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1、移移 植植 免免 疫疫Transplantation Immunology 将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。个体的过程称为组织或器官移植。一、概念一、概念二、器官移植的种类二、器官移植的种类（一）自体移植（一）自体移植(autologous transplantation)：骨：骨 髓移植、皮肤移植等髓移植、皮肤移植等;（二）同种异体移植（二）同种异体移植(allogeneic transplantation)： 包括同种同型移植和同种异型移植，器包括同种同型移植和同种异型移植，器 官移植的主要方式官移植的主
2、要方式;（三）异种移植（三）异种移植(Xenogeneic transplantation)。自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植三、器官和组织移植的一般规律三、器官和组织移植的一般规律自体移植物（自体移植物（autograftautograft）成活率可达）成活率可达100%100%，遗传基因相同的，遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；受移植物；宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；
3、无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天纯系动物器官或组织移植定律纯系动物器官或组织移植定律 近交系小鼠近交系小鼠(inbred mice)(inbred mice)同类系同类系/ /单基因差异小鼠单基因差异小鼠(congenic mice)(congenic mice)四、器官移植排斥的本质四、器官移植排斥的本质 1943年，年，Medawar
4、首先证明了器官移植排斥是首先证明了器官移植排斥是免疫免疫排斥排斥的结果，从而开始了临床器官移植的新时代。的结果，从而开始了临床器官移植的新时代。移植抗原（移植抗原（transplantation antigen）主要包括：主要包括：1、ABO血型抗原；血型抗原；2、主要组织相容性抗原（、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）HLA分子（分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；）；3、次要组织相容性抗原（、次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）Y抗原。抗原。五、移植排斥的类型五、移植排斥的类型（一）单向
5、移植排斥（一）单向移植排斥1 1、宿主抗移植物反应（、宿主抗移植物反应（Host Versus Host Versus Graft Reaction, HVGR),Graft Reaction, HVGR),主要见于实体器主要见于实体器官移植。官移植。（1 1）超急性排斥反应（）超急性排斥反应（Hyperacute rejectionHyperacute rejection）术后术后24-4824-48小时发生，由小时发生，由ABOABO血型抗体、抗血管内皮血型抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgMIgM。天然抗体介导，移
6、植物周围很少出现炎细胞浸润。天然抗体介导，移植物周围很少出现炎细胞浸润。天然抗体与抗原结合，激活补体，引起凝血与血管栓塞，天然抗体与抗原结合，激活补体，引起凝血与血管栓塞，移植器官坏死。移植器官坏死。（2 2）急性排斥反应（）急性排斥反应（Acute rejection reactionAcute rejection reaction） 术后一个月内发生，主要由术后一个月内发生，主要由CD4CD4+ + Th1 Th1细胞活化，分泌多细胞活化，分泌多种炎性细胞因子，同时种炎性细胞因子，同时CD8CD8T T细胞活化，杀伤供体靶器官。细胞活化，杀伤供体靶器官。主要由主要由T T细胞介导，被排斥的
7、移植物周围有大量单核细细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。胞与淋巴细胞浸润。（3 3）慢性排斥反应（）慢性排斥反应（Chronic rejection reactionChronic rejection reaction） 术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能与与 CD4 CD4+ + Th1 Th1细胞间断性活化有关。细胞间断性活化有关。慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。植
8、物坏死。 2、移植物抗宿主反应（、移植物抗宿主反应（Graft Versus Host Reaction，GVHR ） 发生条件：发生条件： 1、宿主和移植物之间组织相容性不和；、宿主和移植物之间组织相容性不和； 2、移植物中含有足够数量的免疫细胞；、移植物中含有足够数量的免疫细胞； 3、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下。、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下。 GVHR多发生于骨髓移植后。多发生于骨髓移植后。（二）双向移植排斥（二）双向移植排斥微嵌合体（微嵌合体（microchimerismmicrochimerism）的形成）的形成肝或肾脏移植长期存活患者中的其他器官中有供者来源遗传肝
9、或肾脏移植长期存活患者中的其他器官中有供者来源遗传物质或淋巴细胞物质或淋巴细胞;患者与供者淋巴细胞在体外混合培养不发生反应患者与供者淋巴细胞在体外混合培养不发生反应;在免疫抑制条件下，受者体内同时存在不完全的在免疫抑制条件下，受者体内同时存在不完全的GVHR和和HVGR双向排斥，最终达成平衡状态，即供、受者白细胞共双向排斥，最终达成平衡状态，即供、受者白细胞共存的嵌合体，宿主对移植器官长期耐受。存的嵌合体，宿主对移植器官长期耐受。六、移植排斥的免疫学机理六、移植排斥的免疫学机理（一）（一）T T细胞介导的移植排斥细胞介导的移植排斥1 1、直接识别：、直接识别：受者受者的的T T细胞细胞直接识别
10、供者直接识别供者抗原呈抗原呈递细胞（递细胞（APCAPC）上的）上的MHCIIMHCII类分子抗原肽，引起宿主类分子抗原肽，引起宿主的的CD4CD4T T细胞活化，在急性排斥过程中发挥重要作用。细胞活化，在急性排斥过程中发挥重要作用。 参与直接识别的参与直接识别的T T细胞克隆谱细胞克隆谱广广； 直接识别引起的直接识别引起的T T细胞活化易于被细胞活化易于被CsACsA等免疫抑制等免疫抑制药物控制。药物控制。TCRTCR对同种异型对同种异型MHCMHC分子的直接识别分子的直接识别 CTL CTL Th受者受者T细胞细胞 供者细胞供者细胞TAPCTAPCT T 细细 胞胞 直直 接接 识识 别别
11、 同同 种种 异异 型型 MHC MHC 分分 子子 的的 两两 种种 模模 型型抗原肽抗原肽TCRMHC高亲和力模型高亲和力模型高亲合力模型高亲合力模型（2 2）间接识别：）间接识别：宿主宿主的的APCAPC吞噬处理脱落的移植物细胞或吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的脱落的MHCMHC分子后，经处理，以分子后，经处理，以宿主的宿主的MHCIIMHCII类分子抗类分子抗原肽原肽（此处抗原肽是供体（此处抗原肽是供体MHCMHC分子中的肽段）形式呈递给宿分子中的肽段）形式呈递给宿主的主的CD4CD4的的T T细胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要细胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。作用。
12、 CD4CD4T T细胞介导的迟发型超敏反应和细胞介导的迟发型超敏反应和CD8CD8杀伤杀伤性性T T细胞对供体器官靶细胞的的直接杀伤是移植排细胞对供体器官靶细胞的的直接杀伤是移植排斥的主要方式。斥的主要方式。受者受者APC移植细胞被移植细胞被受者的巨噬受者的巨噬细胞吞噬细胞吞噬抗原处理与抗原处理与呈递呈递受体受体Th细胞识别被细胞识别被自身自身APC所呈递的所呈递的同种异型抗原肽同种异型抗原肽 CTL Th CTL受者受者 T 细胞细胞TCRTCR对同种异型对同种异型MHCMHC分子的间接识别分子的间接识别（二）抗体在移植排斥中的作用（二）抗体在移植排斥中的作用 超急性排斥主要由抗体引起，发
13、生率低，超急性排斥主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。系统等。（1）活化补体参与反应；）活化补体参与反应；（2）通过）通过ADCC参与排斥。参与排斥。（三）（三）NKNK细胞在移植排斥中的作用细胞在移植排斥中的作用移植排斥反应的一般特点移植排斥反应的一般特点七、移植排斥的防治七、移植排斥的防治（一）供者选择：（一）供者选择：、血型检查；、血型检查； 、供者的性别选择；、供者的性别选择；、组织配型。、组织配型。（1）HLA配型，供、受体之间配型，供、受体之间HLA相容程度越相容程度越高，移植物存活的机率就越大。肾移植时
14、，高，移植物存活的机率就越大。肾移植时，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，相同即可；骨髓移植，HLA必必须完全相同，但仍有须完全相同，但仍有20%发生排斥。发生排斥。 （2）交叉配型，受者血清）交叉配型，受者血清+供者供者PBMC共孵育，共孵育，加补体。加补体。4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性g-射线PBLPBL 混混 合合 淋淋 巴巴 细细 胞胞 反反 应应（3）混合淋巴细胞培养）混合淋巴细胞培养受受者者供供者者受者受者PBMCPBMC与经射线与经射线照射后的照射后的供者供者PBMCPBMC混合培养混合培养（二）受者和移植物预处理：（二）受者和移植物预处理： 、去除受者
15、体内的天然抗体；、去除受者体内的天然抗体； 、抑制受者免疫功能；、抑制受者免疫功能； 、去除移植物中的过路淋巴细胞。、去除移植物中的过路淋巴细胞。（三）建立和维持受者免疫抑制状态：（三）建立和维持受者免疫抑制状态：、细胞毒药物：、细胞毒药物：环孢霉素环孢霉素A（CsA ）、）、FK506等；等；、生物类免疫抑制、生物类免疫抑制 ：抗：抗CD3，抗，抗CD4 ，CTLA4-Ig 等。等。八、异种移植八、异种移植（一）异种排斥的方式（一）异种排斥的方式、超急性排斥：天然抗体引起；、超急性排斥：天然抗体引起；、迟发型排斥（、迟发型排斥（Delayed xenograft rejectionDelay
16、ed xenograft rejection，DXRDXR）移植物周围单核细胞和移植物周围单核细胞和NKNK细胞的浸润和活化；细胞的浸润和活化；、T T细胞介导的急、慢性排斥。细胞介导的急、慢性排斥。 4 4、 NK NK细胞介导的排斥反应。细胞介导的排斥反应。（二）防止异种排斥的方法（二）防止异种排斥的方法、GalGala a-1,3Gal-1,3Gal基因敲除猪；基因敲除猪；、 CD46CD46、CD55CD55和和CD59CD59等转基因猪。等转基因猪。（三）存在的问题（三）存在的问题、病原微生物的感染；、病原微生物的感染； 、分子不相容性。、分子不相容性。 受精卵DNA表达人表达人CD46CD46、CD55CD55和和CD59CD59等等敲除敲除a-1,3a-1,3半乳糖苷半乳糖苷转移酶基因转移酶基因* * *“基因工程猪基因工程猪”的制备的制备思考题思考题1 1、移植排斥的类型、移植排斥的类型HVGRHVGR 和和GVHRGVHR 。2 2、T T细胞对同种异型细胞对同种异型MHCMHC分子的直接识别与间接识别。分子的直接识别与间接识别。3 3、移植排斥的防治。、移植排斥的防治。4 4、异种移植存在的问题。、异种移植存在的问题。 谢谢 谢谢 ！
