阴性乳腺癌新辅助治疗课件

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1、三阴性乳腺癌新辅助化疗三阴性乳腺癌新辅助化疗如何积极追求如何积极追求pCR 广广西西医医科科大大学学附附属属肿肿瘤瘤医医院院广广西西壮壮族族自自治治区区肿肿瘤瘤医医院院乳腺外科乳腺外科乳腺中心乳腺中心刘剑仑刘剑仑1阴性乳腺癌新辅助治疗乳腺癌分子亚型乳腺癌分子亚型PNAS 2001 ; 98 (19)1086910874Luminal A Luminal BLuminal C Normal breast like ERBB2+ Basal-likeER+ER-2阴性乳腺癌新辅助治疗定义定义n三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌（TNBC）：ER-、PR-（IHC1%）及及HER2-+ （IHC）或或基因无扩

2、增（基因无扩增（Fish）的乳腺癌亚型。）的乳腺癌亚型。3阴性乳腺癌新辅助治疗TNBCn占所有乳腺癌的占所有乳腺癌的1017%。n侵润性癌中侵润性癌中10%24%为三阴性乳腺癌。为三阴性乳腺癌。n肿瘤分级高肿瘤分级高n组织病理学中最常见的是侵润性导管癌组织病理学中最常见的是侵润性导管癌n罕罕见见的的病病理理组组织织学学类类型型往往往往是是三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌：髓样癌、化生癌、囊腺癌。髓样癌、化生癌、囊腺癌。4阴性乳腺癌新辅助治疗TNBC相关因素相关因素n多多发发生生于于绝绝经经前前年年轻轻女女性性，尤尤以以西西班班牙牙和和非非洲洲裔裔美国妇女高发。美国妇女高发。n母母乳乳喂喂养养越越多多，

3、包包括括时时间间越越长长，次次数数越越多多，TNBC风险越低。风险越低。n钼靶发现率低钼靶发现率低n与乳腺密度相关与乳腺密度相关n多在初诊时能够触及包块多在初诊时能够触及包块n常在筛查间隔期被诊断出常在筛查间隔期被诊断出Carey LA, JAMA 2006; 295:2492.Morris GJ,Cancer 2007; 110:876.Millikan RCBreast Cancer Res Treat 2008; 109:123.5阴性乳腺癌新辅助治疗三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌Basal型乳腺癌型乳腺癌nTNBC与与基基底底细细胞胞样样乳乳腺腺癌癌（BLBC）不不是是等等同概念，有同概念，

4、有70-80%左右的交叉。左右的交叉。n大大 部部 分分 BLBC也也 是是 TNBC， 80%的的 TNBC是是BLBC。nTNBC，部分为，部分为Normal like。nBasal型乳腺癌，部分表达型乳腺癌，部分表达ER。TNBCBRCAdeficientBLBC6阴性乳腺癌新辅助治疗TNBC与与BRCA1n20%的的TNBC存在存在BRCA突变，特别是突变，特别是BRCA1。n70%的的BRCA相相关关的的乳乳腺腺癌癌基基因因表表达达谱谱类类似似于于BLBC，免疫组化染色与，免疫组化染色与TNBC一致。一致。n临临床床上上，BRCA1相相关关乳乳腺腺癌癌与与BLBC和和TNBC有有以下

5、共同点：以下共同点：病理分化程度低。病理分化程度低。临床进展快。临床进展快。对对DNA修复损伤剂敏感性增加。修复损伤剂敏感性增加。7阴性乳腺癌新辅助治疗早期复发率高早期复发率高 + 内脏转移率高内脏转移率高93.1%68.3%82.2%HR+ / Her2 - -HR- - / Her2+HR- - / Her2 - -5y-DFS相差相差20%TNBC的预后的预后8阴性乳腺癌新辅助治疗TNBCNon-TNBCP valueMean age53.057.70.0001Grade 366%28%0.0001T2.0cm36.5%62.7%0.0001Node positivity54.6%45.

6、6%0.02Local recurrence13%12%0.77Distant recurrence33.9%20.4%0.0001Time to recurrence2.6years5years0.0001TNBC与非与非TNBC临床特征与预后差异临床特征与预后差异Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007,13:4429-44349阴性乳腺癌新辅助治疗TNBCsurvivalCANCER, 2007,109(1):25-32.10阴性乳腺癌新辅助治疗TNBC治疗现状治疗现状蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类氟尿嘧啶氟尿嘧啶铂类铂类n三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌的的矛矛盾盾：

7、化化疗疗敏敏感感但但复复发发后后侵侵袭袭性性更强且总生存率更差更强且总生存率更差n无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗）无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗）n缺乏针对性的治疗指南缺乏针对性的治疗指南n针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限nTNBC常常伴伴BRCA1突突变变，导导致致DNA链链间间交交联联的的药药物物如如烷烷化化剂剂、丝丝裂裂毒毒素素C和和铂铂类类可可能能对对TNBC作作用用更明显。更明显。11阴性乳腺癌新辅助治疗三阴性乳腺癌无特异性化疗方案三阴性乳腺癌无特异性化疗方案12阴性乳腺癌新辅助治疗新辅助化疗的目的新辅助化疗的目的 n缩

8、缩小小肿肿瘤瘤，降降低低分分期期，为为手手术术创创造造条条件件（争争取取更多的保乳机会）。更多的保乳机会）。 n消消灭灭微微小小转转移移灶灶，防防止止耐耐药药细细胞胞的的产产生生，降降低低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。n判判断断肿肿瘤瘤对对化化疗疗方方案案的的敏敏感感性性，为为后后续续治治疗疗（继继续续或或更更改改化化疗疗方方案案、手手术术时时机机与与方方式式）提提供依据。供依据。n通过提高通过提高pCR而改善乳腺癌患者远期生存。而改善乳腺癌患者远期生存。13阴性乳腺癌新辅助治疗新辅助化疗能否改变预后？新辅助化疗能否改变预后？Rastogi P, et

9、 al. J Clin Oncol 2008;26:77885NSABP B-18生存生存 (%)100非非 pCRpCR5988626614分分组n死亡死亡HR 0280604020046810121416手手术后后时间（年）（年）0.32p0.0001NSABP B-270.000110008060402002468手手术后后时间（年）（年）非非pCRpCR185739749042分分组n死亡死亡HR0.36p新辅助治疗后获新辅助治疗后获pCR预示良好预后预示良好预后14阴性乳腺癌新辅助治疗CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析： pCR与与EFS/OSCortazar P, et al. 20

10、12 SABCS Abstract S1-11.1.00.80.60.40.20.00501001502001.00.80.60.40.20.0050100150200EFSOSEFSOS有pCR (n=2131)无pCR (n=9824)有pCR (n=2131)无pCR (n=9824)HR=0.48; P0.001HR=0.36; P0.001时间 (月)时间 (月)pCR=ypT0/is ypN015阴性乳腺癌新辅助治疗专家共识专家共识n新新辅辅助助化化疗疗可可以以提提高高切切除除率率和和增增加加保保乳乳机机会会，对对于于可可手手术术乳乳腺腺癌癌患患者者新新辅辅助助化化疗疗和和术术后后

11、辅辅助助化化疗疗生存期相似。生存期相似。n新新辅辅助助化化疗疗达达到到病病理理完完全全缓缓解解（pCR）患患者者的的生生存期则明显提高。存期则明显提高。npCR的的定定义义是是手手术术切切除除标标本本中中原原发发灶灶和和腋腋下下淋淋巴巴结（结（ALN）均无浸润性癌残留。）均无浸润性癌残留。16阴性乳腺癌新辅助治疗n临床研究显示，临床研究显示，TNBC对新辅助化疗敏感性高。对新辅助化疗敏感性高。nTNBC的的病病理理完完全全缓缓解解率率（pCR）明明显显高高于于非非TNBC，TNBC pCR 17%-40%。nTNBC 3年年的的复复发发及及死死亡亡率率较较高高，如如果果达达到到pCR，生生存存

12、获获益益与与非非TNBC相相同同（P=0.24），但但如如果果未未 获获 pCR， TNBC的的 总总 生生 存存 期期 低低 于于 非非TNBC（P35岁）岁）超超声声检检查查von Minckwitz G, et al. Presented at 2011 SABCS.19阴性乳腺癌新辅助治疗GeparTrio：近期疗效：近期疗效 (pCR=ypT0 ypN0)患者患者 (%)缓解者缓解者(N=1344)P=0.27无缓解者无缓解者 (N=604)P=0.73n有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高pCR率率20阴性乳腺癌新辅助治疗

13、常规治疗组（常规治疗组（TAC6 ）与疗效指导组）与疗效指导组 （TAC8/TAC-NX）的）的DFS和和OS123456781.00.80.60.4123456781.00.80.60.40.20.2无病生存率无病生存率生存率生存率常规组常规组 (n=1025)疗效指导组疗效指导组 (n=987)HR=0.71 (95%CI: 0.60-0.85)P0.001无病生存期无病生存期 (年年)总生存期总生存期 (年年)常规组常规组 (n=1025)疗效指导组疗效指导组 (n=987)HR=0.79 (95%CI: 0.63-0.99)P=0.048n根据疗效调整治疗策略可提供更多生存获益根据疗效

14、调整治疗策略可提供更多生存获益21阴性乳腺癌新辅助治疗缓解患者的缓解患者的DFS（TAC6 vs. TAC8）0.80.40.200123456780.61.0常规组常规组 (TAC6) (n=704)疗效指导组疗效指导组 (TAC8) (n=686)HR=0.78 (95%CI: 0.62-0.97)P=0.026无病生存率无病生存率无病生存期无病生存期 (年年)n有效者延长治疗周期改善有效者延长治疗周期改善DFS22阴性乳腺癌新辅助治疗无缓解患者的无缓解患者的DFS（TAC6 vs. TAC-NX）0.80.40.200123456780.61.0无病生存率无病生存率无病生存期无病生存期

15、(年年)常规组常规组 (TAC6) (n=321)疗效指导组疗效指导组 (TAC-NX) (n=301)HR=0.59 (95%CI: 0.49-0.82)P=0.001n无效患者更换无效患者更换NX方案改善方案改善DFS23阴性乳腺癌新辅助治疗DFS：Luminal A根据根据pCR分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层24阴性乳腺癌新辅助治疗DFS：Luminal B（HER2+）根据根据pCR分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层25阴性乳腺癌新辅助治疗DFS：Luminal B（HER2-）根据根据pCR分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层26阴性乳腺癌新辅助治疗DFS：HER

16、2+根据根据pCR分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层27阴性乳腺癌新辅助治疗DFS：TNBC根据根据pCR分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层28阴性乳腺癌新辅助治疗DFS与肿瘤类型的相关性与肿瘤类型的相关性肿瘤类型肿瘤类型与与pCR状态状态HR195%CIPLuminal A1.010.41-2.480.985Luminal B (HER2-)3.741.15-12.10.018Luminal B(HER2+)0.880.38-2.060.775HER2+(非非Luminal)5.242.25-12.10.001三阴性三阴性6.673.61-11.90.001HR1代表有代表有pC

17、R有利有利肿瘤类型肿瘤类型与疗效指导治疗与疗效指导治疗HR295%CIPLuminal A0.550.36-0.820.003Luminal B (HER2-)0.400.20-0.790.006Luminal B(HER2+)0.560.33-0.970.035HER2+(非非Luminal)1.010.61-1.670.978三阴性三阴性0.870.61-1.270.464HR1代表疗效指导治疗有利代表疗效指导治疗有利29阴性乳腺癌新辅助治疗GeparTrio：研究结论：研究结论n与与常常规规化化疗疗相相比比，疗疗效效指指导导的的（长长时时间间或或序序贯贯）新辅助化疗，改善患者的生存（新辅

18、助化疗，改善患者的生存（DFS、OS）。）。n疗效指导方案改善疗效指导方案改善Luminal型乳腺癌生存。型乳腺癌生存。nLuminal型乳腺癌型乳腺癌pCR率低，患者预后不依赖于率低，患者预后不依赖于pCR。nHER2+或或TNBC不能从疗效指导治疗中获益。不能从疗效指导治疗中获益。npCR在这些亚组患者中具有高度预后价值。在这些亚组患者中具有高度预后价值。n未获未获pCR者意味着无法获得长期治疗效果。者意味着无法获得长期治疗效果。n对这些亚组寻求提高对这些亚组寻求提高pCR的方案和药物。的方案和药物。30阴性乳腺癌新辅助治疗三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌pCR与与RD的总体生存的总体生存Pal,

19、 et al. Breast Cancer Res Treat, 2011,125:62731阴性乳腺癌新辅助治疗Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26: 1275-81TNBC新辅助化疗疗效与生存新辅助化疗疗效与生存VariableTNBC(n=225, %)Non-TNBC(n=863, %)P valuepCR22110.033y-OS with pCR94980.243y-OS with NOT pCR68880.001绝大多数经新辅化疗后未达到绝大多数经新辅化疗后未达到pCR32阴性乳腺癌新辅助治疗如何提高乳腺癌新辅助化疗的如何提高乳腺癌新辅助化

20、疗的pCR？n如何选择和优化新辅助化疗？如何选择和优化新辅助化疗？n哪些药物更有效？哪些药物更有效？n哪些方案更有效？哪些方案更有效？n哪种化疗形式更有效？哪种化疗形式更有效？新辅助化疗的目标新辅助化疗的目标是寻找能够提高是寻找能够提高pCR的化疗方案的化疗方案33阴性乳腺癌新辅助治疗新辅助化疗方案选择新辅助化疗方案选择nNCCN、St. Gallen专家共识推荐：专家共识推荐：n新新辅辅助助化化疗疗首首选选含含蒽蒽环环和和紫紫杉杉的的化化疗疗方方案案，紫紫杉杉类类与与蒽蒽环环类类可可以以联联合合使使用用也也可可以以序序贯贯使使用用（TAC、AC-T、FEC-T），无无标标准准的的优优势势性性

21、方方案案，可可参参考考辅助化疗方案辅助化疗方案。34阴性乳腺癌新辅助治疗新辅助化疗新辅助化疗中国抗癌协会乳腺癌诊治中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（指南与规范（2011版）版）宜宜选选择择含含蒽蒽环环类类和和紫紫杉杉类类的的联联合化疗：合化疗： 以以蒽蒽环环类类为为主主的的化化疗疗方方案案：如如CAF、FAC、AC、CEF和和FEC方方案案（A：多多柔柔比比星星，或或用同等剂量的吡柔比星用同等剂量的吡柔比星）。）。35阴性乳腺癌新辅助治疗蒽环类为基础的新辅助化疗蒽环类为基础的新辅助化疗nM.D. Andweson癌症中心癌症中心Liedtke C, et al. J Clin Oncol 20

22、08;26: 1275-81VariableTotalpCRTNBC25557（22%）Non-TNBC86398（11%）36阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：研究设计：研究设计三阴性或三阴性或HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌N=102多西他赛多西他赛75mg/m2 + 阿霉素阿霉素50mg/m2或或表阿霉素表阿霉素60mg/m2+环磷酰胺环磷酰胺500mg/m2；Q3w6手术手术R多西他赛多西他赛75mg/m2 +环磷酰胺环磷酰胺600mg/m2；q3w6手术手术主要终点：主要终点：pCR定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤次要终点：次要终点：DFS/EFS/OS、保乳手术

23、率、临床缓解、保乳手术率、临床缓解率、安全性与毒性、率、安全性与毒性、pCR的预测因素的预测因素Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.37阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：病理学缓解情况：病理学缓解情况 (1)缓解率缓解率 (%)38阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：病理学缓解情况：病理学缓解情况 (2)患者缓解率患者缓解率(%)95例患者出现病理学肿瘤与腋窝淋巴结缓解例患者出现病理学肿瘤与腋窝淋巴结缓解39阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：DFSChen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.0.00.20.60.81.00102

24、030无疾病生存无疾病生存(月月)生存率生存率(%)P=0.0120.440TCTAC40阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：OSChen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.0.00.20.60.81.00102030(月月)生存率生存率(%)P=0.0780.440TCTAC41阴性乳腺癌新辅助治疗NATT：结论结论n在在三三阴阴性性与与HER2阳阳性性乳乳腺腺癌癌患患者者中中，TAC与与TC新新辅助化疗的辅助化疗的pCR无显著性差异无显著性差异nTC基础上增加蒽环类显著改善预后（基础上增加蒽环类显著改善预后（EFS&DFS）n在在本本研研究究的的新新辅辅助助治

25、治疗疗药药物物中中，应应当当考考虑虑蒽蒽环环类类为为重要且有效的药物重要且有效的药物Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.42阴性乳腺癌新辅助治疗n接接受受含含紫紫杉杉醇醇及及蒽蒽环环类类的的新新辅辅助助化化疗疗后后，病病理完全缓解率：理完全缓解率：basal-like乳腺癌：乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) HER-2过表达型乳腺癌：过表达型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) Luminal型乳腺癌：型乳腺癌：6 (95% CI, 1-21) normal-like型型乳乳腺腺癌癌：无无一一获获得得病病理理完完全全缓缓解解

26、(95% CI, 0-31)蒽环蒽环及及紫杉紫杉类类43阴性乳腺癌新辅助治疗nTNBC对铂类敏感机制：对铂类敏感机制：BRCA1突变：突变：DNA损伤修复功能缺陷损伤修复功能缺陷P53家族成员家族成员p73基因激活：基因激活：DNA不稳定不稳定铂类铂类J Clin Invest 2007;117(5):1370; Br J Cancer 2003;88(8):128544阴性乳腺癌新辅助治疗铂类为基础的新辅助化疗铂类为基础的新辅助化疗n94例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶Sirohi,et al. Ann Oncol 2008;19: 1847Var

27、iableTotalpCRTNBC1715（88%）Non-TNBC7739（51%）45阴性乳腺癌新辅助治疗n60例例II、III期乳腺癌期乳腺癌4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗14例例 pCR病病 例例 中中 10例例 TNBC， 相相 比比HR+/HER2型型 （P=0.0847）或或HER2+型型（P=0.0635），）， TNBC具有更高的具有更高的pCR率。率。紫杉紫杉+铂类铂类Chang et al. 2008 ASCO abstr 604. 46阴性乳腺癌新辅助治疗铂类方案对铂类方案对TNBC的疗效的疗效trialPhase/NO of TNBC

28、ptssettingregimenOutcome in TNBCSikov(2009)(n=12)neoadjuvantCarbo-p vs Carbo-P-HpCR=67%Torrisi(2009)(n=30)Neoadjuvant TNBCE-Cis-F pCR+40%;ORR=86%Silver(2010)(n=28)Neoadjuvant TNBCCispCR=22%47阴性乳腺癌新辅助治疗抗代谢类药物：抗代谢类药物：卡培他滨卡培他滨studypCR（病理完全缓解）（病理完全缓解）PXeloda 剂量剂量ABCSG 24ETX 6ET 6mg/m2/d Q3W24.3%16.0%0.0

29、22000KOREANTX 4AC 421%10%0.0242000GERPARTRiOTAC 2 NX 4TAC 2TAC 4 5.3%6.0%Non-inferiority2000geparquattroEC 4T 4 EC 4T+X 4 22.3%19.5%0.2981800MDACCTX 4FEC 4WP 4FEC 418.7% 17.4% 0.811500NSABP-B-40TX 4AC 4T 4AC 429.7%32.7%1650Xeloda 剂量：剂量：2000 mg/m2/d Xeloda 疗程：疗程：4-6新辅助方案：新辅助方案：ETX，TX48阴性乳腺癌新辅助治疗META分

30、析支持新辅助化疗使用希罗达分析支持新辅助化疗使用希罗达ABCSG-24III期临床试验期临床试验n=512，双臂，双臂KoreanIII期临床试验期临床试验n=209，双臂，双臂FrenchII期临床试验期临床试验n=182，双臂，双臂CTXEDX vs EDDX vs ACycCycEX vs CycEFpCR率率24.3% vs 16.0%21% vs 10%20% vs 13%P值值0.020.024非劣性非劣性0.115Overall (I2=0.0%)18.011.49 (0.742.99)French16.312.14 (1.074.29)Korean65.681.52 (1.07

31、2.17)ABCSG-24支持含希罗达治疗方案支持含希罗达治疗方案支持无希罗达治疗方案支持无希罗达治疗方案相对风险相对风险(95% CI)权重权重 (%)Ro J, et al. Eur J Cancer Suppls 2010;8:72 (Abst 48)49阴性乳腺癌新辅助治疗多变量汇集分析多变量汇集分析0.0013.20 (2.194.67)赫赛汀（联合赫赛汀（联合 vs 未联合）未联合）0.6901.12 (0.651.94)三苯氧胺（联合三苯氧胺（联合 vs 未联合）未联合）0.0221.62 (1.072.45)希罗达（联合希罗达（联合 vs 未联合）未联合）0.0091.58 (

32、1.122.22)紫衫类（高剂量紫衫类（高剂量 vs 低剂量）低剂量）0.0021.55 (1.182.03)蒽环类蒽环类 （高剂量（高剂量 vs 低剂量）低剂量）0.0091.18 (1.041.34)治疗周期数（每增加治疗周期数（每增加2个周期）个周期）p值值0.250.51.02.04.0pCRs更低更低pCRs更高更高von Minckwitz et al. ASCO 2010 (Abst 501)8项德国新辅助化疗研究项德国新辅助化疗研究5项项 Gepardo 研究研究 : GeparDo; GeparDuo; GeparTrio (x2); GeparQuattro 3项项 AGO

33、 研究研究: AGO 1; TECHNO; Prepare50阴性乳腺癌新辅助治疗XEC对照对照FEC：French 随机对照的随机对照的II期试验期试验SURGERYXXXXFEC (421d cycles)F: 500 mg/m2 d1 E: 100 mg/m2 d1C: 500 mg/m2 d1RANDOMISATIONBerton-Rigaud et al 2008n=180CEX (421d cycles)C: 500 mg/m2 d1E: 100 mg/m2 d1X: 900 mg/m2 bid d114*Followed by endocrine therapy and/or r

34、adiotherapy as indicatedDocetaxel (4 cycles)*T: 100 mg/m2 d1 q21d主要终点指标：主要终点指标：pCR(等效等效)51阴性乳腺癌新辅助治疗XEC vs. FEC疗效更佳疗效更佳Berton-Rigaud et al 200858%12%20%54%5%13%Clinical RRClinical CRpCRXEC4 (n=94)FEC4 (n=88)Patients (%)52阴性乳腺癌新辅助治疗主要研究终点：主要研究终点：pCR率率次要研究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率次要研究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率ABCSG-24

35、 III期、随机、对照试验新辅助治疗期、随机、对照试验新辅助治疗N=512分层因素：分层因素： 月经状态月经状态 激素受体状态激素受体状态 组织学分级组织学分级 HER2受体状态受体状态 研究点研究点6TE手手术术HER2 (-)HER2 (+)HER2 (+)HER2 (-)曲妥珠单抗曲妥珠单抗安慰剂安慰剂6TEXN=89随随机机化化随随机机化化活检活检Steger GG, et al. ASCO 2010 Abst 530.TE = 表阿霉素表阿霉素 75mg/m2+多西他赛多西他赛 75mg/m2 ，静脉滴注，每，静脉滴注，每 3 周循环周循环TEX = TE+ 卡培他滨卡培他滨 1,0

36、00mg/m2 口服，每天两次，连续使用口服，每天两次，连续使用 14 天，每天，每 3 周循环周循环53阴性乳腺癌新辅助治疗 25 30 0 5 10 15 20患者患者 (%)TE TEXpCR16.024.3p=0.02TEX方案可显著提高方案可显著提高pCR率率Steger GG, et al. ASCO 2010 Abst 530.OR95% CIP值值TEX方案方案0.560.3-0.90.03年龄（量化）年龄（量化）1.041.0-1.10.1绝经后绝经后0.530.2-1.30.16组织学类型：组织学类型：导管导管+混合混合型型0.390.16-0.930.03淋巴结状态淋巴结

37、状态0.710.4-1.20.21HR(-)0.210.14-0.340.0001HER2(-)1.350.7-2.50.35病理分化级病理分化级别别G1+G2+Gx2.841.6-5.10.001经逻辑回归模型分析经逻辑回归模型分析导管癌、导管癌、HR阴性或分化等级阴性或分化等级G3的肿瘤更易达到的肿瘤更易达到pCR54阴性乳腺癌新辅助治疗pCR, n (%)给药方案给药方案TNBC (n=122)非非TNBC (n=348)比值比比值比 (95% CI)P值值TE+X/TE48 (39.3) 38 (10.9)5.29 (3.22, 8.68)0.0001TE+X29 (47.5)23 (

38、13.2)5.95 (3.05, 11.59)0.0001TE19 (31.2)15 (8.6)4.80 (2.25, 10.23)0.0001三阴性患者可更多的从三阴性患者可更多的从TEX方案中获益方案中获益TNBC患者接受患者接受EDC方案获益方案获益更多（更多（16.3%）TNBC患者均可得到更多的患者均可得到更多的pCR获益获益Steger GG, et al. ESMO 2010 Abst 216PD.55阴性乳腺癌新辅助治疗n肿肿瘤瘤中中的的很很多多肿肿瘤瘤细细胞胞并并不不处处于于增增殖殖期期，而而处处于于静静止止期期（G0期期）。这这些些细细胞胞对对大大剂剂量量化化疗疗不不敏敏感

39、感，故故仅仅提提高高化化疗疗剂剂量量强强度度并并不不能能完完全全杀杀死死这这些些细细胞胞。在在常常规规化化疗疗的的间间歇歇期期，这这些些细细胞胞重重新新回回到到细细胞胞循循环环周周期期中中，因因此此只只能能通通过过反反复复化化疗疗和和缩缩短短化化疗疗间间歇歇时时间来杀死这些细胞。间来杀死这些细胞。Norton-Simon剂量密集学说剂量密集学说56阴性乳腺癌新辅助治疗与与“正常正常”给药间隔相比，给药间隔相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432MonthsCell Number1.Larry Norton.

40、 A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.57阴性乳腺癌新辅助治疗剂量密集方案显著提高剂量密集方案显著提高pCRT1-3N0-1M0N=258RandomizationP, q3w4P, qw12FAC, q3w4Local therapyJ Clin Oncol 2005; 23:5983-5992VariableEvery-3-Weeks Pac.(n=127)Weekly Pac.(n=131)P valueDose intensity7583 -pC

41、R (all), %21.330.50.2pCR (HR-), %23480.00758阴性乳腺癌新辅助治疗JAMA 2006; 295:1658剂量密集方案改善剂量密集方案改善ER-患者预后（患者预后（C9741）Randomizationq2w4q3w4ConcurrentA60C600P175SequentialA60P175C600ConcurrentA60C600P175SequentialA60P175C60059阴性乳腺癌新辅助治疗NEJM 2008; 358:1663剂量密集方案可降低剂量密集方案可降低40%复发风险复发风险60阴性乳腺癌新辅助治疗密集与标准化疗方案在乳腺癌新辅

42、助化疗密集与标准化疗方案在乳腺癌新辅助化疗对比研究对比研究Meta分析分析 n17个随机对照试验个随机对照试验n乳腺癌新辅助化疗中密集治疗更易达到乳腺癌新辅助化疗中密集治疗更易达到pCR，提高，提高DFS。nBCS密集治疗与标准化疗无明显差异。密集治疗与标准化疗无明显差异。nOS有边缘优势有边缘优势 （P=0.06）。）。n可可手手术术乳乳腺腺癌癌比比局局部部晚晚期期乳乳腺腺癌癌在在DFS和和OS方方面面更更易易从从密密集新辅助化疗中获益。集新辅助化疗中获益。 n局部晚期乳腺癌密集新辅助化疗可提高局部晚期乳腺癌密集新辅助化疗可提高BCS 。 n激素受体阴性和激素受体阴性和HER-2阳性乳腺癌从

43、密集化疗中更获益。阳性乳腺癌从密集化疗中更获益。 61阴性乳腺癌新辅助治疗小结小结nTNBC新辅助治疗的目标是追求更高的新辅助治疗的目标是追求更高的pCR？nTNBC恶恶性性程程度度高高、预预后后差差， pCR具具有有预预测测预预后后的的意意义义，这这类类患患者者新新辅辅助助化化疗疗应应尽尽量量追追求求pCR，若若患患者者无无希望获得希望获得pCR，应尽早手术。，应尽早手术。nTNBC新辅助治疗方案？新辅助治疗方案？n无标准的化疗方案：蒽环无标准的化疗方案：蒽环+紫杉类紫杉类n多多伴伴BRCA1基基因因突突变变和和p63、p73过过表表达达，对对铂铂类类药药物物敏敏感感，铂铂类类联联合合紫紫杉杉/蒽蒽环环类类药药物物可可提提高高pCR，是是否可转化为远期生存需更长的随访。否可转化为远期生存需更长的随访。n引入新方案：引入新方案：NE、TX、XEC。n剂量密集方案有助于提高剂量密集方案有助于提高pCR，降低复发风险。，降低复发风险。62阴性乳腺癌新辅助治疗谢谢 谢！谢！63阴性乳腺癌新辅助治疗