《环孢素A的肾毒性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《环孢素A的肾毒性（23页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、环孢素环孢素A的肾毒性（的肾毒性（CsA-NT）及防治及防治2021/5/231环孢素环孢素A（ cyclosporin A ,CsA）简介简介nCsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取。为脂溶性。谢产物中提取。为脂溶性。nCsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑的免疫抑制机制主要是选择性地抑制制T辅助细胞的产生和释放。辅助细胞的产生和释放。nCsA对细胞的抑制作用是可逆的，停药对细胞的抑制作用是可逆的，停药后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响。细胞的免疫功能没有明显的影响。2021/5/232CsA
2、治疗慢性肾小球肾炎（治疗慢性肾小球肾炎（1） n剂量为剂量为5mg/kg/d，口服口服3-6个月，病情好转后个月，病情好转后可开始逐渐减量至可开始逐渐减量至1mg/kg/d维持应用。维持应用。 n用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的的30%时，应减量或停药。时，应减量或停药。n患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大于于2.5mg/kg/d，基础血清肌酐大于基础血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)者，最好不用。者，最好不用。nCsA治疗治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应个月以上临床效果仍不满意
3、时，应停止使用。停止使用。 2021/5/233CsA治疗慢性肾小球肾炎（治疗慢性肾小球肾炎（2）n治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗，治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗，CsA全血浓度的谷值应维持在全血浓度的谷值应维持在100-200ng/ml，CsA血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表明明CsA血浓度峰值在血浓度峰值在280-600ng/ml范围时，随范围时，随着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增大大n应用应用CsA疗程在一年以上者，应进行肾活检观疗程在一年以上者，应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况。察肾
4、小管间质的病变情况。2021/5/234CsA用于肾移植用于肾移植nCsA在在 肾肾 移移 植植 患患 者者 开开 始始 剂剂 量量 为为 5-8mg/kg/d。n监监测测血血药药浓浓度度，一一般般血血CsA浓浓度度半半年年为为300ng/ml， 一一 年年 为为 250ng/ml， 2年年 为为150-200ng/ml。2021/5/235CsA的不良反应的不良反应 n肾肾 肾毒性，溶血肾毒性，溶血-尿毒症综合征；尿毒症综合征； n肝肝 肝毒性肝毒性 ；n肿瘤肿瘤 淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等；淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等；n皮肤皮肤 皮疹，角质化，增厚等；皮疹，角质化，增厚等； n胃肠道胃肠道 恶心，
5、呕吐，体重下降等；恶心，呕吐，体重下降等；n代谢代谢 高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等；高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等；n神经系统神经系统 头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等；头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等； n心血管心血管 水钠潴留，高血压，血栓形成等；水钠潴留，高血压，血栓形成等；n口腔口腔 齿龈增生；齿龈增生；n血液系统血液系统 溶血性贫血。溶血性贫血。2021/5/236CsA的药物相互作用的药物相互作用 n提提高高血血药药浓浓度度: 酮酮康康唑唑，氟氟康康唑唑，红红霉霉素素，强强的的松松，维维拉拉帕帕米米，硫硫氮氮卓卓酮酮，西西咪咪替替丁丁，胃胃复复安等。安等。n降降低低血血药
6、药浓浓度度: 苯苯妥妥因因钠钠，苯苯巴巴比比妥妥，异异烟烟肼肼，利福平等。利福平等。n增增加加肾肾毒毒性性：氨氨基基糖糖甙甙类类抗抗生生素素，两两性性霉霉素素B，顺顺铂铂，复复方方新新诺诺明明，TMP，甘甘露露醇醇，头头孢孢菌菌素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等。 2021/5/237CsA的急慢性肾毒性的临床表现的急慢性肾毒性的临床表现 n移植肾功能延迟恢复；移植肾功能延迟恢复；n急性肾功能不全；急性肾功能不全；n慢性环孢素肾病；慢性环孢素肾病；n不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常；不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常；n高血压；高血压；n肾小管功能障碍等。肾小管功能障碍
7、等。（这种改变是剂量依赖性的，一般血中（这种改变是剂量依赖性的，一般血中CsA浓度浓度超过超过400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引起的时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。）肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。） 2021/5/238CsA-NT的病理组织学表现的病理组织学表现 n急急性性CsA-NT：近近曲曲小小管管上上皮皮细细胞胞内内等等大大的的空空泡泡变变性性，坏坏死死，可可见见细细胞胞内内包包涵涵体体，病变以皮髓质交界处为重。病变以皮髓质交界处为重。n慢慢性性CsA-NT：各各级级肾肾小小管管均均可可见见空空泡泡变变性性，小小管管萎萎缩缩，坏坏死死脱脱落落
8、，间间质质纤纤维维化化，入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩等。入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩等。2021/5/239CsA-NT的诊断与鉴别诊断的诊断与鉴别诊断 nCsA-NT的临床表现不具有特异性，临床的临床表现不具有特异性，临床诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别。应发生的肾小管坏死相鉴别。n有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒，有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒，肾穿刺活检等。肾穿刺活检等。 2021/5/2310急性肾毒性急性肾毒性n环孢素环孢素A收缩收缩入球小动脉。多系统参与该入球小动脉。多系统参与该过程（具体见后）。过程（具体见
9、后）。 n这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的，这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的，减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。n治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常。常。2021/5/2311急性肾毒性的发病机制（急性肾毒性的发病机制（1）nCsA对细胞钙信号传递的影响：对细胞钙信号传递的影响：脂溶性脂溶性CsA和和胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性，变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性，使胞浆钙增加，因此细胞对收缩性血管活性介使胞浆钙增加，因此细胞对
10、收缩性血管活性介质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收缩介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收缩状态。状态。nCsA对前列腺素系统的影响：对前列腺素系统的影响：CsA抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2的活性，破坏血管收缩性活性介质的活性，破坏血管收缩性活性介质（TXA2）和舒血管活性介质（和舒血管活性介质（PGI2）之间的之间的平衡，促进缩血管效应的发生。平衡，促进缩血管效应的发生。 2021/5/2312急性肾毒性的发病机制（急性肾毒性的发病机制（2）nCsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响对血管内皮依赖性舒张功能的影响:C
11、sA可可能可通过降低能可通过降低NO产生，使肾血管收缩。产生，使肾血管收缩。 n氧自由基系统氧自由基系统:活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。机制不完全更易受到影响。破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞、破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞、平滑肌细胞的过度收缩。平滑肌细胞的过度收缩。与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能。能。 2021/5/2313慢性肾脏毒性慢性肾脏毒性 产生慢性肾毒性的危险因素产生慢性肾毒性的危险因素:n男性男性n初始剂量大初始剂量大n发生急性肾功能不
12、全次数发生急性肾功能不全次数 2021/5/2314慢性肾脏毒性的发病机制（慢性肾脏毒性的发病机制（1） n慢性慢性CsA-NT呈进展性的学说：呈进展性的学说：即持久的即持久的入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降。残存肾单位代积的减少及肾功能下降。残存肾单位代偿性肥大，以保持偿性肥大，以保持GFR稳定。这种变化稳定。这种变化达到一定阈值时，适应性代偿阶段迅速达到一定阈值时，适应性代偿阶段迅速瓦解，进入终末期肾衰。瓦解，进入终末期肾衰。 2021/5/2315慢性肾脏毒性的发病
13、机制（慢性肾脏毒性的发病机制（2）n肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统在在CsA慢性肾毒性的发慢性肾毒性的发病机理中占重要位置。病机理中占重要位置。AngII刺激转化生长因刺激转化生长因子子-1（TGF-1）在肾脏表达增加，在肾脏表达增加，TGF-1直接刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的产直接刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的产生，引起间质纤维化。生，引起间质纤维化。CsA还可直接诱导肾内还可直接诱导肾内肾素肾素-血管紧张素水平增高，后者引起肾皮质血管紧张素水平增高，后者引起肾皮质和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤。伤。 nCsA对许多对许多
14、间质纤维化相关因子间质纤维化相关因子也有影响，如也有影响，如血小板来源生长因子（血小板来源生长因子（PDGF）、）、单核细胞趋单核细胞趋化蛋白（化蛋白（MCP-1）等。等。 2021/5/2316慢性肾脏毒性的发病机制（慢性肾脏毒性的发病机制（3）nP-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）：）：P-gp是阳离子异生物素是阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药有和代谢产物的排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药有关。正常肾小管上皮细胞表达关。正常肾小管上皮细胞表达P-gp。研究发现研究发现CsA能抑制肿瘤细胞能抑制肿瘤细胞P-gp活性，提高化疗药物活性，提高化疗药物的敏感性。推测的敏感性。推测CsA对正
15、常肾小管细胞对正常肾小管细胞P-gp的的抑制，促进内源性与外源性的分子在肾小管上抑制，促进内源性与外源性的分子在肾小管上皮细胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。皮细胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。 nCsA还可能还可能影响线粒体的功能影响线粒体的功能，主要是通过促，主要是通过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP的合的合成成。 2021/5/2317CsA-NT的防治的防治 n改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为CsA的介质可使的介质可使CsA-NT大为改善。鱼油富含不饱大为改善。鱼油富含不饱和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增
16、加和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增加PG释释放，抑制放，抑制TXA2等合成，改善等合成，改善CsA急慢性肾损急慢性肾损害。害。 n减低减低CsA的剂量或停用的剂量或停用CsA。CsA-NT为剂量为剂量依赖性，停药或减量后肾功能可恢复。可通过依赖性，停药或减量后肾功能可恢复。可通过监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于400ng/ml。 n保护肾脏，避免使用可增加保护肾脏，避免使用可增加CsA肾毒性的药物。肾毒性的药物。 n减轻减轻CsA-NT的各种药物。的各种药物。 2021/5/2318减轻减轻CsA-NT的各种药物（的各种药物（1） 钙拮抗剂（钙拮抗剂
17、（CA）：）：n通过扩张通过扩张CsA引起的收缩的入球小动脉，减低引起的收缩的入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使使GFR升高。升高。n具有防护具有防护CsA-NT的的CA有三类：（有三类：（1）二氢吡）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，）苯硫氮卓类，地尔硫卓。地尔硫卓。n二氢吡啶类不影响二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。缩和传导等副作用小，为首选。202
18、1/5/2319减轻减轻CsA-NT的各种药物（的各种药物（2）n乙酮可可碱：乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断阻断cAMP转变为转变为AMP，能改善血流流变学、能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。列环素。 n镁：镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当
19、的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治补镁对防治CsA-NT有一定意义。有一定意义。 2021/5/2320减轻减轻CsA-NT的各种药物（的各种药物（3）n血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张和血管紧张素受体拮抗剂（素受体拮抗剂（ARB）nL-精精氨氨酸酸（L-Arg）：是是合合成成NO的的基基本本原原料料，可明显加快可明显加快NO的化学合成。的化学合成。n抗氧化剂：抗氧化剂：如维生素如维生素E等等n心心钠钠素素（ANF）：ANF为为一一种种强强的的利利钠钠利利尿尿因因子子，能能扩扩张张入入球球小小动动脉脉，收收缩缩出出球球小小动动脉脉，从从而而增增加加G
20、FR。ANF还还能能抑抑制制肾肾素素-血血管管紧紧张张素素系统活性。系统活性。2021/5/2321减轻减轻CsA-NT的各种药物（的各种药物（4）n溴溴隐隐亭亭（BR）：催催乳乳素素（PRL）可可促促进进免免疫疫细细胞胞分分化化并并增增强强其其功功能能，BR可可抑抑制制垂垂体体释释放放PRL，从从而而影影响响机机体体的的免免疫疫状状态态。BR与与CsA有有协协同同作作用用，低低剂剂量量的的CsA与与BR合合用用可可获获得得充充分分的免疫抑制效果。的免疫抑制效果。n1,6-二二磷磷酸酸果果糖糖（FDP）：机机制制不不清清，可可能能与与改善细胞内能量状况有关。改善细胞内能量状况有关。nHMG-CoA还还原原酶酶抑抑制制剂剂：改改善善肾肾间间质质纤纤维维化化。但与但与CsA合用可增加肌毒性。合用可增加肌毒性。n各种中药：各种中药：如人参总甙、丹参、冬虫夏草等。如人参总甙、丹参、冬虫夏草等。2021/5/2322部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！
