高等生化-4细胞信息转导

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1、Chapter 4 Cellular Signal Transduction第四章 细胞信息转导对于多细胞生物来说，为了对于多细胞生物来说，为了协调和配合协调和配合各组织各组织细胞之间的功能活动，需要对各组织细胞的物细胞之间的功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节。此外当质代谢或生理活动进行调节。此外当外界环境外界环境变化变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。传递信息，从而调控机体活动。细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的。成的信息传递链来完成的。

2、细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触；通过相邻细胞的直接接触； 膜表面分子接触通讯：膜表面分子接触通讯：细胞膜表面的糖蛋白、脂蛋细胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子作为细胞的触角，可以与其他细胞的膜表面分白分子作为细胞的触角，可以与其他细胞的膜表面分子特异性的识别和相互作用。子特异性的识别和相互作用。 一一些些细细胞胞分分泌泌化化学学物物质质至至细细胞胞外外（化化学学信信号号）作作用用于于其其它它细细胞胞（靶靶细细胞胞），调调节节其其功能。功能。具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。信息物质。 跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特

3、定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应胞外信号分子胞外信号分子膜受体膜受体或或核受体核受体调节细胞生物学功能调节细胞生物学功能 胞内信号转导胞内信号转导细胞信号转导细胞信号转导( CST)概念概念膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导配体配体受体受体转导蛋白转导蛋白靶蛋白靶蛋白 胞外信号分子与膜受体结胞外信号分子与膜

4、受体结合，将信号传递合，将信号传递至至胞浆或核内，胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。配体配体受体受体信号转导蛋白信号转导蛋白靶蛋白靶蛋白transmembrane signal transduction跨跨 膜膜 信信 号号 转转 导导G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体型受体丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体离子通道型受体离子通道型受体细胞因子受体等细胞因子受体等CST的基本过程的基本过程 配体配体受体受体信号转导蛋白信号转导蛋白靶蛋白靶蛋白生物效应生物效应信号接受信号接受信号转导信号转导第一节 信 息

5、物 质Section 1 Signal Molecules凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生凡是由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为理活动的化学物质都称为细胞间信息物质细胞间信息物质(extracellular signal molecules），或称为或称为第第一信使（一信使（first messenger）。 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质 类固醇衍生物：类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；如肾上腺皮质激素、性激素等； 氨基酸衍生物：氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素； 多多肽肽及及蛋蛋白白质质：如如生生长长因因子子

6、、细细胞胞因因子子、胰胰岛岛素素、下下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等； 脂类衍生物：脂类衍生物：如前列腺素。如前列腺素。 气体分子：气体分子：如如NO，CO等。等。 细胞间信息物质可按照其化学本质的不同分为细胞间信息物质可按照其化学本质的不同分为五类：五类：根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，又可将细胞间信息物质分为：又可将细胞间信息物质分为：神经递质；神经递质；内分泌激素；内分泌激素；局部化学介质；局部化学介质；气体信号。气体信号。1 1神经递质神经递质(neural transmitter)(n

7、eural transmitter)：由由神神经经元元突突触触前前膜膜释释放放的的信信息息物物质质，可可作作用用于于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。作用距离最近，作用时间短作用距离最近，作用时间短。如乙酰胆碱、如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等去甲肾上腺素等。 激素（激素（hormone）是由特殊分化细胞合成并分是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。质代谢或生理活动。在体内，有些能够分泌激素的特殊分化

8、细胞集在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。有些细胞兼具其他功能。 2 2内分泌激素：内分泌激素：激激素素被被分分泌泌后后，可可以以三三种种不不同同的的方方式式作作用用于于靶靶细胞：细胞：内内分分泌泌（endocrine）：激激素素分分泌泌后后作作用用较较远远的靶细胞，其传递介质为血液。的靶细胞，其传递介质为血液。旁旁分分泌泌（paracrine）：激激素素分分泌泌释释放放后后作作用用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。自自分分泌泌（autocri

9、ne）：激激素素分分泌泌释释放放后后仍仍作作用于自身细胞，其传递介质为胞液。用于自身细胞，其传递介质为胞液。激素的作用方式激素的作用方式局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。生理功能。不进入血液循环。作用时间短。不进入血液循环。作用时间短。体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（AA）、）、生长因子等。生长因子等。 3 3局部化学介质：局部化学介质：4. 4. 气体信号：气体信号： NO合酶（合酶（N

10、OS）通过氧化通过氧化L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生产生NO ；血红素单加氧酶氧化血红素产生血红素单加氧酶氧化血红素产生CO 。二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质（细胞内信息物质（intracellular signal molecules）。细细胞胞内内信信息息物物质质主主要要包包括括：第第二二信信使使、第第三三信使、信号转导蛋白或酶等。信使、信号转导蛋白或酶等。1 1第二信使：第二信使：在在细细胞胞内内传传递递信信息息的的小小分分子子化化学学物物质质称称为为第第二信使（二信使（seconda

11、ry messenger）。第二信使主要包括：第二信使主要包括：环核苷酸类：环核苷酸类：如如cAMP和和cGMP；脂脂类类衍衍生生物物：如如甘甘油油二二酯酯（DAG）；神神经经酰胺，花生四烯酸；酰胺，花生四烯酸；无机物：无机物：如如Ca2+、NO；糖类衍生物：糖类衍生物： 1,4,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）。）。cAMP的生成cGMP的生成磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-4,5-二磷酸二磷酸(PIP2)(PIP2)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)(DAG)磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C (PI-PLC)+IP3和DAG的生成细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内

12、能能够够传传递递特特定定信信号号的的蛋蛋白白质质或或酶酶分分子子，常常与与其其他他蛋蛋白白质质或或酶酶构构成成复复合合体体以以传递信息。主要包括：传递信息。主要包括：G蛋白及其调节蛋白，如蛋白及其调节蛋白，如GEF、GAP等；等；信号连接蛋白，如信号连接蛋白，如SOS，GRB2等；等；具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性的的胰胰岛岛素素受受体体底底物物-1/2（IRS1/2）；）；各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等。各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等。 2 2信号转导蛋白或酶：信号转导蛋白或酶：3. 3. 第三信使：第三信使：负责细胞核内、外信息传递的物质称为负责细胞核内、外信息传递的物质称为第三信第三信

13、使（使（third messenger） ，又称为，又称为DNA结合结合蛋白。蛋白。第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因蛋白，能调节基因的转录。如立早基因（immediate-early gene）的编码蛋白质）的编码蛋白质 。细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径第二节 受 体Section 2 Receptors受体（受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞

14、生物学效应的分子。而引起靶细胞生物学效应的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体配体（ligand）。CST的基本过程的基本过程 配体配体受体受体信号转导蛋白信号转导蛋白靶蛋白靶蛋白生物效应生物效应信号接受信号接受信号转导信号转导受体的生物学功能有三个方面：受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；识别与结合；信号转导；信号转导；产生相应的生物学效应。产生相应的生物学效应。一、受体的分类、结构与功能一、受体的分类、结构与功能（一）膜受体（一）膜受体这类受体是细胞膜上的结构成分，一般

15、是糖蛋这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。白、脂蛋白或糖脂蛋白。多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。传递。当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。改变，由此触发一系列的化学和生理变化。根据受体的分子结构可将膜受体分为：根据受体的分子结构可将膜受体分为： 即配体依赖性离子通道，主要在神经

16、冲动的即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。快速传递中起作用。此型受体的共同结构特点是由均一性的或非此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有含有46个跨膜区。个跨膜区。 1. 1. 环状受体：环状受体：烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构此此型型受受体体包包括括烟烟碱碱样样乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体(N-AchR)、A型型 -氨氨基基丁丁酸酸受受体体(GABAAR)、谷谷氨氨酸酸受受体体、甘甘氨酸受体氨酸受体及及5-羟色胺受体羟色胺受体(5-HTR)等。等。其其中中，GABAAR及

17、及甘甘氨氨酸酸受受体体对对Cl -、HCO3-离离子子的的通通透透性性具具有有选选择择性性，5-HTR对对Na+、K+离离子子的的通通透透性性具具有有选选择择性性，N-AchR和和谷谷氨氨酸酸受受体体对对Na+、K+及及Ca2+离子的通透性具有选择性。离子的通透性具有选择性。 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）又称又称蛇型受体蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。个区。2. G2. G蛋白偶

18、联受体：蛋白偶联受体：受受体体的的跨跨膜膜区区由由7个个 螺螺旋旋结结构构组组成成；多多肽肽链链的的N-端端位位于于细细胞胞外外区区，而而C-端端位位于于细细胞胞内内区区；在在第第五五及及第第六六跨跨膜膜 螺螺旋旋结结构构之之间间的的细细胞胞内内环环部部分（第三内环区），是与分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。蛋白偶联的区域。大大多多数数常常见见的的激激素素受受体体和和慢慢反反应应神神经经递递质质受受体体是属于是属于G蛋白偶联型受体。蛋白偶联型受体。 G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构G蛋白（蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷即鸟苷酸调节蛋白，

19、是一类位于细胞膜胞液面的外周酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由蛋白，通常由 、 和和 三种亚基构成的异三聚三种亚基构成的异三聚体。体。其中，其中， 亚基可与亚基可与GTP或或GDP结合，并具有结合，并具有GTPase活性。活性。G蛋白的分子结构蛋白的分子结构G G蛋白介导的蛋白介导的CSTCST通路通路uG G蛋白活性调蛋白活性调节节G G蛋白分类蛋白分类 G G蛋白蛋白是指是指能结合能结合GTP或或GDP，并，并具有内在具有内在GTP酶活性酶活性的蛋白。的蛋白。包括包括Ras家族等家族等GGDPGDP异三聚体异三聚体G G蛋蛋白白小分子小分子G G蛋蛋白白G GDPGDP

20、G蛋白家族等蛋白家族等G G蛋白异三聚体的分子结构蛋白异三聚体的分子结构G蛋蛋白白有有许许多多种种类类，不不同同的的G蛋蛋白白能能特特异异地地将将受受体体与与相相应应的的效效应应酶酶偶偶联联起起来来，将将特特异异的的信信息息传传递到细胞内。递到细胞内。现现已已发发现现，在在哺哺乳乳动动物物中中，G蛋蛋白白的的 亚亚基基有有20余种，余种， 亚基有亚基有5种，种， 亚基有亚基有12种。种。信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白G蛋白存在有活性和无活性两种状态。蛋白存在有活性和无活性两种状态。当当 亚亚基基与与GDP结结合合，并并构构成成异异三三聚聚体体时时呈呈无无活活性性状状态态；当当 亚亚基

21、基与与GTP结结合合，并并与与亚亚基基分分离离时时呈呈活活性性状状态态；当当 亚亚基基将将GTP水水解解为为GDP后，即可再与后，即可再与亚基亚基结合而失活。结合而失活。当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与与 亚基的亚基的C-端相互作用，促使端相互作用，促使GDP从从 亚基亚基上脱落而与上脱落而与GTP结合，结合，G蛋白被激活。蛋白被激活。此时，此时， 亚基与亚基与亚基分离，可分别与效应蛋亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。白（酶）发生作用。接接着着， 亚亚基基的的GTPase将将GTP水水解解为为GDP， 亚基重新与亚基重新与亚基结合而失活

22、。亚基结合而失活。两种两种G G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变G蛋白活性的调节蛋白活性的调节分子开关包括多种激素（包括多种激素（NENE、AEAE、ADHADH、TSHTSH、AngIIAngII等）、等）、神经递质以及光、味等神经递质以及光、味等GPCR:GPCR:指配体指配体- -受体复合物与靶蛋白的受体复合物与靶蛋白的作用要通过与作用要通过与G G蛋白的偶联在细胞内蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。传递到胞内影响细胞的行为。G G GDPGDPG G GTPGTPGiGi GTPGTPGs

23、Gs GTPGTPGqGq GTPGTPG12G12G12G12 GTPGTP 抑制抑制抑制抑制ACAC活性活性活性活性激活激活激活激活ACAC活性活性活性活性活化活化活化活化PLCPLC 激活激活激活激活RhoRho3. 3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体：螺旋受体：此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜 -螺旋螺旋区只有一个，通常由区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，个氨基酸残基构成，具高度疏水性。具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区受体的细胞膜外区较大，配体即结合于

24、此区域。域。受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，激酶区，位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合和底物结结合和底物结合两个功能区。合两个功能区。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。调控有关。含含TPKTPK结构域的受体结构域的受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受表现出酶活性，如生长激素受体、干扰

25、素受体。体。受体本身具有酪氨酸蛋白激酶受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如活性，如胰岛素样生长因子受体胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因，表皮生长因子受体子受体(EGF-R)。单个跨膜单个跨膜 螺旋受体的类型螺旋受体的类型4. 4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域胞内受体（胞内受体（intracellular receptor）位于细胞）位于细

26、胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。活动。 （二）胞内受体（二）胞内受体胞内受体主要包括：胞内受体主要包括： 类固醇激素受体：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PR）、雄激素）、雄激素受体（受体（AR）、盐皮质激素受体（）、盐皮质激素受体

27、（MR）；）； 维生素维生素D3受体受体（VDR）；）； 甲状腺激素受体甲状腺激素受体（TR）。）。雌激素受体的分子结构雌激素受体的分子结构胞内受体通常为单体蛋白，含胞内受体通常为单体蛋白，含4001000个氨个氨基酸残基，分为四个功能区域：基酸残基，分为四个功能区域：1.1.高度可变区：高度可变区：位于受体位于受体N-端，不同受体间无端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区。同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区。2. DNA2. DNA结合区：结合区：含含6668个氨基酸，富含个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指

28、结构，为锌指结构，为DNA结合所必需。结合所必需。3. 3. 绞链区：绞链区：为为DNA结合区与配体结合区之间结合区与配体结合区之间 的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。体向核内移动的信号。4. 4. 配体结合区：配体结合区：位于位于C-端，不同受体有端，不同受体有3060%的同源性，其结构与功能最复杂，包的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与括：与配体结合；与HSP结合；使受体二聚化结合；使受体二聚化和激活转录。和激活转录。二、受体作用的特点二、受体作用的特点 1高度的亲和力（高度的亲和力（high affinity

29、）：）：激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为力的大小，多数配体与受体的解离常数为10-1110-9 mol/L。2高度的特异性（高度的特异性（high specificity）：）：指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。构的部位与受体上的特定结合部位相结合。 3可逆

30、性（可逆性（reversibility）：）：配配体体与与受受体体通通常常通通过过非非共共价价键键而而结结合合，因因此此可可以以采用简单的方法将二者分离开。采用简单的方法将二者分离开。4可饱和性（可饱和性（saturability）：）：由由于于存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内的的受受体体数数目目是是一一定定的的，因因此此配配体体与与受受体体的的结结合合也也是是可可以以饱饱和和的的。当当全部受体被配体占据后，可使其效应达到最大。全部受体被配体占据后，可使其效应达到最大。5特定的作用模式：特定的作用模式：在在不不同同细细胞胞中中，受受体体的的种种类类和和含含量量分分布布不不同同，表表

31、现为特定的作用模式。现为特定的作用模式。 三、受体活性的调节三、受体活性的调节 位于细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体位于细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为则称为向上调节（向上调节（up regulation）；反之，则；反之，则称为称为向下调节（向下调节（down regulation）。 影响受体活性的因素主要有：影响受体活性的因素主要有：1受体的修饰受体的修饰：如磷酸化或脱磷酸化修饰。如磷酸化或脱磷酸化修饰。2膜膜磷磷脂脂代代谢谢的的影影响响：质质

32、膜膜脑脑磷磷脂脂被被甲甲基基化化为卵磷脂后，可明显增强某些受体的活性。为卵磷脂后，可明显增强某些受体的活性。3. 受受体体的的内内在在化化：受受体体与与配配体体结结合合后后，可可被被内吞入细胞，然后被溶酶体所降解。内吞入细胞，然后被溶酶体所降解。4. 受受体体的的二二聚聚化化：受受体体与与配配体体结结合合后后，形形成成聚合体，降低与配体的结合能力。聚合体，降低与配体的结合能力。5. G蛋蛋白白的的调调节节：活活化化后后的的G蛋蛋白白影影响响受受体体与与配体的结合能力。配体的结合能力。 第三节 信息的转导途径Section 3 Transduction Pathways of Signal一、膜

33、受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导 1 1信号转导途径的组成：信号转导途径的组成：胞外信息分子（第一信使）；胞外信息分子（第一信使）；膜受体；膜受体；G蛋白；蛋白；腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）；）；第二信使第二信使 cAMP；蛋白激酶蛋白激酶A （protein kinase A，PKA）。）。（一）（一）cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径信息转导途径 胞外信息分子及其受体：胞外信息分子及其受体：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下酚胺类激素

34、、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。 参与这一信息转导途径的受体大部分为参与这一信息转导途径的受体大部分为G蛋白蛋白偶联型膜受体。偶联型膜受体。 G G蛋白及其效应酶：蛋白及其效应酶：参参与与这这一一途途径径的的G蛋蛋白白主主要要是是两两类类，即即激激活活型型G蛋白（蛋白（Gs）和抑制型）和抑制型G蛋白（蛋白（Gi）。）。G蛋蛋白白（Gs或或Gi）的的效效应应酶酶主主要要是是腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶（AC），可可催催化化第第二二信信使使cAMP的的产产生生，从从而将胞外的信号传递到细胞内。而将胞外的信号传递到细胞内。

35、 第二信使：第二信使：第第二二信信使使为为AC催催化化生生成成的的cAMP，可可被被磷磷酸酸二二酯酶（酯酶（PDE）降解为）降解为AMP而失活。而失活。PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPcAMPATPATPACACPPiPPiAMPAMPPDEPDEH H2 2O O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)cAMPcAMP的产生与分解的产生与分解 蛋白激酶蛋白激酶A A（PKAPKA）：）：这是一种由这是一种由四个亚基构成四个亚基构成的寡聚体。其中

36、有两的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与当调节亚基与cAMP结合后发生变构（结合后发生变构（每一调节每一调节亚基可结合两分子亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。从而激活催化亚基。PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生理功能。理功能。 c cA AMMP P的的作作用用与与P PK KA A的的激激活活R RR RcAMPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A A的激活机

37、制（演示）的激活机制（演示）GsACATPcAMPCCRRCC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜2 2cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A的信息转导过程：的信息转导过程：细细胞胞核核PiPiPiPiPiPiPiPi结构基因结构基因DNADNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因表达的调节作用（演示）对基因表达的调节作用（演示） 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP Pi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPi P

38、KA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PiPKAPKA对代谢的调节作用对代谢的调节作用 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径及其调节作用信息转导途径及其调节作用（二）（二）CaCa2+2+依赖性信息转导途径依赖性信息转导途径1 1信息转导途径的组成：信息转导途径的组成：胞外信息分子及其受体；胞外信息分子及其受体；G蛋白；蛋白；磷脂酶（磷脂酶（PLC）；）；甘油二酯（甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇）和三磷酸肌醇 （IP3）；）；IP3受

39、体；受体；Ca2+；钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulin , CaM）；）；依赖依赖CaM的蛋白激酶（的蛋白激酶（CaMPK）；）；蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）。）。通过此途径传递信号的第一信使主要有：通过此途径传递信号的第一信使主要有：激激素素：儿儿茶茶酚酚胺胺、血血管管紧紧张张素素、抗抗利利尿尿激激素素、生长激素等。生长激素等。生生长长因因子子：血血小小板板衍衍生生生生长长因因子子（PDGF）、表表皮皮生生长长因因子子（EGF）、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子（FGF）、集集落落刺刺激激因因子子（CSF）、胰胰岛岛素素样样生长因子（生长因子（IGF）等。）等。神经递质：神经递质：

40、乙酰胆碱、乙酰胆碱、5-羟色胺等。羟色胺等。这这些些胞胞外外信信息息分分子子的的受受体体可可为为G蛋蛋白白偶偶联联型型，也可为单跨膜催化型。也可为单跨膜催化型。 胞外信息分子及其受体：胞外信息分子及其受体：也也是是由由 、 、 三三种种亚亚基基构构成成的的三三聚聚体体，为为Gp型，其激活机制与前述型，其激活机制与前述G蛋白相同。蛋白相同。 G G蛋白蛋白：通通过过Gp蛋蛋白白介介导导，存存在在于于细细胞胞膜膜上上的的PLC 可可被被激激活活；而而PLC 则则是是在在受受体体的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。PLC激激

41、活活后后，可可催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-4,5-双双磷磷酸酸（PIP2）水水解解产产生生两两种种第第二二信信使使，即即甘甘油二酯（油二酯（DAG）和）和1,4,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）。）。 磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）：）：PLCPLC催化催化DAGDAG和和IPIP3 3的生成的生成 DAG DAG和和IPIP3 3 ：DAG：在磷脂酰丝氨酸和在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC。IP3 ：与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放。释放。存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚

42、存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道。基的羧基端部分构成钙通道。当受体与当受体与IP3结合后，受体变构，钙通道开放，结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的贮存于内质网中的Ca2+释放进入胞液，引起胞释放进入胞液，引起胞液中液中Ca2+浓度升高。浓度升高。 IP IP3 3受体与受体与CaCa2+2+：钙钙调调蛋蛋白白（calmodulin , CaM）是是一一种种分分子子量量为为17kD，耐耐热热、耐耐酸酸的的蛋蛋白白质质，由由148个个氨氨基酸残基构成。基酸残基构成。一一分分子子的的CaM可可结结合合四四分分子子的的Ca2+。当当其其与与Ca2+结结合合

43、后后，可可发发生生变变构构，从从而而激激活活依依赖赖CaM的蛋白激酶。的蛋白激酶。 钙调蛋白：钙调蛋白：钙调蛋白的分子结构钙调蛋白的分子结构CaMPK是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，目前已知能被该酶催化磷酸化的酶或蛋白质达目前已知能被该酶催化磷酸化的酶或蛋白质达数十种。通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，数十种。通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用。产生相应的调节作用。 依赖依赖CaMCaM的蛋白激酶（的蛋白激酶（CaMPKCaMPK）：）：存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，有氨酸

44、残基的磷酸化，有12种同工酶。种同工酶。经典的蛋白激酶经典的蛋白激酶C需在需在Ca2+，DAG和和磷脂酰丝磷脂酰丝氨酸（氨酸（PS）的存在下才能被激活。的存在下才能被激活。 蛋白激酶蛋白激酶C C：结构与分型：结构与分型：PKC的氨基酸序列有四个保守区的氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4 )和可变区（），分为调节和可变区（），分为调节域和催化域。域和催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位结合部位C2：Ca2+ 结合部位结合部位 调节域调节域C3：ATP 结合部位结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域 分分 类类

45、CaCa2+2+ 依赖型依赖型： ， ， ，CaCa2+2+ 非依赖型非依赖型： 、 、 、 、 调节域调节域 催化域催化域C1C2C3C4 ， ， C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1PKC PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化2. Ca2. Ca2+2+依赖性信息转导过程：依赖性信息转导过程：酶蛋白磷酸化酶蛋白磷酸化物质代谢改变物质代谢改变离子通道蛋白磷酸化离子通道蛋白磷酸化膜通透性改变膜通透性改变信息转导蛋白磷酸化信息转导蛋白磷酸化信息传递改变信息传递改变转录因子磷酸化转录因子磷酸化基因表达改变基因表达改变H + RGpPLCPIP2DAGIP3PKC内质网内

46、质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应TPK的的磷酸化磷酸化PS此此信信号号传传递递途途径径与与cAMP-蛋蛋白白激激酶酶A途途径径类类似似，即即通通过过激激活活鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（GC），催催化化生生成成第第 二二 信信 使使 cGMP， 再再 通通 过过 激激 活活 蛋蛋 白白 激激 酶酶G（PKG）而传递信息。而传递信息。目目前前已已知知心心房房肽肽（心心房房利利钠钠因因子子）是是通通过过此此途途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。 NO可激活可激活GC，从而激活该途径。，从而激活

47、该途径。（三）（三）cGMP-cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G G途径途径cGMPcGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5- GMP使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜（四）受体（四）受体- -酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 已已知知胰胰岛岛素素和和大大部部分分的的生生长长因因子子经经此此途途径径传传递递信号。信号。 组成：组成：催化性受体，催化性受体，GRB2, S

48、OS, Ras蛋白蛋白, MAPK激酶系统。激酶系统。1 1受体受体TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径：途径：催化性受体的自身磷酸化催化性受体的自身磷酸化当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体（体（catalytic receptor）大多数发生二聚化，）大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶（二聚体的酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase, TPK）被激活，彼此使对方的某些酪）被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化自身磷酸化（autophosphoryla

49、tion）。GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)SH2SH3SH2 域域 (src homology 2 domain) ： 细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该该区区域域能能识识别别磷磷酸酸化化的的酪酪氨氨酸酸残残基基并并与之结合与之结合。SH3结构域：结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合。能与富含脯氨酸的肽段结合。PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) ：识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短

50、肽，识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与并能与G蛋白的蛋白的复合物结合，还能与带电的复合物结合，还能与带电的磷脂结合。磷脂结合。 SOS (son of sevenless)： 富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换换成成GTP。Ras蛋白：蛋白： 原癌基因产物，类似与原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基。亚基。MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase system)：是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：的级联反应构

51、成，种类较多，包括：MAP激酶激酶激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1激酶。激酶。MAP激酶激酶激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2。MAPK，如，如ERK1/2。 信息转信息转导过程：导过程： 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK信息转导途径信息转导途径( (演示演示) )重要！重要！信息转

52、导途径的组成：信息转导途径的组成：胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部分细胞因子；分细胞因子；非催化性受体；非催化性受体； JAKs（janus kinases）；）； 信号转导子和转录激动子（信号转导子和转录激动子（signal transductors and activators of transcription ，STAT）。）。2 2JAK-STATJAK-STAT途径：途径：信息转导过程：信息转导过程：细细胞胞因因子子或或生生长长因因子子 + R 受受体体二二聚聚化化JAK STAT 基基因因转转录录活活性性改改变变 细细胞胞生生理理功功能改

53、变。能改变。干扰素诱导干扰素诱导JAKJAK、STATSTAT复合体核内转移及复合体核内转移及调节基因转录机制调节基因转录机制促红细胞生成素的信息转导过程促红细胞生成素的信息转导过程该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。NF通常与胞液中的抑制性蛋白（如通常与胞液中的抑制性蛋白（如I）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NF分离，从而使分离，从而使NF活化；活化

54、的活化；活化的NF进入细胞核，调节特定基因的转录表达。进入细胞核，调节特定基因的转录表达。 （五）核因子（五）核因子 B B途径：途径：NF-NF- B B的激活过程示意图的激活过程示意图（六）（六）TGF-TGF- 途径途径SMAD最早被证实的最早被证实的T R-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。已克隆出已克隆出9种种SMAD，可将其归结成三大类：，可将其归结成三大类：受体调节的受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-

55、SMADs)；共同的偶配体共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)；抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs)。二、胞内受体介导的信息转导二、胞内受体介导的信息转导 1 1信息转导途径的组成：信息转导途径的组成： 第一信使：第一信使：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：类类固固醇醇激激素素：包包括括糖糖皮皮质质激激素素、雌雌激激素素、孕孕激激素、雄激素、盐皮质激素等。素、雄激素、盐皮质激素等。 维生素：维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸。、视黄酸。甲甲状状腺腺激激素素：三三碘碘

56、甲甲腺腺原原氨氨酸酸（T3）和和四四碘碘甲甲腺原氨酸（腺原氨酸（T4）。）。 胞内受体：胞内受体：存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。在在与与相相应应的的配配体体结结合合以以后后，受受体体被被活活化化而而发发生生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。2 2胞内受体的信息转导过程：胞内受体的信息转导过程：第四节 信息转导途径的交互联系Section 4 The Cross-talks of Signaling Transduction Pathways1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信一条信息途

57、径成员可参与激活或抑制另一条信息途径；息途径；2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；3. 一种信息可分别作用于几条信息传递途径。一种信息可分别作用于几条信息传递途径。第五节 信息转导与疾病Section 5 Signal Transduction and Diseases家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷。受体缺陷。非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍。胰岛素受体减少或功能障碍。其他其他: :如霍乱和白日咳如霍乱和白日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关。蛋白的异常有关。