反复性流产诊疗进展

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1、反复性流产诊疗进展反复性流产诊疗进展张建平中山大学第二附属医院妇产科一、流行病学一、流行病学一、流行病学一、流行病学（一）概念（一）概念 自然流产自然流产 习惯性流产习惯性流产 反复性流产反复性流产 RSA RSA n n 原发性原发性RSARSAn n 继发性继发性RSA RSA （二）发病率（二）发病率n n 自然流产率自然流产率 1515n n 2 2次自然流产率次自然流产率 2.32.3n n 3 3次自然流产率次自然流产率 0.340.34n n 隐性流产：隐性流产：30304040 总的自然流产率为总的自然流产率为50506060 （三）复发率（三）复发率随着流产次数的增加而上升随

2、着流产次数的增加而上升随着流产次数的增加而上升随着流产次数的增加而上升 既往流产次数 复发率（） 1 24 2 30 3 35 4 45影响复发的因素影响复发的因素：n n孕妇年龄35岁n n流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。n n有活产史者，30n n流产发生晚n n月经稀发者n n紧张型夫妇（四）病因学（四）病因学（四）病因学（四）病因学 1 1、解剖因素：、解剖因素： 占占12121515n n 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫n n 子宫动脉阻抗增高子宫动脉阻抗增高n n 宫腔粘连宫腔粘连n n

3、 子宫肌瘤、子宫腺肌病子宫肌瘤、子宫腺肌病n n 宫颈机能不全宫颈机能不全 2 2、内分泌因素：占、内分泌因素：占10102020n n 黄体功能不全黄体功能不全n n 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征n n 高泌乳素血症高泌乳素血症n n 甲状腺疾病甲状腺疾病n n 糖尿病糖尿病 3 3、遗传因素：占、遗传因素：占3 38 8 n n 夫妇染色体异常夫妇染色体异常n n 胚胎染色体畸变胚胎染色体畸变n n 基因异常基因异常 4 4、感染因素、感染因素 ：占：占5050。 5 5、免疫因素：过去认为不明原因、免疫因素：过去认为不明原因RSARSA者者6060以上为以上为免疫因素所致。免疫因素所致。

4、（五）预后（五）预后（五）预后（五）预后 1 1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为故预后最差，再次妊娠成功率的概率为2020。 2 2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达功妊娠的概率达9090以上，因而预后最佳。以上，因而预后最佳。 3 3、其他因素的、其他因素的RSARSA预后介于上两者之间预后介于上两者之间 二、正常妊娠母胎耐受机制按逻辑推论，母体的免

5、疫系统应对胚胎排斥，但是普按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用，存在耐受的作用，19531953年年BillinghamBillingham和和MedawarMedawar提出提出了了4 4种理论解释这种耐受作用，即：种理论解释这种耐受作用，即： 1 1、胚胎免疫原性的缺乏、胚胎免疫原性的缺乏 2 2、妊娠期免疫反应下降、妊娠期免疫反应下降 已被否定已被否定 3 3、子宫为免疫豁免部位、子宫为免疫豁免部位 4 4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用、胎盘的免疫屏障作用：现在认

6、为胎盘的屏障作用是主动的是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制耐受是一种主动的机制 。下面的理论对这种现象进行部分的解释：下面的理论对这种现象进行部分的解释：学说：学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统：考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。第一，发生于整个母体免疫系统的变化。 第二，

7、发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 ）。）。不同机制的协同作用不同机制的协同作用 ：（一）滋养细胞的独特（一）滋养细胞的独特MHCMHC 表达表达 I I类类MHCMHC、 HLAHLAGG 胎盘合体细胞层胎盘合体细胞层 不表达不表达 HLAHLAA A、HLAHLAB B 弱表达弱表达 HLAHLAC C最近发现最近发现HLAHLAGG与与KIRKIR（杀伤细胞抑制受体）有关（杀伤细胞抑制受体）有关 阻断了杀伤细胞的细胞毒性阻断了杀伤细胞的细胞毒性 降低降低NKNK细胞活性

8、细胞活性 发挥胚胎耐受作用发挥胚胎耐受作用 （二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体（二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体（LIFLIFLIFLIFR R） LIF（母体内膜）+ LIFR（胚泡表面） 有利于滋养细胞的生长和分化有利于滋养细胞的生长和分化（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如THTH1 1THTH2 2平衡，和黄体酮调节）平衡，和黄体酮调节） （三）隐蔽滋养细胞抗原三）隐蔽滋养细胞抗原合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫系统的攻击系统的攻击 。几种可能的伪装机制：几种可能的伪装机

9、制： 胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白 （四）补体活性降低 被识别被识别 （+ +） 合体细胞表面的父亲抗原合体细胞表面的父亲抗原 补体反应补体反应 滋养细胞滋养细胞 死亡死亡 ( () )衰变加速因子可提高补体破坏率衰变加速因子可提高补体破坏率 ()膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 （五）吲哚胺（五）吲哚胺2 2，3 3脱氧化酶脱氧化酶 IDO IDO IDO IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRPTRP）在胎盘局部）在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部

10、位某些免疫反应。分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。 （六）（六）THTH1 1THTH2 2平衡平衡 ILIL1212、IFNIFN Th1Th1（主要产生炎症反应主要产生炎症反应 Tho 与流产有关）与流产有关） IL4 Th2 Th2 （主要产生非炎症反应主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致）与胚胎存活相一致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1Th1Th2Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于内膜普遍倾向于Th2Th2。 （七）抑制性巨噬细胞七）抑制性巨噬细胞 “ “

11、选择性选择性” ”激活激活 抗炎症作用抗炎症作用 胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞 非选择性激活非选择性激活 前炎症趋势前炎症趋势 （八）激素（八）激素1 1、黄体酮、黄体酮 促进内膜产生促进内膜产生LIF LIF 促使促使Th1Th1Th2Th2平衡倾向于平衡倾向于Th2 Th2 2 2、生长激素、生长激素 人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素（人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素（HPGHHPGH）在妊娠后半期母体血中在妊娠后半期母体血中HPGHHPGH替代垂体生长激素替代垂体生长激素（HGHHGHN N），促进母胎免疫耐受），促进母胎免疫耐受 。提示。提示HGHN HGHN 和和HPGH HPGH 对细

12、胞因子的增殖和产生的作用相同对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。（九）（九）CD95CD95CD95CD95L L 表达表达 CD95CD95L L的凋亡效应器细胞（滋养细胞）的凋亡效应器细胞（滋养细胞） 诱发凋亡诱发凋亡 表达表达CD95CD95的凋亡靶细胞（的凋亡靶细胞（T T细胞）细胞） 限制滋养细胞过度增殖 由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95CD95L L的保护性溶解作用的保护性溶解作用 ，产生了一种，产生了一种26KD26KD的的CD95CD95L L可溶性形式，这个有生物学活性的分子也能触动与可溶性形式，这个有生物学活性的分子也能触动与胎儿

13、细胞接触的免疫细胞的凋亡。胎儿细胞接触的免疫细胞的凋亡。（十）层粘连蛋白（十）层粘连蛋白 ( (AnnexinAnnexin II II ) ) 部份抑制淋巴增殖反应和母体免疫细胞分泌部份抑制淋巴增殖反应和母体免疫细胞分泌IgGIgG 和和 IgMIgM ， 保护胎儿抵抗母体免疫系统的攻击。保护胎儿抵抗母体免疫系统的攻击。三、免疫性三、免疫性RSARSA的病因的病因 （一）分类法（一）分类法1 1、免疫类型：、免疫类型： 自身免疫型自身免疫型: : APAAPA+ +血小板减少血小板减少+ +血栓栓塞血栓栓塞= =抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征 同种免疫型同种

14、免疫型 2 2、免疫状态、免疫状态母胎免疫识别低下型：封闭抗体缺乏为主要特征母胎免疫识别低下型：封闭抗体缺乏为主要特征 原发性流产：封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏原发性流产：封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏 继发性流产：封闭抗体的抗独特型抗体缺乏继发性流产：封闭抗体的抗独特型抗体缺乏 母胎免疫识别过度型母胎免疫识别过度型 自身免疫异常型自身免疫异常型 同种免疫异常型同种免疫异常型 母胎免疫识别紊乱型母胎免疫识别紊乱型 3 3、免疫病理、免疫病理 I I类：类：HLAHLA相容性相容性 妊娠封闭抗体缺乏妊娠封闭抗体缺乏 II II类：类：APLAPL（）（） IIIIII类类 ：抗

15、：抗DNADNA抗体或抗抗体或抗DNADNA裂解产物抗体（）裂解产物抗体（） IVIV类类 ：ASAASA或或APEA APEA （）（） V V类类 ：CD56CD56NKNK细胞和细胞和CD19CD195 5 细胞升高细胞升高 （二）发病机制（二）发病机制（二）发病机制（二）发病机制1 1、人类白细胞抗原人类白细胞抗原 HLAHLA父源性父源性HLAHLA抗原抗原 母体免疫系统母体免疫系统 封闭抗体封闭抗体 妊娠成功妊娠成功 母胎耐受母胎耐受 HLAHLADQADQA（DQA1DQA1）相容性过大）相容性过大 不产生不产生封闭抗体封闭抗体 流产流产 免疫攻击免疫攻击封闭抗体封闭抗体的功能：

16、保护和刺激胎盘细胞生长、分化的功能：保护和刺激胎盘细胞生长、分化 同种免疫紊乱导致同种免疫紊乱导致RSARSA的结果：的结果：n n封闭抗体形成不足封闭抗体形成不足 胎盘的伪装无效胎盘的伪装无效n n胎盘滋养细胞不能生长胎盘滋养细胞不能生长n n激活其他类型免疫紊乱。激活其他类型免疫紊乱。n n滋养细胞死亡滋养细胞死亡2 2、抗磷脂抗体、抗磷脂抗体AplApl 自身抗体包括六种：抗心磷脂抗体（自身抗体包括六种：抗心磷脂抗体（ACLACL），抗磷脂乙），抗磷脂乙醇胺抗体（醇胺抗体（APEAAPEA），狼疮抗凝血因子（），狼疮抗凝血因子（CACCAC），抗），抗磷脂酰肌醇抗体（磷脂酰肌醇抗体（AP

17、IAAPIA）和抗磷酸抗体（）和抗磷酸抗体（APAAAPAA） 强烈的凝血活性强烈的凝血活性 血栓形成血栓形成 AplApl 直接造成血管内皮细胞损伤直接造成血管内皮细胞损伤 流产流产 抑制滋养细胞的功能抑制滋养细胞的功能 影响胚胎着床影响胚胎着床 RSARSA患者患者APLAPL（）（）2222，每流产一次发生率增加，每流产一次发生率增加1515 3 3、抗核抗体、抗核抗体( (ANAANA) )和抗和抗DNADNA抗体抗体占占RSARSA妇女的妇女的22%22%，在不孕或，在不孕或IVFIVF失败的妇女中占失败的妇女中占50% 50% 有自身免疫性疾病的妇女有自身免疫性疾病的妇女 关节炎和

18、器官炎症关节炎和器官炎症 无自身免疫性疾病的妇女无自身免疫性疾病的妇女 种植时胚胎周围发炎种植时胚胎周围发炎 种植后胎盘发炎种植后胎盘发炎 4 4、抗精子抗体抗精子抗体（ASAASA） 不孕、种植失败和不孕、种植失败和RSARSA的病人约的病人约1010产生产生ASAASA。 下列情况需检测下列情况需检测ASAASA：n n 抗丝氨酸或抗乙醇胺抗体阳性的妇女；抗丝氨酸或抗乙醇胺抗体阳性的妇女；n n 性交后试验不良的妇女（在宫颈粘液中精子死亡性交后试验不良的妇女（在宫颈粘液中精子死亡 或不活动）或不活动）; ;n n 配偶有配偶有ASAASA阳性阳性5 5、NKNK细胞数量和功能紊乱细胞数量和

19、功能紊乱 免疫系统有免疫系统有3030种不同类型淋巴细胞种不同类型淋巴细胞 两类可损伤妊娠两类可损伤妊娠 CD56CD56+ + CD19 CD19 + + 5 5+ + TNF-2TNF-2 抗神经转移因子抗体抗神经转移因子抗体 （三）病理变化（三）病理变化1、I类病人类病人：闭封抗体缺乏，用LIT治疗后可升高 着床不充足，病人的细胞抗体测定分析阴性（LGT细胞30，LGB细胞30）。 血管重铸滋养细胞 侵入母体血管 代替血管的内皮 代替动脉肌层 动脉不能收缩、限制甚至阻断胚胎的血供 如果这变化未能按时间发生则称之为“不充分” 意味着没有足够封闭抗体。 合体层形成“不充分” 种植部位2 2、

20、IIII类病人类病人类病人类病人 ： 抗磷脂抗体形成抗磷脂抗体形成 破坏磷脂的附着作用破坏磷脂的附着作用 胎盘不能牢固地附着于子宫胎盘不能牢固地附着于子宫 蜕膜血管炎：受孕前阿司匹林阿司匹林+肝素肝素治疗 蜕膜血管栓塞：APL所致，宜用阿司匹林+肝素治疗 3 3、IIIIII类病人类病人类病人类病人 对抗胎儿和胎盘对抗胎儿和胎盘DNADNA的抗体的抗体 ANAANA变成阳性变成阳性 胎盘炎症胎盘炎症 绒毛炎绒毛炎 绒毛间质炎绒毛间质炎 蜕膜炎症蜕膜炎症 4 4、IVIV类病人类病人类病人类病人 存在存在APLAPL和抗和抗DNADNA抗体，胎盘的变化也出现两者的特点。抗体，胎盘的变化也出现两者

21、的特点。 5 5、V V类病人类病人类病人类病人 NKNK细胞（细胞（CD56CD56+ + 和或和或CD19CD19 + + 5 5+ +）数量增加或活性升高数量增加或活性升高 CD56CD56+ + TNF TNF 杀伤杀伤杀伤杀伤癌细胞癌细胞 、 滋养细胞滋养细胞 产生产生 损害损害损害损害蜕膜细胞蜕膜细胞 蜕膜坏死蜕膜坏死 :CD19 :CD19 + + 5 5+ +侵蚀胎盘组织的支架侵蚀胎盘组织的支架 CD56CD56+ + 细胞杀伤蜕膜细胞细胞杀伤蜕膜细胞 蜕膜炎症蜕膜炎症 ：蜕膜充满引起炎症的细胞（与：蜕膜充满引起炎症的细胞（与IIIIII类病人类病人相同）相同） 纤维蛋白沉着和

22、纤维蛋白样物质形成纤维蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成 ：胎盘自我修复胎盘自我修复 纤维蛋白沉着纤维蛋白沉着 纤维蛋白样物质纤维蛋白样物质 滋养细胞形态学滋养细胞形态学 ：异常形态学可以由免疫攻击引起，：异常形态学可以由免疫攻击引起，也可出现在胎儿为遗传学异常也可出现在胎儿为遗传学异常 时。时。四、免疫紊乱分类简介四、免疫紊乱分类简介（一）（一）I I类免疫紊乱（类免疫紊乱（HLAHLA相容性引起的相容性引起的RSARSA）夫妇的夫妇的DQDQ 抗原相同：抗原相同： 孕妇父亲遗传于孕妇胚胎孕妇父亲遗传于孕妇胚胎 源于父系的源于父系的 胎盘表面上的胎盘表面上的G G分子相同分子相同 不能产生封闭因子

23、，胎儿死亡不能产生封闭因子，胎儿死亡 I I类免疫紊乱恶化时，可成为类免疫紊乱恶化时，可成为II II、IIIIII、IVIV、V V类。类。结果：结果：* * 封闭抗体形成不足封闭抗体形成不足 * * 滋养细胞伪装无效滋养细胞伪装无效 * * 滋养细胞不能生长、分化滋养细胞不能生长、分化 * * 滋养细胞死亡滋养细胞死亡 * * 激活激活II II、IIIIII、IVIV、V V免疫紊乱免疫紊乱治疗：治疗：1 1、父亲淋巴细胞免疫，占、父亲淋巴细胞免疫，占8585夫妇。夫妇。 2 2、供体淋巴细胞免疫，占、供体淋巴细胞免疫，占1515夫妇。夫妇。（二）（二）（二）（二）IIII类免疫紊乱（抗

24、磷脂抗体，类免疫紊乱（抗磷脂抗体，类免疫紊乱（抗磷脂抗体，类免疫紊乱（抗磷脂抗体，APLAPL） APLAPL阳性时，大多数是由于不孕，阳性时，大多数是由于不孕，IVFIVF失败和失败和RSARSA引引起，而不是由于起，而不是由于SLESLE或其他自身免疫疾病引起或其他自身免疫疾病引起 。治疗：治疗：1 1、从受孕周期第一天开始，、从受孕周期第一天开始， 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林81mg81mg 天天，直至整个孕期。，直至整个孕期。 2 2、肝素肝素肝素肝素5000U5000U，每天，每天2 2次注射，从受孕周期第次注射，从受孕周期第6 6天开始，天开始，直至孕直至孕1010周，根据检

25、验是否能安全停药。周，根据检验是否能安全停药。 * *如果肝素和阿司匹林没有使用，如果肝素和阿司匹林没有使用，9797再次流产再次流产 * *如果当妊娠试验阳性时才使用，如果当妊娠试验阳性时才使用，7575再次流产再次流产 * *如果按上法使用，如果按上法使用，8686妊娠成功，在妊娠成功，在3737周分娩，不周分娩，不能等到能等到4040周分娩。周分娩。（三）（三）（三）（三）IIIIII类紊乱（抗核抗体，类紊乱（抗核抗体，类紊乱（抗核抗体，类紊乱（抗核抗体，ANAANA阳性）阳性）阳性）阳性）结果：结果：1 1、ANAANA阳性（斑点式）阳性（斑点式） 2 2、抗、抗DNADNA抗体引起胎

26、盘炎症抗体引起胎盘炎症 3 3、妇女自身免疫疾病筛选阴性（没有、妇女自身免疫疾病筛选阴性（没有SLESLE或风或风湿性关节炎的证据）湿性关节炎的证据） 治疗：治疗：1 1、强的松、强的松5mg Bid5mg Bid，从受精周期第一天开始，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为妊娠试验阳性时，改为10mg Bid10mg Bid，维持至，维持至1010周，直周，直至化验结果证明可以安全停药。至化验结果证明可以安全停药。 2 2、强的松停药方案：、强的松停药方案： 10 mg10 mg早，早，5 mg5 mg晚，晚，3 3天天 5 mg5 mg早，早，5 mg5 mg晚，晚，3 3天天 5 m

27、g5 mg，隔天，隔天1 1次，次，3 3天天 5 mg 15 mg 1次天，次天，3 3天天 完全停药完全停药（四）四）IV类紊乱（对精子抗原的自身免疫反应，类紊乱（对精子抗原的自身免疫反应，ASA） 不孕、种植失败和RSA妇女中约10ASA阳性。 结果：1、ASA阳性 2、夫妇不能正常受孕 3、多次IVF、IUI、GIFT或ZIFT失败 治疗： 1、丈夫的细胞免疫，刺激封闭抗体产生 2、受精前用低剂量阿司匹林，肝素和强的松治疗。 3、子宫内受精（IUI） 4、IVF （五）五）五）五）V V类免疫紊乱类免疫紊乱类免疫紊乱类免疫紊乱 1 1、CD56CD56+ + NK NK细胞细胞细胞细胞

28、（1 1）问题：）问题： 正常正常2 21212，1212不孕和流产不孕和流产 NKNK分析毒性增加，在分析毒性增加，在5050：1 1时毒性时毒性1515能损能损 伤胚胎伤胚胎 这些细胞正常存在于血液中，然而这些细胞正常存在于血液中，然而2 2妇女这些妇女这些细胞活化并存在于子宫中。细胞活化并存在于子宫中。 它可产生毒性细胞因子（它可产生毒性细胞因子（THTH1 1细胞因子），细胞因子）， 包括包括TNFTNF2 2 （2 2）结果：）结果： 妨碍种植妨碍种植 损伤胎盘细胞损伤胎盘细胞 蜕膜坏死；蜕膜坏死； 损害孕囊损害孕囊 流产流产 妊娠以后妊娠以后 胎胎 变慢，孕囊不规则变形，小变慢，孕

29、囊不规则变形，小于正常，羊水量过少。于正常，羊水量过少。 引起绒毛下出血，导致阴道少许流血，通过超引起绒毛下出血，导致阴道少许流血，通过超声可观察到。声可观察到。 影响一些妇女卵影响一些妇女卵DNADNA，使细胞分裂缓慢，导致，使细胞分裂缓慢，导致胚胎质量不良。胚胎质量不良。（3 3）治疗）治疗 淋巴细胞免疫治疗：每淋巴细胞免疫治疗：每5 57 7周一次，直至周一次，直至1010周，可减周，可减少少NKNK数量，降低毒性。数量，降低毒性。 IVIG: 20IVIG: 20妇女受孕前需这种治疗，剂量根据妇女受孕前需这种治疗，剂量根据NKNK分析分析和附加和附加IVIGIVIG分析，分析，IVIG

30、IVIG在受孕周期第在受孕周期第6 6天使用，或天使用，或IVFIVF移植前移植前2 2天使用，第天使用，第2 2次在妊娠试验阳性时使用，以后每次在妊娠试验阳性时使用，以后每3 3周一次，直至周一次，直至1010周，周，NKNK分析在第一次滴注后分析在第一次滴注后4848小时进小时进行以确定是否够量行以确定是否够量 。 ENBRELENBREL（阻断（阻断NKNK细胞释放细胞释放TNFTNF），如果子宫内稽留），如果子宫内稽留着着NKNK细胞，用选用这药。细胞，用选用这药。 代理妊娠：取出胚胎，放进没有代理妊娠：取出胚胎，放进没有NKNK紊乱的妊娠携带者。紊乱的妊娠携带者。 2 2、CD19

31、CD19 + + 5 5+ +NKNK细胞细胞细胞细胞 1 1）问题：）问题： 正常值正常值2 21212，异常者数量增加，异常者数量增加，1010 对妊娠安全发育所必需的激素产生抗体对妊娠安全发育所必需的激素产生抗体 （抗雌激素、黄体酮和（抗雌激素、黄体酮和HCGHCG抗体）抗体） 这些抗体降低激素水平，引起这些抗体降低激素水平，引起 * * 黄体功能不全；黄体功能不全； * *妊娠时妊娠时HCGHCG水平升高的不够；水平升高的不够； * *在诱导排卵周期中，刺激不良，内膜发育不良。在诱导排卵周期中，刺激不良，内膜发育不良。 （2 2）结果：）结果： 抵抗卵巢综合征，抵抗卵巢综合征， 或卵巢

32、早衰，第三周或卵巢早衰，第三周FSHFSH和雌和雌激素水平过高。激素水平过高。 在在IVFIVF中卵子质量差，卵泡数量少，事分化慢，胚中卵子质量差，卵泡数量少，事分化慢，胚胎碎裂，胚胎质量不良，胎碎裂，胚胎质量不良， 当冻存和解冻时变脆，多次胚胎转移周期失败，伴当冻存和解冻时变脆，多次胚胎转移周期失败，伴 hcGhcG阴性或阴性或 hcGhcG上升缓慢。上升缓慢。 内膜不良发育到足够厚度、足够层次或足够血供至内膜不良发育到足够厚度、足够层次或足够血供至三带征。三带征。 皮肤试验在皮肤试验在3030分钟至分钟至4848小时内阳性。小时内阳性。 3）治疗*LIT *受孕周期前3个月IVIG治疗，每

33、周期第6天35克，然后检测是否起效。 *改变刺激方案，应促性腺激素（无过敏反应者） *给予额外激素支持周期 *代理妊娠3 3、CD19CD19 + + 5 5+ + （1 1）问题：）问题： 正常值正常值2 21212，异常妇女，异常妇女1010 产生抗神经转移因子抗体（产生抗神经转移因子抗体（NeusotransmitterNeusotransmitter），包括），包括 Serotonin:Serotonin:改变子宫肌细胞以适应妊娠的需要，其抗体使改变子宫肌细胞以适应妊娠的需要，其抗体使 子宫不能适应妊娠起变化。子宫不能适应妊娠起变化。 Endorphins Endorphins 塑造内

34、膜的三层结构，其抗体导致内膜薄塑造内膜的三层结构，其抗体导致内膜薄 EnkaplinsEnkaplins 卵巢对刺激抵抗，卵巢对刺激抵抗， 内膜发育不良内膜发育不良 干扰子宫肌发育干扰子宫肌发育 这些抗体引起这些抗体引起 阻止妊娠时血供至子宫内膜和子宫肌阻止妊娠时血供至子宫内膜和子宫肌 抑郁、纤维肌瘤、睡眠紊乱抑郁、纤维肌瘤、睡眠紊乱 加重加重PMSPMS综合征和夜汗综合征和夜汗 没有血供，没有血供，“ “聚四氟乙烯，聚四氟乙烯，teflonteflon” ”内膜内膜。(2)(2)结果：结果：n n 卵泡刺激不良，需要大剂量助孕药物才能唤醒。卵泡刺激不良，需要大剂量助孕药物才能唤醒。n n 子

35、宫内膜薄，很少子宫内膜薄，很少7MM7MMn n 内膜的三带征不能发育。内膜的三带征不能发育。n n 血管不能进入三带。血管不能进入三带。n n 子宫平滑肌保持静止，子宫平滑肌保持静止，2 2分钟内不能收缩分钟内不能收缩3 3次。次。n n 卵质量差，卵质量差，IVFIVF困难，分化缓慢或不全。低级胚胎或困难，分化缓慢或不全。低级胚胎或胚胎碎裂。胚胎碎裂。n n 妇女抑郁、睡眠不良、容易惊恐，经历疼痛和纤维妇女抑郁、睡眠不良、容易惊恐，经历疼痛和纤维肌痛的症状。肌痛的症状。（3 3）治疗：）治疗：n nLITLIT：每：每5 57 7周一次，直至孕周一次，直至孕1010周。周。n nIVIGI

36、VIG：受孕前：受孕前3 3个月，每次周期第个月，每次周期第6 6天天2525克，直至抗体明克，直至抗体明显降低。显降低。n n刺激神经转移因子药物：刺激神经转移因子药物： Prozac 20mg qd20Prozac 20mg qd20周周, ,然后然后40mg 40mg qdqd 2 2周周, ,然后然后60mg 60mg qdqd直至妊娠反应阳性，即停药。直至妊娠反应阳性，即停药。n n代理妊娠。代理妊娠。 五、五、五、五、RSARSA的免疫学诊断的免疫学诊断的免疫学诊断的免疫学诊断 （一）免疫检查指征一）免疫检查指征： 年龄年龄3535岁，岁，2 2次自然或次自然或2 2次次IVFIV

37、F或或GIFTGIFT失败；失败； 年龄年龄3535岁，岁，3 3次自然流产或次自然流产或IVFIVF或或GIFTGIFT失败。失败。 刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于6 6个卵泡）个卵泡） 枯萎卵。枯萎卵。 原因不明性不孕原因不明性不孕 免疫紊乱史（免疫紊乱史（ANAANA阳性、风湿性关节炎、阳性、风湿性关节炎、SLESLE等）等） IUGRIUGR妊娠史妊娠史 有一胎活产，以后反复流产者。有一胎活产，以后反复流产者。（二）免疫试验二）免疫试验 1 1、DQDQ ：验检测夫妇的：验检测夫妇的DNADNA是否太相似是否太相似 正常人正常人2 2个个DQDQ基因基

38、因 链链 试验试验 链链 试验试验 当父母亲的当父母亲的DQDQ基因太相似时，容易发生枯萎卵，基因太相似时，容易发生枯萎卵， 处理的方法：增加每周期的排卵数，以减少处理的方法：增加每周期的排卵数，以减少DQDQ、DQDQ、201201精子受精的可能性，根据排出卵子的多少，精子受精的可能性，根据排出卵子的多少， 减少失败率。减少失败率。2 2、白细胞抗体检测：检测、白细胞抗体检测：检测DQaDQa相容性引起的一系列反应相容性引起的一系列反应 试验结果低值时需用试验结果低值时需用LITLIT或加用或加用IVIGIVIG治疗，或治疗，或IVFIVF时放时放进更多胚胎。当抗丈夫进更多胚胎。当抗丈夫T

39、T和和B B淋巴细胞抗体上升淋巴细胞抗体上升3030和微细胞毒性试验变阳性时，主动免疫已起效。和微细胞毒性试验变阳性时，主动免疫已起效。3 3、生殖免疫表型：、生殖免疫表型： 检测检测NKNK细胞细胞 （1 1）这些试验检测）这些试验检测CDCD水平水平（细胞标志物）（细胞标志物） 正常值（）正常值（） CD3 63CD3 636868 CD4 31 CD4 313535 CD8 17 CD8 173535 CD19 3 CD19 38 8 CD56 3 CD56 31212 CD3 CD3ILIL2R 02R 05 5 CD19 CD19CD56 0CD56 010 10 高值干扰妊娠高值干

40、扰妊娠必需激素的产生必需激素的产生 （2 2）超声检查子宫内膜三带体：周期）超声检查子宫内膜三带体：周期1313天天 （3 3）黄体酮试验）黄体酮试验 4 4、ANAANA： 在自身免疫性疾病和其他相似的免疫性疾病（如流产、在自身免疫性疾病和其他相似的免疫性疾病（如流产、不孕等）时，可出现阳性，即不孕等）时，可出现阳性，即1 1：4040阳性，或斑点法有阳性，或斑点法有更高阳性，但在后者多为弱阳性。更高阳性，但在后者多为弱阳性。 5 5、抗、抗DNADNAHistoneHistone抗体抗体 6 6、APLAPL 7 7、NKNK细胞分析细胞分析 8 8、TJTJ6 6蛋白：与蛋白：与DNAD

41、NA结合控制成熟结合控制成熟NKNK细胞的发育，细胞的发育， 不能阻止新产生的干细胞的发育不能阻止新产生的干细胞的发育 。 接触接触 TJTJ6 6蛋白蛋白蛋白蛋白 子宫中的子宫中的NKNK细胞细胞 灭活灭活 幼稚干细胞幼稚干细胞 逃避灭活逃避灭活 TJTJ6 6蛋白不能控制蛋白不能控制NKNK细胞细胞 干细胞很快活化成干细胞很快活化成NKNK细胞细胞 NKNK细胞攻击蜕膜细胞攻击蜕膜 影响子宫内膜发育影响子宫内膜发育 9 9、其他试验、其他试验 狼疮抗凝血因子、激素抗体分析，狼疮抗凝血因子、激素抗体分析， APTTAPTT（血凝试验）和抗甲状腺抗体测定（血凝试验）和抗甲状腺抗体测定 六、治疗

42、六、治疗六、治疗六、治疗（一）淋巴细胞免疫治疗（一）淋巴细胞免疫治疗（一）淋巴细胞免疫治疗（一）淋巴细胞免疫治疗 （LymphoeyteLymphoeyte immunology therapy, immunology therapy, LITLIT） 1 1、概况：、概况： 1970197019791979年年 BeerBeer开始开始LITLIT的实验动物研究的实验动物研究 19781978年年 用于用于RSARSA妇女妇女 流产次数越多或流产次数越多或IVFIVF失败次数越多，免疫紊乱越严重失败次数越多，免疫紊乱越严重 自身免疫问题（自身免疫问题（APLAPL阳性，阳性，ANAANA阳性

43、），使阳性），使LITLIT的有的有效性减少效性减少6060 。 2 2、LITLIT治疗适应症：治疗适应症： * *不明原因不明原因RSARSA、不孕、不孕 * *多次多次IVFIVF失败失败 * *I I类免疫紊乱类免疫紊乱RSARSA（封闭抗体缺乏）（封闭抗体缺乏） * *夫妇夫妇DQDQ 相容性大，或夫妇间有相容性大，或夫妇间有2 2个或个或2 2个以上相同个以上相同的的HLAHLA抗原。抗原。 * *无抗父亲淋巴细胞毒抗体无抗父亲淋巴细胞毒抗体 * *微细胞毒交叉试验阴性微细胞毒交叉试验阴性3 3、方法、方法 丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓

44、缩液，细胞数为3 34X1074X107MLML，每，每2 24 4周给患者双侧前臂皮内或皮下周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续性即可受孕，受孕后继续LITLIT治疗治疗3 35 5周期，妊娠成周期，妊娠成功率达功率达8585左右。左右。 4 4、LITLIT的表现的表现 第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。 第二次注射部位的反应比第一次轻。第二次注射部位的反应比第一次轻。 5 5、有效维持时间：、有效维持时间： 通常维持终生通常维持终生 免疫后半年如果

45、未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性 或不足者再次强化。或不足者再次强化。 8080RSARSA或或IVFIVF失败夫妇在失败夫妇在1212个月内妊娠，个月内妊娠， 6060在在3 3个月内妊娠，个月内妊娠， 1515需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰 6 6、LITLIT的副作用的副作用 对母胎是安全的对母胎是安全的 （二）静脉免疫球蛋白（二）静脉免疫球蛋白（二）静脉免疫球蛋白（二）静脉免疫球蛋白（IVIGIVIG） 1 1、概述、概述 来自血液供体的一种来自血液供体的一种IGGIGG制剂制剂 1980198

46、0年开始用于各种免疫紊乱疾病年开始用于各种免疫紊乱疾病 IVIGIVIG可改善可改善RSARSA和和IVFIVF失败妇女的生殖结果失败妇女的生殖结果 用法用法： * *RSARSA有关的有关的I I类妇女，没有治疗优势。类妇女，没有治疗优势。 * *在生殖失败的在生殖失败的II II类妇女，对类妇女，对APLAPL的产生有明显的降调的产生有明显的降调节。节。 * *对抗对抗DNADNA抗体、抗多核苷酸抗体、抗组蛋白抗体阳抗体、抗多核苷酸抗体、抗组蛋白抗体阳性的妇女（性的妇女（IIIIII类），可代替强的松治疗。类），可代替强的松治疗。 * *明显改善明显改善NKNK细胞活化（细胞活化（CD56

47、+ CD56+ 、CD19 + 5+CD19 + 5+）的）的V V类类妇女的生殖过程，受精前使用的活产率为妇女的生殖过程，受精前使用的活产率为86.3%86.3%。 * *受精前受精前IVIGIVIG用于用于33次次IVFIVF失败的特发性不孕妇女，失败的特发性不孕妇女， 明显改善生殖过程和活产率。明显改善生殖过程和活产率。 平衡平衡THTH1 1THTH2 2免疫系统，免疫系统， 避免细胞毒性避免细胞毒性THTH1 1反应和反应和THTH2 2抑制性反应。抑制性反应。 抑制抑制NKNK细胞产生及其杀伤力细胞产生及其杀伤力 2 2、IVIGIVIG治疗机制治疗机制 临床效果肯定，包括临床效果

48、肯定，包括RHRH致敏、低致敏、低r r球蛋白血症、球蛋白血症、APLAPL有有关的关的RSARSA，特发性血小板减少症和，特发性血小板减少症和IVFIVF失败的病人。失败的病人。 IVIGIVIG的免疫调理作用可产生下面的作用：的免疫调理作用可产生下面的作用： * *自身抗体合成的反馈抑制自身抗体合成的反馈抑制 * *IGG FCYIGG FCY受体的降调节受体的降调节 * *阻断母体内源性细胞毒性阻断母体内源性细胞毒性IGGIGG的胎盘转运的胎盘转运 * *独特型网络调节独特型网络调节 * *抑制性抑制性T T细胞功能的加强细胞功能的加强 * *B B细胞功能的降调节细胞功能的降调节 *

49、*NKNK细胞活化抑制细胞活化抑制 * *RSARSA妇女妇女APLAPL水平抑制水平抑制 3 3、临床研究、临床研究 （1 1）复发性流产）复发性流产 * *I I类类RSA:RSA:缺乏同种免疫识别，没有异常自身免疫缺乏同种免疫识别，没有异常自身免疫 StephensonStephenson：IVIGIVIG有效，不能代替有效，不能代替LIT LIT * *II II类类RSARSA：缺乏同种免疫识别，：缺乏同种免疫识别，APLAPL（）（） 德国：德国：3434例例APLAPL（）（） 81.481.4活产婴（没有评价同活产婴（没有评价同 种免种免 疫状态）疫状态） 继发继发RSA RS

50、A 安慰组安慰组 丹麦丹麦 成功率成功率 52.9% 29.4%52.9% 29.4%CoulamCoulam 62% 34% 62% 34% KiprovKiprov：同种免疫和自身免疫均异常：同种免疫和自身免疫均异常： APLAPL（）、（）、 ANAANA（）（）IIIIII类类 或仅或仅ANAANA（）（）IVIV类类 成功率成功率8080 * *II II、IIIIII、IVIV类类RSARSA，但，但NKNK毒性正常：毒性正常： ( (LITLIT和受孕前阿司匹林、肝素和或强的松和受孕前阿司匹林、肝素和或强的松) ) 常规方案常规方案常规方案常规方案 成功率成功率9.4%9.4%。

51、 治疗无效或经历严重妊娠并发症治疗无效或经历严重妊娠并发症 IVIGIVIG 提供希望、改善生殖提供希望、改善生殖 * *IVIV类类RSARSA：缺乏同种免疫，：缺乏同种免疫，NKNK水平升高，和或自身水平升高，和或自身免疫异常。免疫异常。 IVIG对对NKNK活性有抑制作用活性有抑制作用 在在RSARSA妇女，妇女，IVIGIVIG在受孕周期第在受孕周期第1010天使用，并在妊娠天使用，并在妊娠试验阳性时重复使用，妊娠试验开始于周期试验阳性时重复使用，妊娠试验开始于周期2323天。天。 受孕前受孕前 治疗治疗 活产率活产率 LITLIT、IVIGIVIG和抗凝血治疗和抗凝血治疗 86.4%

52、 86.4% LITLIT、抗凝血治疗和强的松治疗、抗凝血治疗和强的松治疗 35.735.7 （2 2）IVFIVFETET失败的特发性不孕失败的特发性不孕 APLAPL和和ANAANA阳性率非常高阳性率非常高 CoulamCoulam、SherSher：增加种植率和活产率：增加种植率和活产率 BeerBeer：NKNK细胞毒性升高细胞毒性升高 剂量由剂量由NKNK分析决定分析决定 受孕前周期第受孕前周期第6 6天天IVIGIVIG 48 48小时后重复小时后重复NKNK分析分析 * *若在若在5050：1 1时毒性时毒性1515，即可受孕，即可受孕， * *在在IVFIVF妇女，妇女，IVI

53、GIVIG在移植前在移植前24-4824-48小时再次滴注，然小时再次滴注，然后在妊娠试验阳性时重复使用后在妊娠试验阳性时重复使用IVIGIVIG， * *在在IVFIVF失败失败33次的妇女，受孕前用次的妇女，受孕前用LITLIT、抗凝血和、抗凝血和IVIGIVIG结合治疗，其受孕率在第一次结合治疗，其受孕率在第一次IVFIVFETET为为46.7%46.7%，活产率为，活产率为71.471.4。 一些妇女中也可发现一些妇女中也可发现B B1 1淋巴细胞升高淋巴细胞升高 ， * *主要产生主要产生IGMIGM多价抗体，对抗雌激素和神经转移因子多价抗体，对抗雌激素和神经转移因子 * *可有抗甲

54、状腺球蛋白、抗微粒抗体、可有抗甲状腺球蛋白、抗微粒抗体、 HashimolosHashimolos 甲状腺炎甲状腺炎 甲状腺相关自身抗体提示病人可有抗雌激素、黄体酮或甲状腺相关自身抗体提示病人可有抗雌激素、黄体酮或HCGHCG抗体，引出了原发不孕，子宫内膜异位证、自身免抗体，引出了原发不孕，子宫内膜异位证、自身免疫性甲亢在疫性甲亢在IVFIVFETET移植前或移植时的抗雌激素和抗神移植前或移植时的抗雌激素和抗神经转移因子的过程。经转移因子的过程。 （3 3）免疫学和不孕的新见解）免疫学和不孕的新见解 抗神经转移因子抗体存在的理论抗神经转移因子抗体存在的理论 ApplebaumApplebaum

55、：提出子宫生物物理评分：提出子宫生物物理评分 子宫平滑肌连接组织子宫平滑肌连接组织 和子宫内膜和子宫内膜 血清素参与血清素参与 合成和退化机制的调节合成和退化机制的调节 种植、妊娠、分娩、复旧种植、妊娠、分娩、复旧 排卵后，黄体酮的产生防止了退化机制，直至产后期血排卵后，黄体酮的产生防止了退化机制，直至产后期血清素再次产生胶原酶促使子宫复旧。清素再次产生胶原酶促使子宫复旧。 实验动物：孕前用抗血清素抗体使子宫不能为妊娠充分实验动物：孕前用抗血清素抗体使子宫不能为妊娠充分发育，产后用抗血清素抗体完全阻止子宫复旧。发育，产后用抗血清素抗体完全阻止子宫复旧。 合适剂量合适剂量IVIGIVIG可获得对

56、这些抗体的降调节：可获得对这些抗体的降调节： 抗激素抗体和抗神经转移因子的妇女，推荐在受孕前抗激素抗体和抗神经转移因子的妇女，推荐在受孕前3 3个月，每次月经周期第个月，每次月经周期第6 6天天IVIGIVIG治疗治疗 。 4 4、总结、总结 合理选择合理选择RSARSA妇女和妇女和 IVFIVFETET失败妇女确定失败妇女确定IVIGIVIG的需的需要和剂量：要和剂量： * * LITLIT、阿司匹林、肝素和或经强的松治疗失败，、阿司匹林、肝素和或经强的松治疗失败，或用常规免疫治疗无效的或用常规免疫治疗无效的RSARSA妇女（同种免疫或自身妇女（同种免疫或自身免疫免疫II II、IIIIII、IVIV类）用类）用IVIGIVIG治疗有帮助。治疗有帮助。 * *多器官自身免疫紊乱的妇女和多器官自身免疫紊乱的妇女和NKNK细胞水平和活力升细胞水平和活力升高的妇女（高的妇女（V V类），类），IVIGIVIG也有帮助也有帮助 。 许多与不孕和随后的种植失败或许多与不孕和随后的种植失败或RSARSA有关的自身免疫有关的自身免疫紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。