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1、抗凝药物回顾与展望抗凝药物回顾与展望抗凝药物的发展历史抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠) 2004年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场1 2008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班) 2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1. European Medicines Agency.
2、 London, February 2006 (Doc. EMEA/57827/2006).普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径华法林抗凝机制华法林抗凝机制 内源性内源性内源性内
3、源性凝血途径凝血途径凝血途径凝血途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237（抑制肝脏合成（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、 X、 蛋白蛋白C 蛋白蛋白S）蛋白蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白蛋白蛋白S S低分子量肝素抗凝机制低分子量肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaI
4、XaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426LMWHLMWHLMWHLMWH组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径 切碎普通肝素切碎普通肝素 7070年代低分子肝素的发明年代低分子肝素的发明UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：过滤物理：过滤化学：解聚化学：解聚酶学：肝素酶酶学：肝素酶普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量平均
5、分子量平均分子量15000d15000d有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性低分子量肝素抗凝机制低分子量肝素抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New Engl
6、and Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺达肝葵钠抗凝机制磺达肝葵钠抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426磺达肝葵钠：间接磺达肝葵钠：间接XaXa因子抑制剂因子抑制剂组织因子组织因子组织因子
7、组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量15000d15000d有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性磺达肝葵钠磺达肝葵钠磺达肝葵钠磺达肝葵钠分子量分子量分子量分子量1728d1728d只有抗只有抗只有抗只有抗XaX
8、a活性活性活性活性磺达肝葵钠作用机制示意图磺达肝葵钠作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175传统抗凝药物存在局限性传统抗凝药物存在局限性药物类型给药途径注射疗效不可预测能引起肝素诱导的血
9、小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险起效慢治疗窗窄疗效不可预测需要监测与许多药物、食物之间存在相互作用注射能引起肝素诱导的血小板减少症注射可能增加大出血风险普通肝素普通肝素维生素维生素K拮抗剂拮抗剂低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠注射注射口服口服皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射At+a,a, At+a,aAt+a1930s1980s1950s2002作用靶点理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小有拮抗剂新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物研发新型抗凝药物研发的主要靶点的主要靶点利伐沙班利伐沙班阿派沙班阿派
10、沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran达比加群达比加群口服制剂口服制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005因子因子Xa抑制剂是目前抑制剂是目前研究的热点研究的热点新型口服抗凝药物的临床研究新型口服抗凝药物的临床研究达比加群利伐沙班阿哌沙班房颤卒中预防VTE预防DVT/PE治疗RE-LYAMPLIFYAMPLIFY-EXT NEJM 11/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科关节术后 VTE的
11、预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE 治疗 急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000 患者， 45 个国家NEJM 7/09Lancet 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌阿哌沙班沙班 相对于依诺肝素，相对于依诺肝素，VTE发生风险更低，出发生风险更低，出血风险有减少的趋势血风险有减少的趋势任何 VTE / 全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依诺肝素(40mg,qd)事件 (%)ADVANCE-2全膝关节置换术N=
12、3057051015202530RRR: 38%P0.000115.124.4ADVANCE-3全髋关节置换术N=5407RRR: 64% P0.00011.43.9事件 (%)01234567ADVANCE-2全膝关节置换术绝对风险差异: 1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髋关节置换术绝对风险差异: 0.2% P=0.724.85.01. Lassen MR, et al .Lancet. 2010;375(9717):807-8152. Lassen MR, et al.N Engl J Med. 2010 ;363(26):2487-98. CRNM：临床相关非大出血事
13、件 NEJM 11/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科关节术后 VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE 治疗 急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000 患者， 45 个国家NEJM 7/09Lancet 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌阿哌沙班沙班 相对于华法林，卒中和体循环相对于华法林，卒中和体循环栓塞发生风险更低栓塞发生风险更低阿派沙班 212 事件, 1.27% 年 华法林 265 事件, 1
14、.60% 年HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P (优效效)=0.011 No. at Risk阿派沙班912087268440605134641754华法林908186208301597234051768P (非劣效非劣效)0.001P （ （优效）效）=0.01121% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌阿哌沙班沙班 相对于华法林，大出血发生风险更低相对于华法林，大出血发生风险更低阿派沙班 327 例, 2.13% per year 华法
15、林462 例s, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 No. at Risk阿派沙班908881037564536530481515华法林90527910733551962956149131% RRRGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.ISTH定义定义（INR 2-3）（5mg or 2.5mg BID）阿哌阿哌沙班沙班 相对于华法林，显著降低全因死亡风险相对于华法林，显著降低全因死亡风险事件（疗效终点）事件（疗效终点）阿派沙班阿派沙班(N=9120)华法林华法林(N
16、=9081)HR (95% CI)P Value事件率事件率(%/yr)事件率事件率(%/yr)卒中或体循环栓塞卒中或体循环栓塞*1.271.600.79 (0.66, 0.95)0.011 卒中卒中1.191.510.79 (0.65, 0.95)0.012 缺血或不确定型卒中缺血或不确定型卒中0.971.050.92 (0.74, 1.13)0.42 出血性卒中出血性卒中0.240.470.51 (0.35, 0.75)0.001 体循环栓塞体循环栓塞 (SE)0.090.100.87 (0.44, 1.75)0.70全因死亡全因死亡*3.523.940.89 (0.80, 0.998)0
17、.047卒中，体循环栓塞或全因死亡卒中，体循环栓塞或全因死亡4.495.040.89 (0.81, 0.98)0.019心肌梗死心肌梗死0.530.610.88 (0.66, 1.17)0.37* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I errorGranger CB, et al.N Engl J Med.2011(11);365:981-92.阿哌阿哌沙班沙班相对于阿司匹林，显著降低降低卒中和体循相对于阿司匹林，显著降低降低卒中和体循环栓塞发生风险环栓塞发生风险Connolly S et al. N
18、 Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班风险比, 0.45(95% CI, 0.320.62)036912180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P0.001暴露的患者数暴露的患者数阿司匹林阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班阿哌沙班2808275825662125152261555% RRR55% RRR卒中或体循环栓塞的累积风险比months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID）阿哌阿哌沙班沙班相对于阿司匹林，大出血发生风险相当相对于阿司匹林，大出血发生风险相当暴
19、露的病例数暴露的病例数阿司匹林阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班阿哌沙班28082759256621201521622Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班的风险比, 1.13(95% CI, 0.741.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血的累积风险比Months（5mg or 2.5mg BID）（81-324mg BID） NEJM 11/11 NEJM 8/11NEJM 2/11NEJM 7/11骨科关
20、节术后 VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE 治疗 急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000 患者， 45 个国家NEJM 7/09Lancet 3/10NEJM 12/10 NEJM 12/12 NEJM 7/13 阿哌阿哌沙班沙班相对于华法林，首次复发相对于华法林，首次复发VTE/VTE相关死亡相关死亡发生风险相当发生风险相当华法林治疗患者,TTR was 60.9%03060901201501802102402703001009080706050403020100
21、Percent of patients0306090120 150 180 210 240 270 3003210阿哌沙班 (事件: 59/2691)依诺肝素/华法林 (事件: 71/2704)269126062586256325412523624100270426092585255525432533433110ApixabanEno/WarDays to VTE/VTE-related deathNo. of patients at riskTTR, time in therapeutic range.Agnelli G, etc. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369
22、(9):799-808. P（非劣效）（非劣效） 0.0001阿哌阿哌沙班沙班相对于华法林，显著降低大出血发生风险相对于华法林，显著降低大出血发生风险阿哌沙班 (事件: 15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percent of patients2100306090 120 150 180 210 240 270 300依诺肝素/华法林 (事件: 49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDay
23、s to major bleedingNo. of patients at riskRR, 0.31; 95% CI, 0.170.55 RR, relative risk.69% Agnelli G, etc. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808. P（优效）（优效）=210NOACNOAC不抗栓不抗栓华法林华法林(替代治疗替代治疗)APHRS=210口服抗凝药（达比口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、加群、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）阿哌沙班或华法林）NOAC（达比加（达比加群或群或阿哌沙班阿哌沙班）不抗栓不抗栓华法林或利伐沙华法林或利伐沙班（替代
24、治疗）班（替代治疗）Camm AJ et al. Eur Heart J 20122014 美国神经病学学会（AAN）非瓣膜性房颤患者卒中预防指南有TIA或卒中病史的NVAF患者应常规抗凝治疗（B级）未确诊房颤的的不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性NVAF（C级）未确诊房颤的不明原因卒中患者，应获取较长时间（如1周）而非较短时间（如24小时）的心律资料（C级）不愿/不能定期监测INR的患者，应予以达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗（B级）Culebras A et al. Neurology 2014;82:716-7242014 AAN指南对NOAC的推荐Culebras A et al
25、. Neurology 2014;82:716-724 颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B级）不愿意或不适合使用华法林的患者，优先推荐阿哌沙班（B级） 如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群或利伐沙班（C级） 如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合使用阿司匹林和氯吡格雷（C级） 胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，优先推荐阿哌沙班（C级）原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，应延长心律监测时间至30天（IIa类, C级）阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群（I类,
26、B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级）急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数LVEF 40%，不能耐受VKA治疗的患者，推荐选择LMWH，达比加群，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治疗3个月用于卒中或TIA二级预防（IIb类, C级）2014 美国心脏协会/美国卒中学会卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐Kernan WN, et al. Stroke. 2014. May 1. 口服给药便于长期使用，患者依从性好与食物和药物间无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险作用机制明确可预期疗效
27、单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险无需监测节约时间和治疗费用无意料外的毒副作用避免HIT等不良反应有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：理想抗凝药物应具备的特点35谢谢谢谢！小结：不同类型抗凝药物比较小结：不同类型抗凝药物比较口服口服给药给药初级初级止血止血影响影响不大不大可预期可预期疗效疗效剂量剂量固定固定无需无需常规常规监测监测拮抗剂拮抗剂食物食物/药物药物相互作用相互作用不大不大不诱发不诱发HIT华法林华法林 维生素维生素K 普通肝素普通肝素 鱼精蛋白鱼精蛋白 LMWH 鱼精蛋白？鱼精蛋白？ 磺达肝磺达肝葵葵钠钠 /？抗抗IIa /？ 抗抗Xa 37此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！38
