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1、 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics DrugsDepartment of PharmacologyZhongshan School of MedicineSun Yat-sen University动脉粥样硬化动脉粥样硬化l 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的重要病理学基础，防治动是心脑血管疾病的重要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。l高脂血症高脂血症是诱发动脉粥样硬化是诱发动脉粥样硬化(AS)的主要因的主要因素，在素，在AS发生发展及其引起
2、的心血管事件发生发展及其引起的心血管事件中起非常重要的作用。中起非常重要的作用。动脉血管发生了什么？动脉血管发生了什么？高血脂高血脂的的血管病变血管病变内皮损伤，功能失调从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞平滑肌细胞和胶原和胶原血栓形成血栓形成脂质脂质点点脂质条脂质条纹纹斑块前期斑块前期粥样斑块粥样斑块纤维粥纤维粥样斑块样斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.血脂组成血脂组成血血脂脂中性中性脂肪脂肪类脂类脂甘油
3、三酯甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞浆参与合成细胞浆膜、类固醇、胆膜、类固醇、胆汁酸汁酸Triglyceride,TGCholesterolTCHO脂蛋白（脂蛋白（Lipoprotein，LP）甘油三酯血浆脂质与蛋白质结合血浆脂质与蛋白质结合血浆脂质与蛋白质结合血浆脂质与蛋白质结合所组成的一类大分子复所组成的一类大分子复所组成的一类大分子复所组成的一类大分子复合物，有较强的水溶性合物，有较强的水溶性合物，有较强的水溶性合物，有较强的水溶性密度密度 颗粒颗粒乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）
4、高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白脂蛋白脂蛋白代谢脂蛋白代谢脂蛋白代谢以肝脏为中心脂蛋白代谢以肝脏为中心 HDLHDL代谢：胆固醇逆转运代谢：胆固醇逆转运(RCT)(RCT)VLDL-LDLVLDL-LDL代谢：由肝合成代谢：由肝合成VLDLVLDL, , 再转变为再转变为LDL,LDL,并并被肝或其它器官被肝或其它器官代谢的过程代谢的过程CMCM代谢：代谢：饮食摄入的饮食摄入的ChCh和和TGTG在小肠中合成在小肠中合成CMCM及其代谢过程及其代谢过程脂蛋白代谢外源性代谢外源性代谢内源性代谢内源性代谢Chylomicrons:乳糜微粒乳糜微粒Apo（apoprotein）：）：载脂蛋白载脂蛋白H
5、L: hepatic lipaseLPL: lipoprotein lipaseFFA : free fatty acidsHDLTG脂蛋白代谢脂蛋白代谢LDL转运内源性转运内源性胆固醇到肝胆固醇到肝外组织细胞外组织细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织转运到肝脏运到肝脏CM转运外源性转运外源性TGTG到组织到组织细胞细胞VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪及到脂肪及肌肉组织肌肉组织脂蛋白的生理功能脂蛋白的生理功能胆固醇升高是冠心病发生最重要危险因素胆固醇升高是冠心病发生最重要危险因素 研究证实：胆固醇水平每升高研究证实：胆固醇水平每升高研究证实：胆固醇水平每升高研究证实：胆固
6、醇水平每升高1%,1%,1%,1%,冠心病发病率增加冠心病发病率增加冠心病发病率增加冠心病发病率增加1%1%1%1%； HDL-C HDL-C HDL-C HDL-C每降低每降低每降低每降低1%1%1%1%，冠心病发病率增加，冠心病发病率增加，冠心病发病率增加，冠心病发病率增加1%1%1%1%pp主要降主要降主要降主要降TCTCTCTC，兼降，兼降，兼降，兼降TGTGTGTG他汀类（他汀类（Statins, HMG-CoA Statins, HMG-CoA 还原酶抑制剂）还原酶抑制剂）树脂（胆酸螯合物）树脂（胆酸螯合物）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）pp主要降主要降主要
7、降主要降TGTGTGTG，兼降，兼降，兼降，兼降TCTCTCTC贝特类贝特类烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物调血脂药物治疗调血脂药物治疗 药药药药 物物物物 名名名名别名别名别名别名常常常常 规规规规 剂剂剂剂 量量量量洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)(lovastatin)(lovastatin)(lovastatin)美降脂美降脂美降脂美降脂罗华宁罗华宁罗华宁罗华宁洛特洛特洛特洛特洛之特洛之特洛之特洛之特血脂康血脂康血脂康血脂康10-80mg/d, 10-80mg/d, 10-80mg/d, 10-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服每晚顿服每晚顿服辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀
8、辛伐他汀(simvastatin)(simvastatin)(simvastatin)(simvastatin)舒降之舒降之舒降之舒降之5-80mg/d , 5-80mg/d , 5-80mg/d , 5-80mg/d , 每晚顿服每晚顿服每晚顿服每晚顿服普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀(pravastatin)(pravastatin)(pravastatin)(pravastatin)普拉固普拉固普拉固普拉固美百乐镇美百乐镇美百乐镇美百乐镇10-40mg/d, 10-40mg/d, 10-40mg/d, 10-40mg/d, 每晚顿服每晚顿服每晚顿服每晚顿服氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀
9、(fluvastatin) (fluvastatin) (fluvastatin) (fluvastatin) 来适可来适可来适可来适可20-80mg/d, 20-80mg/d, 20-80mg/d, 20-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服每晚顿服每晚顿服阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀(atorvastatin)(atorvastatin)(atorvastatin)(atorvastatin)立普妥立普妥立普妥立普妥10-80mg/d, 10-80mg/d, 10-80mg/d, 10-80mg/d, 每日一次每日一次每日一次每日一次瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（
10、RosuvastatainRosuvastatainRosuvastatainRosuvastatain）可定可定可定可定1010101040mg/d, 40mg/d, 40mg/d, 40mg/d, 每日一次每日一次每日一次每日一次一、他汀类药物一、他汀类药物 他汀类药物 他汀类药物他汀类药物v调血脂作用调血脂作用主要降低主要降低LDL，轻度降低，轻度降低TG，轻度升高，轻度升高HDL（5-10%）v调脂作用机制调脂作用机制抑制羟基甲基戊二酰辅酶抑制羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶（还原酶（HMG-CoA还原酶）还原酶），使肝脏内源性胆固醇合成减少。，使肝脏内源性胆固醇合成减少。代偿性增加肝细胞膜
11、代偿性增加肝细胞膜LDL受体的合成，使血浆中受体的合成，使血浆中LDL被被大量摄取，从而降低血浆大量摄取，从而降低血浆LDL。他汀类抗动脉粥样硬化的他汀类抗动脉粥样硬化的“多效性作用多效性作用”Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.调血脂以外的作用机制调血脂以外的作用机制 ( (早期早期/ /快速作用快速作用) )调血脂作用调血脂作用 ( (较慢较慢/ /长期作用长期作用) )ACS血脂或非血脂相关的病理机制内皮功能不全 / 激活高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎症/免疫激活他汀他汀肝脏肝脏肝脏肝脏胆固醇
12、胆固醇胆固醇胆固醇合成合成合成合成斑块破裂/血栓聚集富含脂质的斑块血栓血栓脂核脂核他汀他汀改善内皮改善内皮功能功能抑制血管抑制血管炎症炎症稳定稳定斑块斑块抗血栓形成抗血栓形成以血脂水平作为以血脂水平作为以血脂水平作为以血脂水平作为目标目标目标目标调血脂治疗观念的变化调血脂治疗观念的变化n按照化验单箭头治疗按照化验单箭头治疗n只有血脂水平高于只有血脂水平高于“正常正常”者获益者获益n降到正常就停药降到正常就停药以动脉粥样硬化以动脉粥样硬化以动脉粥样硬化以动脉粥样硬化作为目标作为目标作为目标作为目标n治疗动脉粥样硬化或有危治疗动脉粥样硬化或有危险因素的病人险因素的病人n危险人群均可获益危险人群均可
13、获益n长期用药，持续获益长期用药，持续获益n动脉粥样硬化及相关疾病动脉粥样硬化及相关疾病的对因治疗的对因治疗他汀治疗建议他汀治疗建议根据患者的心血管疾病、心血管危险因素、血脂水根据患者的心血管疾病、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗。平决定是否需要用降脂治疗。判定治疗的目标值判定治疗的目标值如需用药如需用药根据患者血中根据患者血中LDL-C或或TC的水平与目标值间的差距，考虑是的水平与目标值间的差距，考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求。否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求。可单药治疗可单药治疗单药治疗不能达标单药治疗不能达标根据作用强度、安全性、药物相根
14、据作用强度、安全性、药物相互作用选择相应的他汀互作用选择相应的他汀与其它降脂药物联合与其它降脂药物联合中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中华心血管病杂志 2007；35：390-413.【临床应用临床应用】l适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，尤其伴适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，尤其伴LDL升高者升高者【不良反应不良反应】轻微轻微l胃肠反应胃肠反应, 过敏过敏l转氨酶转氨酶 (ALT，AST)升高升高l横纹肌溶解（尤其合用红霉素、酮康唑、利托那伟、横纹肌溶解（尤其合用红霉素、酮康唑、利托那伟、吉非贝齐、烟碱等药物时）吉非贝齐、烟碱等药物时）l肝功能不全、孕妇禁用肝功能不全、孕妇禁用L
15、ovastatin 洛伐他汀洛伐他汀出现肌酸和肌肉疼痛时：出现肌酸和肌肉疼痛时：应注意监测肝转氨酶（应注意监测肝转氨酶（ALTALT、ASTAST）和肌酸磷酸激酶）和肌酸磷酸激酶（CpKCpK）!降胆固醇药物的作用机制降胆固醇药物的作用机制依折麦布食物胆固醇胆系排泄INTESTINEVLDLLDLLDL-RSynthesisIDL吸收19%50%50%31%50%他汀类树脂排泄二、胆汁酸螯合剂二、胆汁酸螯合剂 代表药物：考来烯胺（代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），消胆胺） 考来替泊（考来替泊（colestipol，降胆宁），降胆宁）【药理作用药理作用】 为阴离子交换树
16、脂，吸附肠内胆酸，阻断为阴离子交换树脂，吸附肠内胆酸，阻断胆酸肝肠循胆酸肝肠循环环，TC、LDL。【临床应用临床应用】安全性强，主要用于安全性强，主要用于TC和和LDL升高为主升高为主的高胆固醇血症。的高胆固醇血症。【不良反应不良反应】胃肠反应；长期应用影响脂溶性维生素胃肠反应；长期应用影响脂溶性维生素及叶酸吸收，高氯性酸血症。及叶酸吸收，高氯性酸血症。三、胆固醇吸收抑制剂三、胆固醇吸收抑制剂依泽麦布（依泽麦布（Ezetimibe)Ezetimibe)q只作用于消化道（与树脂很像），安全性和耐受性良好：只作用于消化道（与树脂很像），安全性和耐受性良好： 阻断经小肠上皮刷状缘的胆固醇吸收，降低阻
17、断经小肠上皮刷状缘的胆固醇吸收，降低LDLLDLq临床应用：临床应用： 树脂替代品树脂替代品 与他汀类合用，减少他汀类用量及其不良反应，增加其调与他汀类合用，减少他汀类用量及其不良反应，增加其调脂效应。脂效应。q安全、耐受性良好。安全、耐受性良好。 四、苯氧酸类四、苯氧酸类代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等吉非贝齐吉非贝齐（gemfibrozil)【药理作用药理作用】 1.1.作用过氧化物酶增殖激活受体作用过氧化物酶增殖激活受体(PPARs )，脂蛋白脂肪，脂蛋白脂肪酶表达酶表达, 脂肪酸合成限速酶脂肪酸合成限速酶TG、VLDL，中等度，中等度TC、L
18、DL，HDL 。2.抗血小板聚集、抗凝、抗血小板聚集、抗凝、血浆粘度血浆粘度，纤溶酶活性。纤溶酶活性。【临床应用临床应用】TG/VLDLTG/VLDL升高升高为主的高脂血症为主的高脂血症【不良反应不良反应】胃肠反应；肝损害；横纹肌溶解；胃肠反应；肝损害；横纹肌溶解；不建议不建议与他汀类合用与他汀类合用五、烟酸类五、烟酸类烟酸（烟酸（nicotinic acid, niacin nicotinic acid, niacin ）为为B族维生素之一族维生素之一【药理作用药理作用】抑制抑制TGTG和和VLDLVLDL合成，加快合成，加快VLDLVLDL分解，降分解，降TGTG，降，降LDLLDL，升高
19、升高HDLHDL（20-35%20-35%）。）。【临床应用临床应用】广谱调血脂药广谱调血脂药【不良反应不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高；转氨酶升高，见血糖、血尿酸升高；转氨酶升高，不建议与他汀类不建议与他汀类合用。合用。pp乐脂平乐脂平乐脂平乐脂平( ( ( (阿西莫司，阿西莫司，阿西莫司，阿西莫司，acipimox)-acipimox)-acipimox)-acipimox)-烟酸衍生物烟酸衍生物烟酸衍生物烟酸衍生物 不易导致血糖和血尿酸的升高不易导致血糖和血尿酸的升高其他抗其他抗AS药药 一、抗氧化药一、抗氧化药普罗布考（普
20、罗布考（probucol）【药理作用药理作用】1. 1. 抗氧化作用：抑制抗氧化作用：抑制ox-LDLox-LDL的生成的生成; ;为最强效脂溶为最强效脂溶性抗氧化剂之一性抗氧化剂之一2. 2. 调血脂作用调血脂作用:血血TCTC和和LDLLDL，但也但也HDLHDL【临床应用临床应用】与其他调血脂药合用治疗高脂血症与其他调血脂药合用治疗高脂血症【不良反应不良反应】胃肠道不适、肝功异常、高血糖、高胃肠道不适、肝功异常、高血糖、高尿酸、血小板减少及尿酸、血小板减少及Q-TQ-T间期延长间期延长二、多烯脂肪酸类二、多烯脂肪酸类也称不饱和脂肪酸，分为：也称不饱和脂肪酸，分为：1. -3多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸: 如如20碳碳5稀酸（稀酸（EPA）、）、22碳碳6稀酸（稀酸（DHA）和）和-亚麻酸（亚麻酸（-LNA），），主要来源于主要来源于海生动物油脂海生动物油脂2. -6单价不饱和脂肪酸：单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油主要来源于植物油（玉米油、（玉米油、亚麻籽油和月见草油）亚麻籽油和月见草油） TG、 LDL-C，HDLJing X. Kang, M.D., Ph.D. Associate Professor of Medicine
