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1、新释药系统研究进展新释药系统研究进展Advances in dAdvances in drugdeliverysystemsrugdeliverysystems 张张 强强1释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京Topicalnepicutaneous (application onto the skin), e.g. allergy testing, typical local anesthesia ninhalational, e.g. asthma medications nenema, e.g. contrast media for imaging of the bowel ney
2、e drops (onto the conjunctiva), e.g. antibiotics for conjunctivitis near drops - such as antibiotics and corticosteroids for otitis externa nintranasal route (into the nose), e.g. decongestant nasal sprays. Nasal administration can also be used for systemic effect. nvaginal, e.g. topical estrogens,
3、antibacterials EnteralnEnteral is any form of administration that involves any part of the gastrointestinal tract:nby mouth (orally), many drugs as tablets, capsules, or drops nby gastric feeding tube, duodenal feeding tube, or gastrostomy, many drugs and enteral nutrition nrectally, various drugs i
4、n suppository or enema form Parenteral by injection or infusionnintravenous (into a vein), e.g. many drugs, total parenteral nutrition nintraarterial (into an artery), e.g. vasodilator drugs in the treatment of vasospasm and thrombolytic drugs for treatment of embolism nintramuscular (into a muscle)
5、, e.g. many vaccines, antibiotics, and long-term psychoactive agents nintracardiac (into the heart), e.g. adrenaline during cardiopulmonary resuscitation (no longer commonly performed) nsubcutaneous (under the skin), e.g. insulin nintraosseous infusion (into the bone marrow) is, in effect, an indire
6、ct intravenous access because the bone marrow drains directly into the venous system. This route is occasionally used for drugs and fluids in emergency medicine and paediatrics when intravenous access is difficult. nintradermal, (into the skin itself) is used for some allergens, and also for tattoos
7、 nintrathecal (into the spinal canal) is most commonly used for spinal anesthesia and chemotherapy nintraperitoneal, (infusion or injection into the peritoneum) e.g. peritoneal dialysis nIntravesical infusion is infusion into the urinary bladder. Other parenteralntransdermal (diffusion through the i
8、ntact skin), e.g. transdermal fentanyl patches in pain therapy, nicotine patches for treatment of addiction ntransmucosal (diffusion through a mucous membrane), e.g. insufflation (snorting) of cocaine, sublingual, i.e. under the tongue, nitroglycerine, buccal (absorbed through cheek near gumline), v
9、aginal suppositories ninhalational, e.g. inhalational anesthetics Othernepidural (synonym: peridural) (injection or infusion into the epidural space), e.g. epidural anesthesia nintravitreal Rute of administration 2释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京 肿瘤化肿瘤化疗疗: :科学问题与解决方案科学问题与解决方案 Why drug delivery ?传统制剂给药后：药物全身分布，
10、毒性增加，药效下降3释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京新释药系统研究进展新释药系统研究进展新释药系统新释药系统 1 口服速释制剂口服速释制剂2 口服缓控释制剂口服缓控释制剂 3 吸入剂吸入剂4 注射剂注射剂5 透皮给药系统透皮给药系统6 大分子药物给药系统大分子药物给药系统7 载体给药系统载体给药系统 8 增加吸收制剂增加吸收制剂 9 前体药前体药4释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服速释制剂口服速释制剂n n速溶片速溶片速溶片速溶片n n口溶片口溶片口溶片口溶片n n速崩片速崩片速崩片速崩片n n口崩片口崩片口崩片口崩片n n快速液化咀嚼片快速液化咀嚼片快速液化咀嚼片快速液
11、化咀嚼片n n分散片分散片分散片分散片 n n入口即溶入口即溶入口即溶入口即溶/ / / /崩，服用方便（老人、崩，服用方便（老人、崩，服用方便（老人、崩，服用方便（老人、病人、儿童）病人、儿童）病人、儿童）病人、儿童）n n吸收快，起效快，适于急救吸收快，起效快，适于急救吸收快，起效快，适于急救吸收快，起效快，适于急救n n生物利用度高生物利用度高生物利用度高生物利用度高n n部分药物可通过粘膜吸收，避部分药物可通过粘膜吸收，避部分药物可通过粘膜吸收，避部分药物可通过粘膜吸收，避免首过作用免首过作用免首过作用免首过作用n n注意：味觉注意：味觉注意：味觉注意：味觉5释药系统研究进展张强(北京
12、大学药学院)北京主要技术主要技术n冷冻干燥技术（冷冻干燥技术（ZydisZydis）n闪释技术闪释技术/ /微粒载体技术微粒载体技术（Flash DoseFlash Dose）n预处理技术（预处理技术（ OraSolvOraSolv）n分散片技术分散片技术n其它技术（不同压片、其它技术（不同压片、制粒、干燥技术）制粒、干燥技术）主要辅料主要辅料n 水溶性稀释剂、溶胀性纤水溶性稀释剂、溶胀性纤维素、高效崩解剂、复合崩维素、高效崩解剂、复合崩解剂等；解剂等；n 常用辅料：常用辅料：MCCMCC，甘露醇、甘露醇、山梨醇、赤藓醇、乳糖、交山梨醇、赤藓醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、交联联羧甲基纤维素纳、
13、交联PVPPVP等等 口服速释制剂口服速释制剂6释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京重要提示重要提示重要提示重要提示 n n我们缺少自己的专有技术我们缺少自己的专有技术我们缺少自己的专有技术我们缺少自己的专有技术n n我们在新释药系统方面的创新性严重不足，我们在新释药系统方面的创新性严重不足，我们在新释药系统方面的创新性严重不足，我们在新释药系统方面的创新性严重不足，需要加强！需要加强！需要加强！需要加强！口服速释制剂口服速释制剂7释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术口服缓、控释技术n骨架型：凝胶骨架型：凝胶(胃内滞留胃内滞留)型，溶蚀型，型，溶蚀型，不溶型，粘附片
14、不溶型，粘附片n缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片n膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等）膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等）n缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）n渗透泵型渗透泵型n液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）混悬剂等）n迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）单方：复方缓控释制剂，多种组合单方：复方缓控释制剂，多种组合; 每日多次：每日一次每日多次：每日一次8释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术口服缓、控释技术渗透泵技术渗透泵技术渗透泵
15、技术渗透泵技术n单室渗透泵：单层、多层单室渗透泵：单层、多层n多室渗透泵：多室渗透泵：n微孔膜渗透泵微孔膜渗透泵n不对称膜渗透泵不对称膜渗透泵n肠溶型与胃内漂浮型渗透泵肠溶型与胃内漂浮型渗透泵n粘膜给药用渗透泵粘膜给药用渗透泵n植入用渗透泵植入用渗透泵 9释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术口服缓、控释技术脉冲定时给药技术脉冲定时给药技术n n包衣技术包衣技术包衣技术包衣技术n n加崩解剂与包衣技术加崩解剂与包衣技术加崩解剂与包衣技术加崩解剂与包衣技术n n渗透压的利用渗透压的利用渗透压的利用渗透压的利用n n凝胶塞的利用凝胶塞的利用凝胶塞的利用凝胶塞的利用n n利用磁性
16、、超声波、温利用磁性、超声波、温利用磁性、超声波、温利用磁性、超声波、温度、电化学等度、电化学等度、电化学等度、电化学等10释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京已上市的脉冲给药制剂已上市的脉冲给药制剂n赛尔赛尔(Searle)(Searle)公司与阿尔扎公司与阿尔扎(Alza)(Alza)公司公司 渗透泵片新技术渗透泵片新技术 维拉帕米释药系统。维拉帕米释药系统。n加拿大释药公司拜维尔（加拿大释药公司拜维尔（BiovailBiovail）公司）公司TIMERxTIMERx双层压双层压片技术片技术 1 1日日1 1次盐酸地尔硫次盐酸地尔硫 释药控释制剂，商品名：释药控释制剂，商品名：Car
17、dizem XLCardizem XL n信赖制药（信赖制药（Reliant Pharmaceuticals）公司）公司 盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔控释胶囊，控释胶囊，商品名：商品名：InnoPran XL InnoPran XL 11释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术口服缓、控释技术维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米180/240mg聚氧乙烯聚氧乙烯片心辅料片心辅料PVP K29-32 片心辅料片心辅料氯化钠氯化钠渗透物质渗透物质羟乙基纤维素羟乙基纤维素包衣材料包衣材料醋酸纤维素醋酸纤维素包衣材料包衣材料/打孔打孔羟丙甲基纤维素羟丙甲基纤维素包衣材
18、料包衣材料聚乙二醇聚乙二醇包衣材料包衣材料nSearleAlza联合研制；联合研制；n1996年年FDA批准上市批准上市；n全球第一个脉冲给药系统；全球第一个脉冲给药系统；n心血管意外常发生在临晨，心血管意外常发生在临晨，高血压的最佳给高血压的最佳给n药时间是清晨药时间是清晨3:00；n上述制剂在晚上睡前服用，上述制剂在晚上睡前服用，间隔间隔5小时，以脉小时，以脉n冲形式释放一个剂量，符合冲形式释放一个剂量，符合疾病节律变化；疾病节律变化；12释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术口服缓、控释技术结肠定位给药结肠定位给药结肠定位给药结肠定位给药n npHpH依赖型结肠给药系
19、统依赖型结肠给药系统依赖型结肠给药系统依赖型结肠给药系统n时间依赖型结肠给药系统依赖型结肠给药系统依赖型结肠给药系统依赖型结肠给药系统n n生物酶降解型结肠给药系统生物酶降解型结肠给药系统生物酶降解型结肠给药系统生物酶降解型结肠给药系统理学理学理学理学1 1 偶氮聚合物为载体偶氮聚合物为载体偶氮聚合物为载体偶氮聚合物为载体2 2 多糖类聚合物为载体多糖类聚合物为载体多糖类聚合物为载体多糖类聚合物为载体n n肠压控制型结肠释药胶囊肠压控制型结肠释药胶囊肠压控制型结肠释药胶囊肠压控制型结肠释药胶囊n n前体药物前体药物前体药物前体药物 13释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术
20、口服缓、控释技术重要提示重要提示重要提示重要提示n n口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主流方向之一流方向之一流方向之一流方向之一n n创新制剂可以很好地延长药品的生命创新制剂可以很好地延长药品的生命创新制剂可以很好地延长药品的生命创新制剂可以很好地延长药品的生命 14释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京吸入剂吸入剂 15释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京干粉吸入剂干粉吸入剂主要优势：主要优势：主要优势：主要优势：n n不用抛射剂（没有环保问题，不用
21、抛射剂（没有环保问题，不用抛射剂（没有环保问题，不用抛射剂（没有环保问题，成本低）成本低）成本低）成本低）n n药物呈固态，稳定性好药物呈固态，稳定性好药物呈固态，稳定性好药物呈固态，稳定性好主要问题：主要问题：主要问题：主要问题：n n高速、精确地灌装（微量灌高速、精确地灌装（微量灌高速、精确地灌装（微量灌高速、精确地灌装（微量灌装）装）装）装）n n吸入器的设计与生产吸入器的设计与生产吸入器的设计与生产吸入器的设计与生产n n胰岛素粉雾剂：糖尿病胰岛素粉雾剂：糖尿病胰岛素粉雾剂：糖尿病胰岛素粉雾剂：糖尿病n n降钙素粉雾剂：骨质疏松降钙素粉雾剂：骨质疏松降钙素粉雾剂：骨质疏松降钙素粉雾剂：
22、骨质疏松n n加压素粉雾剂：尿崩症、加压素粉雾剂：尿崩症、加压素粉雾剂：尿崩症、加压素粉雾剂：尿崩症、原发性夜间遗尿原发性夜间遗尿原发性夜间遗尿原发性夜间遗尿n n异丙托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵/ /沙丁胺醇复沙丁胺醇复沙丁胺醇复沙丁胺醇复方粉雾剂：支气管痉挛方粉雾剂：支气管痉挛方粉雾剂：支气管痉挛方粉雾剂：支气管痉挛n n沙美特罗沙美特罗沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松复方氟替卡松复方氟替卡松复方氟替卡松复方粉雾剂：哮喘粉雾剂：哮喘粉雾剂：哮喘粉雾剂：哮喘16释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京吸入剂吸入剂 重要提示重要提示重要提示重要提示n n我国在给药装置方面严重落后，但也
23、会有较大的我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的发展空间发展空间发展空间发展空间n n国家应高度重视，加强支持力度国家应高度重视，加强支持力度国家应高度重视，加强支持力度国家应高度重视，加强支持力度 17释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京透皮给药系统透皮给药系统TTSTTS：TransdermaltherapeuticsystemTransdermaltherapeuticsystemTransdermaltherapeuticsystemTransdermaltherapeuticsystem特点
24、特点 n n给药时间长给药时间长给药时间长给药时间长n n不受胃肠道及首过效应影响不受胃肠道及首过效应影响不受胃肠道及首过效应影响不受胃肠道及首过效应影响n n恒速恒速恒速恒速n n使用方便使用方便使用方便使用方便n n安全可靠安全可靠安全可靠安全可靠 限制限制 n n药理作用强，剂量药理作用强，剂量药理作用强，剂量药理作用强，剂量小小小小n n分子量小于分子量小于分子量小于分子量小于1000100010001000n n适当的溶解度适当的溶解度适当的溶解度适当的溶解度n n溶点低于溶点低于溶点低于溶点低于85858585 C C C Cn n水溶液的水溶液的水溶液的水溶液的pHpHpHpH为
25、为为为5959595918释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京透皮给药系统透皮给药系统TTSTTS进展进展n n剂型：剂型：剂型：剂型：贴剂、凝胶剂、喷雾剂贴剂、凝胶剂、喷雾剂贴剂、凝胶剂、喷雾剂贴剂、凝胶剂、喷雾剂n n处方：长效、复方处方：长效、复方处方：长效、复方处方：长效、复方n n进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、电穿孔技术、磁穿
26、孔、激光技术、柔性脂质体、微针技术等微针技术等微针技术等微针技术等19释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京透皮给药系统透皮给药系统重要提示重要提示重要提示重要提示n n我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面严重落后，需要大力发展严重落后，需要大力发展严重落后，需要大力发展严重落后，需要大力发展n n国家应高度重视，加大支持力度国家应高度重视，加大支持力度国家应高度重视，加大支持力度国家应高度重视，加大支持力度 20释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京注射
27、剂注射剂n n品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、凝胶型注射剂等；凝胶型注射剂等；凝胶型注射剂等；凝胶型注射剂等；n n装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注装
28、置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注射器、粉末射器、粉末射器、粉末射器、粉末/ /液体预混型注射器、皮下植入用注射器等液体预混型注射器、皮下植入用注射器等液体预混型注射器、皮下植入用注射器等液体预混型注射器、皮下植入用注射器等21释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京注射剂注射剂重要提示重要提示重要提示重要提示n n药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力发展发展发展发展n n国家应高度重视，给予支持国家应高度重视，给予支持国家应高度重视，给予支持国家应高
29、度重视，给予支持 22释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京大分子药物给药系统大分子药物给药系统uu注射给药：注射给药：注射给药：注射给药：PEGPEG化化化化, , 输注泵输注泵输注泵输注泵, , 微粒微粒微粒微粒uu粘粘粘粘膜膜膜膜给给给给药药药药途途途途径径径径：口口口口服服服服、口口口口腔腔腔腔、舌舌舌舌下下下下、鼻鼻鼻鼻腔腔腔腔、肺肺肺肺部部部部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等 uu结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便结肠、直肠、阴道、子宫
30、和眼部等长期给药不方便结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便 uu口服给药研究最早最多，也最具有挑战性口服给药研究最早最多，也最具有挑战性口服给药研究最早最多，也最具有挑战性口服给药研究最早最多，也最具有挑战性 uu鼻鼻鼻鼻腔腔腔腔：降降降降钙钙钙钙素素素素、催催催催产产产产素素素素、去去去去氧氧氧氧加加加加压压压压素素素素、布布布布舍舍舍舍瑞瑞瑞瑞林林林林、那法瑞林、那法瑞林、那法瑞林、那法瑞林、asopressinasopressin等已有产品等已有产品等已有产品等已有产品uu肺部给药：肺部给药：肺部给药：肺部给药：InsulinInsulinuu提示提示提示提示：与国际水平比较接近
31、？与国际水平比较接近？23释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京载体给药系统载体给药系统脂质体脂质体NeXstar： 两性霉素两性霉素B/AmBiosome/1990/爱尔兰爱尔兰/1st 柔红霉素柔红霉素B/DaunoXomeSequs： 两性霉素两性霉素B/Amphotec/1994 阿霉素阿霉素/Doxil/隐型隐型/HIV引发卡巴氏瘤引发卡巴氏瘤Liposome： 两性霉素两性霉素B/AbelcetChiron/Skye: 阿糖胞苷阿糖胞苷/DepoCyt/蛛网下腔蛛网下腔/脑膜炎脑膜炎欧洲：欧洲：硝酸益康唑脂质体凝胶硝酸益康唑脂质体凝胶其它其它: 制菌霉素制菌霉素(Nyotran
32、), 甲肝疫苗甲肝疫苗(Epaxal)国内：国内： 两性霉素、紫杉醇、阿霉素两性霉素、紫杉醇、阿霉素24释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京脂质体脂质体主要功能主要功能n两性霉素两性霉素B：毒性问题：毒性问题n阿霉素：长循环，阿霉素：长循环，PK，分布，分布n柔红霉素：柔红霉素：PK，分布，分布n紫杉醇：过敏问题，紫杉醇：过敏问题，PKn硝酸益康唑：增强透皮性能硝酸益康唑：增强透皮性能关键问题关键问题n辅料：磷酯、胆固醇等辅料：磷酯、胆固醇等n工艺：工业化工艺：工业化/成本；技术转化成本；技术转化n包封：硫酸铵包封：硫酸铵/pH梯度法梯度法n稳定：化学稳定：化学/物理物理/生物学生物学
33、辅料，粒度控制辅料，粒度控制25释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京微微 球球药物药物药物药物T T1/21/2剂型剂型剂型剂型骨架材料骨架材料骨架材料骨架材料缓释时间缓释时间缓释时间缓释时间( (月月月月) ) 商品名商品名商品名商品名开发厂家开发厂家开发厂家开发厂家(min)min) 曲普瑞林曲普瑞林曲普瑞林曲普瑞林3030微球微球微球微球PLGA 50:50PLGA 50:501 Decapeptyl Ipsen/Fering1 Decapeptyl Ipsen/Fering亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林1616微球微球微球微球PLGA 75:25PLGA 75:251 Pros
34、tap SR Abbott/1 Prostap SR Abbott/武田武田武田武田亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林1616微球微球微球微球PLA 3 PLA 3 武田武田武田武田布舍瑞林布舍瑞林布舍瑞林布舍瑞林8080植入剂植入剂植入剂植入剂PLGA 75:25PLGA 75:251 1 Hoechst Hoechst高舍瑞林高舍瑞林高舍瑞林高舍瑞林植入剂植入剂植入剂植入剂PLGA 50:50PLGA 50:501 Zoladex ICI1 Zoladex ICI那法瑞林那法瑞林那法瑞林那法瑞林 144144微球微球微球微球PLGA 50:50PLGA 50:50 Syntex/South
35、Syntex/South生长激素生长激素生长激素生长激素利配酮利配酮利配酮利配酮已上市品种已上市品种已上市品种已上市品种26释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京白蛋白白蛋白- -紫杉醇纳米粒紫杉醇纳米粒n商品名：商品名：ABRAXANEn2005.1 2005.1 美国美国FDAFDA批准上市批准上市n用用于于治治疗疗转转移移性性乳乳腺腺癌癌。本本品品适适用用于于转转移移性性乳乳腺腺癌癌联联合合化化疗失败后或辅助化疗疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌个月内复发的乳腺癌n采采用用纳纳米米粒粒技技术术，可可以以高高出出50的的剂剂量量30分分钟钟采采用用普普通通静脉插管将紫杉醇释至体内静
36、脉插管将紫杉醇释至体内n将将紫紫杉杉醇醇溶溶于于有有毒毒溶溶媒媒Cremophor-EL的的对对照照品品Taxol使使用用前前需需使使用用甾甾体体类类激激素素和和抗抗组组胺胺类类药药预预先先治治疗疗以以避避免免过过敏敏反应，而且输注时间长达反应，而且输注时间长达3小时小时。27释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京增加药物的口服吸收增加药物的口服吸收n上市药品中，不溶上市药品中，不溶/难溶药物超过难溶药物超过三分之一三分之一n在创新药中，不溶在创新药中，不溶/难溶的难溶的超过一半超过一半（成药性？）（成药性？）n大约有大约有40%的创新药因为生物利用度等开发失败的创新药因为生物利用度等开发
37、失败n药剂学中药剂学中40-50%的研究与增加吸收相关的研究与增加吸收相关n增加难溶药物水溶性和吸收的方法很多：成盐、潜溶剂、增加难溶药物水溶性和吸收的方法很多：成盐、潜溶剂、助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等n各种方法都有一定限制范围各种方法都有一定限制范围28释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京乳剂与微乳乳剂与微乳 IVIV注射用乳剂产品注射用乳剂产品注射用乳剂产品注射用乳剂产品依托咪酯（麻醉）依托咪酯（麻醉）前列腺素前列腺素E1（心血管）国内（心血管）国内异丙酚（麻醉）异丙酚（麻醉）棕榈酸地塞米松（抗炎）棕榈酸地塞米松（抗炎）氟比洛芬氟
38、比洛芬 -乙氧基乙酯（镇痛）乙氧基乙酯（镇痛）氟比洛芬酯氟比洛芬酯西地泮（安定类）西地泮（安定类）脂溶性维生素（维生素类）脂溶性维生素（维生素类）鸦胆子油（肿瘤）国内鸦胆子油（肿瘤）国内29释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京乳剂与微乳乳剂与微乳自乳化释药系统自乳化释药系统自乳化释药系统自乳化释药系统/ / / /自微乳化释药系统自微乳化释药系统自微乳化释药系统自微乳化释药系统乳化的三要素：乳化的三要素：油相、水相、表面活性剂；油相、水相、表面活性剂；传统乳剂的问题：传统乳剂的问题：热力学不稳定体系；热力学不稳定体系；制备工艺：制备工艺：油相、表面活性剂、辅助表面油相、表面活性剂、辅助表
39、面活性剂溶解成澄清的油状液；活性剂溶解成澄清的油状液；特点：特点：遇水自乳化，有利吸收，稳定遇水自乳化，有利吸收，稳定性提高；包装体积减小；性提高；包装体积减小；最成功的实例：最成功的实例： CycA口服液，胶囊口服液，胶囊30释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京载体给药系统载体给药系统重要提示重要提示重要提示重要提示n也是释药系统研究开发的主要发展方向之一也是释药系统研究开发的主要发展方向之一n最有可能实现靶向给药最有可能实现靶向给药 31释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京前体药前体药实例实例:n新抑癌菌素新抑癌菌素- -苯乙烯马来酸苯乙烯马来酸nPEG-PEG-干扰素、干扰素
40、、PEG-PEG-腺苷脱氨酶、腺苷脱氨酶、PEG-PEG-天冬酰氨酶等天冬酰氨酶等nInsulin (levemir) nDHA-paclitaxel (Taxoprexin):IIInMethorexate-albumin:I/IInDOXO-EMCH:I/IInGLP-1-albumin:I/IInInterferon-albumin fusion protein(Albuferon): III32释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京前体药前体药重要提示重要提示重要提示重要提示n由于母体药物已用于临床，疗效肯定，研究成功由于母体药物已用于临床，疗效肯定，研究成功率相对较高率相对较高n开发成本低开发成本低, ,时间短时间短, ,风险小风险小 33释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京谢谢！34释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京
