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1、(Introduction)概念概念(Concept) 缺血器官在恢复血液灌注后缺血缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。研究缺血-再灌注损伤的临床意义器官缺血后恢复血供：休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术器官移植及断肢再植术(Influence factors of ischemia-reperfusion injury) (Duration of ischemia) 过长坏死缺血时间太长或太缺血时间太长或太短均
2、不易发生短均不易发生IRI过短功能恢复1、缺血时间的长短2 2、再灌注时灌流液的条件、再灌注时灌流液的条件v 钙反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。(Conditions of reperfusion fluid) v氧反常(oxygen paradox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。v pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。 pHpH反常反常(pH paradox)(pH par
3、adox)再灌注时纠酸再灌注时纠酸损伤加重损伤加重低氧灌注低氧灌注/ /缺氧培养缺氧培养复氧复氧损伤加重损伤加重氧反常氧反常(oxygen paradox)(oxygen paradox)钙反常钙反常(calcium paradox)(calcium paradox)无钙液灌注无钙液灌注含钙液含钙液心肌损伤加重心肌损伤加重 3 3、组织器官缺血前的功能状态、组织器官缺血前的功能状态 能量贮备及对缺血的敏感性能量贮备及对缺血的敏感性 血液循环侧支代偿情况血液循环侧支代偿情况 (Functional state of organs before ischemia) (Mechanisms of i
4、schemia-reperfusion injury)(Injury of free radicals) 自由基自由基(free radical)是指在是指在外层电子轨道含有一个或多个不外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。配对电子的原子、原子团或分子。 一、自由基的损伤作用一、自由基的损伤作用1. 氧自由基(oxygen free radical，OFR) (一)自由基的种类(Categories of free radicals) e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2O2 、 OH 、1O2 、 H2O22. 脂性自由基(lipid
5、 free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO等(二二)再灌注时氧自由基产生的机制再灌注时氧自由基产生的机制 (Mechanism of oxygen free radicals generation)ATPAMPReperfusion phaseIschemia phaseXDHypoxanthine nucleosideXOCa2+OH Fe2+Xanthine+2H O+22O.-Adenine nucleosideADPHypoxanthineO2XOUric acid +H2O2+H2O2O2 2_.
6、1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway)(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrion pathway)缺血缺血, ,缺氧缺氧激活交感激活交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基氧自由基
7、4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway)Target Chemical alterationPhysiological alterationsLipids Peroxidation of double bonds Lipid-lipid cross-linking Membrane permeability changes Impairment of organelle function Receptor conformation changesProtein Oxidation of double bonds O
8、xidation of SH groups Enzyme inhibition Protein denaturation Receptor conformation changesCarbohydrates Oxidation of double bonds Receptor conformation changes Denaturation of glycoproteinNucleic acids Oxidation of double bonds Strand scission Base modification Mutations(三三)氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(Injury
9、 of oxygen free radical) (1) (1) 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/ /蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)(2) (2) 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2
10、+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀(3) (3) 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH. .TXATXA2 2PGPG自由基自由基(+)(+)(4) (4) 减少减少ATPATP生成生成自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤蛋白质变性蛋白质变性 蛋白质蛋白质( (酶酶) )交联交联例：例： 肌纤维蛋白对肌纤维蛋白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转
11、运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.导致导致蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of enzymes)核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂的断裂染色体的断裂染色体的断裂3.引起引起DNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration)二、细胞钙超载二、细胞钙超载引起再灌注损伤引起再灌注损伤 (一一)细胞细胞钙超载的机制钙超载的机制(Mechanism of calcium overloa
12、d) Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常细胞正常细胞CaCa2+2+运转体系运转体系缺血缺血ATPATP钠泵活性钠泵活性NaNa+ + i i(+)(+)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+蛋白蛋白酸中毒酸中毒再灌注再灌注组织间隙组织间隙H H+ +细胞内细胞内H H+ +仍高仍高(+)(+)NaNa+ +-H-H+ +交换交换1. 细胞内细胞内Na+对对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活( (direct activation of intracellular high level of Na+ to Na +-Ca2+ exchanger) ) 胞内钙胞内钙PK
13、CPKC活化对活化对NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换蛋白的间接激活作用交换蛋白的间接激活作用2.2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1) (1) 细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液膜外板与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离CaCa2+2+(+)(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化(2) (2) 线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体和线粒体和SRSR释放释放CaCa2+2+钙泵能量不足钙泵能量不足膜通透性膜通透性(3)(3)ATPATP产生产生1.1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄CaCa2+2+消耗消耗ATPATP磷酸钙
14、磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化2.2.激活磷脂酶激活磷脂酶CaCa2+2+(+)(+)ATPATP磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(二二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload)3.3.致心肌心律失常致心肌心律失常NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换CaCa2+2+入致入致一一过性内向过性内向离子流离子流迟后除极迟后除极4.4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成Ca
15、Ca2+2+(+)(+)CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XDXO)(XDXO)5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内CaCa2+2+收缩收缩再灌注再灌注H H+ +H H+ +对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制 Ischemia-reperfusion injury of myocardium induced by Ca2+ overload. Ca2+ overloadActivation of Ca2+ dependent pathwaysCa2+accumulation of mitochondrionActivation of myocardial excitatio
16、n-contraction coupling Activation of proteaseActivation of phospholipase A2Dysfunction of mitochondrionContinual contraction of myocardium OFRDegradation of membrane phospholipidMyocardium necrosisthromboxane ThrombosisEnergy creationEnergy exhaustionInjury of membranearachidonic acid 三三、血管内皮细胞和中性粒细
17、胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用(Interaction between endothelial cells and neutrophils) 1.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(increased production of chemokines)(一一)再灌注时中性粒细胞增多的机制再灌注时中性粒细胞增多的机制(Mechanism of increase of neutrophils during reperfusion)leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils2.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多(increas
18、ed production of adhesion molecules) Integrin selectin(二二)内皮细胞和中性粒细胞相互作用内皮细胞和中性粒细胞相互作用 引起缺血再灌注损伤的机制引起缺血再灌注损伤的机制 (Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by interaction between endothelial cells and neutrophils)1.微血管损伤微血管损伤(injury of microvessel) 2.细胞损伤细胞损伤(injury of cells) L-selectinVSMCVSM
19、CMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR , C5a ,PAF+ +NO, Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR ,ProteasesVSMC VSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectin Interaction between endothelial cells and neutrophils. 无复流现象无复流现象(no-flow phenomenon)(no-f
20、low phenomenon)(Functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury)(Ischemia-reperfusion injury of myocardium)一、心肌缺血再灌注损伤一、心肌缺血再灌注损伤1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia) 在心肌缺血再灌注过程中在心肌缺血再灌注过程中出现的心律失常。出现的心律失常。 在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称仍不能恢复正常的状态，称为
21、心肌顿抑。为心肌顿抑。2.心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)3.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响 (Influence of reperfusion on myocardium metabolism) 线粒体受损线粒体受损能量合成能量合成再灌注再灌注底物冲走底物冲走高能磷酸高能磷酸化合物化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响 (Influence of reperfusion on ultrastructure of myocardium) 二、脑的缺血再灌注损伤二、脑的缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion inj
22、ury of brain) 病理性慢波病理性慢波lipid peroxidation injury水肿、坏死水肿、坏死1.小肠小肠(intestine) 黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性 菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症2.2.急性肾功衰急性肾功衰三三、其他器官、组织的缺血再灌注损伤其他器官、组织的缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury of other organs)尽量缩短脏器缺血时间改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+ / Ca2+ 、 Na2+ /H+交换抑制剂其它药物： 细胞保护剂 扩管 稳膜等启动内源性保护机制 ： 应激蛋白表达 心肌缺血预处理第五节第五节 防治的病理生理基础防治的病理生理基础
