的分类l根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与IR和遗传易感性有关，后者则由药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素所致。l当前NAFLD的发病率不断增高，并从营养不良性向热量过剩性脂肪肝转变，药物及中毒性脂肪肝仅占5%。l大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表现，至今仍有20NAFLD病因不明(隐源性)。国外国外流行现状流行现状lALD为欧美肝病残疾
4、和死亡的主要病因，大约58%的嗜酒者有脂肪肝，其中40合并AH，但近年来其危害有减轻趋势。l发达国家成人NAFLD检出率为1733(均数20%)， 肥胖综合征与其高发有关。NASH检出率217(平均3%)。l某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高 不明原因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖症（66、19）、2型糖尿病（33 45）及高TG血症患者。l29 肝活检证实的NASH（n=144)以及16.4% B超证实的NAFLD患者体重、血脂、血糖正常。可能与遗传易感性、内脏脂肪积聚、体格性消瘦/代谢性肥胖有关。肥胖、嗜酒与脂肪肝 Bellentani S et al.Ann Intern
5、 Med 2000;132:112-7Bellentani S et al.Ann Intern Med 2000;132:112-7l方法：方法：抽查257名成人，其中67名对照，66名肥胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。l结果：结果：嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照组，肥胖+嗜酒组脂肪肝高达94.5%。与对照组相比，脂肪肝危险性在嗜酒组增高2.8倍，肥胖组增高4.6倍，并存组增高5.8倍。 在嗜酒组，肥胖使脂肪肝危险性增加2倍；而肥胖组嗜酒仅使脂肪肝危险性增加1.3倍。l结论：结论：肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。1995至2002年宝钢队列人群脂肪肝和ALT异常的变化趋势（平均每
6、次检查（平均每次检查1500015000职工）职工）年龄与脂肪肝患病率改变的关系脂肪肝的患病率与危险因素 范建高范建高, ,等等. .中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2005,13:83-88,2005,13:83-88；J Hepatol 2005,43:508-14J Hepatol 2005,43:508-14l年龄性别调整后，上海市成人脂肪肝患病率为17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。l肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。肥胖但无过量饮酒者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖者的3.2倍(95%CI 1.0-10.1)。Prevalenc
7、e of fatty liver after adjustment Prevalence of fatty liver after adjustment by age and sexby age and sexInfluence of age and sex on prevalenceInfluence of age and sex on prevalence NAFL88.8%AFL 4.53% Suspected AFL 6.7% Etiological constituents of fatty liver1:NAFL,2:AFL,3:suspected AFL脂肪性肝病的自然转归脂肪性
8、肝病的自然转归脂肪肝的自然史l局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性脂肪肝往往有临床危害。l急性脂肪肝病情重，死亡率高达60；慢性脂肪肝中酒精性比非酒精性预后差。l肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展，并影响其对干扰素的治疗效果。l脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝硬化，可发生肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。单纯性脂肪肝与肝硬化l方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。l结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6)发生肝硬化，酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝硬化。l结论：
9、单纯性非酒精性脂肪肝为相对良性肝病，很少发生肝硬化。NAFLD与肝硬化lMatteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化的概率分别为15%和25%。lFassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示，NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年，约为丙型肝炎的一半。lFarrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病，然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10-20%。影响NAFLD预后的主要因素lDam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不同，单纯性非
10、酒精性脂肪肝患者肝脂肪变程度与其远期预后无关。l然而，众多研究研究显示NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。lNAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁。影响NAFLD寿命的因素l方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/-5.4年，98例患者再次肝活检。l结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11例，肝硬化9例，冠心病冠心病9例例，其他心脏病2例，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各外周血管疾病、血管炎各1例例。l结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性肝炎患
11、者。影响NAFLD的寿命的因素l方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。l结果：13例新发肝硬化，13例出现肝病并发症，1例肝移植；91例新发糖尿病、96例新发血脂紊乱、94例新发高血压。l结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病冠心病13例例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各夹层血肿各1例例。l如将入选时肝硬化者剔除则仅2例死于肝病。整组病例死亡率随着血糖水平增高而增加。糖尿病合并NAFLD患者死因分析 l
12、Younssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)显著增加。lMarchesini2005等发现，糖尿病和心血管疾病住院患者肝活检脂肪性肝炎、肝纤维化检出率并不低于肝病病区。l老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所隐盖。lSasaki1989等对1939例糖尿病随访9年，发现血血管事件为最常见死因管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病16%，肾病13%，而肝病仅为6%。影响NAFLD预后的主要因素lNAFLD 10-20%NASH 1
13、5-25%肝硬化30-40%肝病相关死亡（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）lNAFLD很少需要肝移植（2%），10年内肝硬化和肝病相关死亡分别为20和3。lNASH5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ASH分别为38和15。lNAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者。脂肪肝与动脉硬化的关系脂肪肝与动脉硬化的关系脂肪肝与动脉硬化关系密切范建高范建高, ,等等. .中华预防医学杂志中华预防医学杂志,1998,32:1
14、89; World J Gastroenterol ,1998,32:189; World J Gastroenterol 2003,9:1106-102003,9:1106-10l与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许多共同的危险因素。l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病关系密切，且不受年龄、性别、BMI、吸烟和少量饮酒的影响。脂肪肝为动脉硬化的危险因素Volzke H, et al. World J Gastroenterol 2005;11:1848-53Volzke H, et al. World J Gastroenterol
15、 2005;11:1848-53l方法：随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。l结果：脂肪肝患病率29.9%，在45岁以上成人中脂肪肝与动脉硬化呈正相关，但此关系在去除冠心病的危险因素后不再存在。l结果：脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著高于对照组；在调整危险因素后，脂肪肝与颈动脉斑块之间仍存在相关性，NAFLD患者尤其明显。脂肪肝为动脉硬化的危险因素Brea A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1045-50Brea A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005
16、;25:1045-50l方法：对40例NAFLD进行1：1配对研究，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。l结果：脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率高于对照组（50% vs 25%），伴IMT显著增加。l结果：多因素分析显示年老、脂肪肝和血清铁增高为IMT增加的独立危险因素。在腰围正常者，脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组。l结果：性别年龄调整后，IMT增高次序为无FL和无MS组无FL的MS组无MS的FL组NASH单纯性脂肪肝对照人群。lIR既可作为初次打击又可作为二次打击参与NAFLD的发生和发展。细胞因子（细胞因子（TNF- )NAFLD的发病机制二二次次打打击击学学说说脂肪肝与MS和动脉硬化l对于
17、热量过剩的个体，作为内脏脂肪沉积重要伴同现象的脂肪肝，对MS及其相关事件的影响可能比内脏脂肪沉积本身更为重要。l脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的价值可能高于BMI和腰围。l脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和（或）加剧IR，促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发生和发展。l事实上，肝病对IR的影响并非脂肪性肝病的“专利”，肝源性糖尿病的概念早已广为人知。l脂肪变的肝细胞生物学特性发生改变（成脂性改变、原有肝细胞功能减退），可能有助于动脉硬化的发生。NAFLD的治疗目标的治疗目标鉴于鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡
18、几乎仅见于尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝并发肝硬化的患者。为此，硬化的患者。为此，l首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；l次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；l附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。NAFLD的治疗措施的治疗措施l健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式；l控制体重/减少腰围、改善胰岛素抵抗、降低血糖和血压、调整血脂；l减少或避免“二次打击”，必要时使用保肝药物防治脂肪性肝炎。 联系:上海市第一人民医院 消化内科/脂肪肝诊治中心 200080Tel:021-632400903141,3142,4041
19、E-胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑l并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在疾病的早期此种现象尤其明显。l胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。l对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的NAFLD个体，亦可存在IR，但其IR从何而来。l瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝内炎症和纤维化。l乙硫胺酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类模型并不存在IR现象。l高脂饮食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期并不存在IR，并且肝脏IR早于外周IR。胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑l并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在疾
20、病的早期此种现象尤其明显。l胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。l对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的NAFLD个体，亦可存在IR，但其IR从何而来。l瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝内炎症和纤维化。l乙硫胺酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类模型并不存在IR现象，临床上确实也一定存在无IR的NAFLD个体。l高脂饮食大鼠脂肪肝模型，至少在疾病的早期并不存在IR，并且肝脏IR早于外周IR而出现。为什么为什么?脂肪肝与胰岛素抵抗和代谢综合征关系的实验研究l1997-1999国家自然科学基金l199
21、9-2001国家自然科学基金l2000-2002上海市青年科技启明星计划l2002-2005市青年科技启明星跟踪计划l1999-2005上海市卫生局科研基金主要结果l单纯高脂饮食可复制普通大鼠肥胖、高脂血症和脂肪性肝炎并肝纤维化模型，但即使造模48周亦无肝硬化发生。l高脂饮食大鼠脂肪肝早于外周胰岛素抵抗而出现，但胰岛素抵抗可加剧肝脏组织学损伤。主要结果l单纯高脂饮食通过影响NAFLD大鼠肝脏基因的表达，进而引起一系列肝组织学改变。l在高脂饮食NAFLD大鼠模型中，成脂和代谢酶基因的表达上调，导致肝细胞脂肪蓄积；脂肪变的肝细胞出现脂肪特异性相关因子的表达，提示肝脏发生了成脂性改变。主要结果肝脏成
22、脂性改变诱导肝脏成脂性改变诱导IRIR？lNAFLD大鼠出现高瘦素血症和瘦素抵抗，使瘦素的抗脂毒性作用减弱，加重了肝脏脂肪变、炎症和纤维化的程度，并有可能诱发IR。l二甲双胍可通过下调成脂和脂肪特异性因子的表达，降低血清瘦素水平、改善瘦素抵抗，减轻肝脂肪变、炎症和纤维化。主要结果炎症可导致炎症可导致IRIR？l高脂饮食诱导的NASH大鼠肝组织NF-B活性升高，TNF-表达显著增加，而模型组IB表达显著降低，说明其降解增加，提示IKK激活。lTNF-与活性氧、脂质过氧化物均可诱导NF-B活化，NF-B的活化又可促使TNF-和氧应激增加，诸因素间互相促进，导致NASH的发病。主要结果炎症可导致炎症
23、可导致IRIR？l高脂饮食NASH大鼠肝脏存在IKKNF-B通路的慢性激活，可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。PTX可抑制NF-B活化，并有效提高IRS-2表达，理论上可能改善肝脏胰岛素敏感性。 lIKKNF-B通路的慢性激活在胰岛素抵抗的发生中起关键作用。 主要结果 抗炎就能改善抗炎就能改善IRIR？lPTX可显著减轻高脂饮食大鼠肝内炎症、坏死和纤维化程度，伴肝细胞脂肪沉积改善，其作用可能是通过抑制TNF-生成和氧应激/脂质过氧化损害。lPTX干预可引起NASH大鼠肝脏多种结构和功能基因表达发生改变。主要结果 抗炎就能改善抗炎就能改善IRIR？lPTX可下调TNF-、CD14抗原和TGF-1的表达，从而引起NASH的组织学改善。l高脂饮食NASH大鼠肝脏存在IKKNF-B通路的慢性激活，可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。PTX可抑制NF-B活化，并有效提高IRS-2表达，理论上可能改善肝脏胰岛素敏感性。
