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1、孙悦平孙悦平Tel: 13910816611Email: 2013年年8月月31日日以风险为基础的质量体系以风险为基础的质量体系及药品生产的物料管理及药品生产的物料管理2 22024/9/10自我介绍自我介绍n孙悦平孙悦平12年药理学和毒理学研究经历年药理学和毒理学研究经历n1978-1979：北京市药检所药理室研究人员：北京市药检所药理室研究人员n1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师：首都医科大学药理学教研室讲师n1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者：瑞典皇家医学院毒理部访问学者23年制药企业和医药咨询经历年制药企业和医药咨询经历n1990-1991：西安杨森制药有
2、限公司药品注册经理：西安杨森制药有限公司药品注册经理n1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理n1994-2010：医药咨询公司高级咨询师：医药咨询公司高级咨询师n2010-至今：独立咨询师，至今：独立咨询师，WHO外聘顾问外聘顾问以风险为基础的质量体系以风险为基础的质量体系及药品生产的物料管理及药品生产的物料管理1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设2. QRM计划和组织实施计划和组织实施3. 原辅料管理原辅料管理4. 物料供应商的管理物料供应商的管理1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n“以以风险为基基础的的”
3、的由来：的由来：GMP发展的第一个里程碑：发展的第一个里程碑：1963年美国年美国FDA颁布世界上第一部颁布世界上第一部药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范，对药品生产过程进行质量控制，对药品生产过程进行质量控制“好的产品是控制好的产品是控制/检验出来的检验出来的”。GMP发展的第二个里程碑：发展的第二个里程碑：1978年年6月，月，FDA GMP发布的发布的药品药品工艺检查验收标准工艺检查验收标准，提出了验证的要求。标志着质量管理从，提出了验证的要求。标志着质量管理从“质量检验质量检验”提升至提升至“质量保证质量保证”“好的产品首先是验证好的产品首先是验证/生产生产出来的，然后才是控制出
4、来的，然后才是控制/检验出来的检验出来的”。然而，要求的。然而，要求的“验证验证”大大多是基于多是基于GMP要求和行业标准而不是基于风险评估。要求和行业标准而不是基于风险评估。上世纪末上世纪末FDA认识到基于认识到基于GMP和行业统一要求限制了上市后药品和行业统一要求限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此必须为的质量提升、技术创新和行业发展。因此必须为GMP寻找新的基寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和使企业形成质量体系不断完础，以适应、鼓励和促进技术创新和使企业形成质量体系不断完善和提升的管理机制。善和提升的管理机制。2024/9/10459/10/20241. QRM与
5、与PQS的一体化建设的一体化建设n2002年，年，FDA发布布基于基于风险的的21世世纪的的cGMP，提出在，提出在风险评估估的基的基础上将上将质量量设计到到产品中，品中，继而而 ICH 根据根据这一指一指导思想起草了指思想起草了指导文件文件 Q8、Q9和和Q10：Q8 药品研发：药品研发：nCTPP和和CQAsnCPP和和设计空空间nQbD和和PATQ9 质量风险管理（质量风险管理（QRM）：）：nQRM的原的原则和程序和程序n规范的范的评估方法和估方法和应用用Q10 药品质量体系（药品质量体系（PQS）：）：n药品生命周期品生命周期n知知识管理管理n体系不断完善体系不断完善1. QRM与与
6、PQS的一体化建设的一体化建设n欧盟修订了欧盟修订了 EU GMP的第的第一章药品质量体系：一章药品质量体系：为了与为了与 ICH Q10的理念和用的理念和用词相匹配词相匹配用药品质量体系（用药品质量体系（PQS）全）全面替代了质量保证（面替代了质量保证（QA），），将将 ICH Q10纳入纳入 EU GMP 的的第三部分，作为第三部分，作为GMP第一章第一章的补充说明。的补充说明。 （2013年年1月月30日生效）日生效）79/10/20241. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设nPQS与与传统GMP的差的差别：为完善质量体系的行动提供一种新的思维逻辑：为完善质量体系的行动提供一种新
7、的思维逻辑：n传统GMP：因为发现与 GMP条款有差距，我们不得不进行改进。被被动地去符合指南的要求：地去符合指南的要求：实践中会走形式甚至感践中会走形式甚至感觉迷茫迷茫nPQS：因为发现了新的影响产品质量的风险，我们需要制定新的控制措施和可接受标准。主主动地地设计和完善和完善质量体系：量体系：实践中感践中感觉受激励和有成就感受激励和有成就感PQS要求对所有影响药品质量的关键因素进行控制，但没有也不要求对所有影响药品质量的关键因素进行控制，但没有也不可能提出哪些是关键因素，可能提出哪些是关键因素， 因此这一体系必须建立在风险评估的因此这一体系必须建立在风险评估的基础上。如果基础上。如果 GMP
8、 仅关注那些与产品关键质量特性和工艺无关仅关注那些与产品关键质量特性和工艺无关的条款要求，那么这种符合性是不能保证产品质量的。因此，的条款要求，那么这种符合性是不能保证产品质量的。因此，GMP要求只是最低标准，是要求只是最低标准，是PQS的一部分。的一部分。“为了可靠地实现质为了可靠地实现质量目标，企业必须全面系统地设计并正确地执行量目标，企业必须全面系统地设计并正确地执行PQS并与并与GMP和和QRM相互融合相互融合”（见新修订的（见新修订的EU GMP第一章）。第一章）。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设nPQS的的设计始于生始于生产工工艺的研的研发：首先建立产品质量目标档案（
9、首先建立产品质量目标档案（QTPP, Quality Target Product Profile）识别药品的关键质量特性（识别药品的关键质量特性（CQAs）研究原辅料成分的质量特性研究原辅料成分的质量特性选择一种适合的生产工艺，并设置关键工艺参数（选择一种适合的生产工艺，并设置关键工艺参数（CPPs）制定适合的质量控制战略制定适合的质量控制战略将生产工艺的技术解决方案、物料和产品的质量标准和控制策略将生产工艺的技术解决方案、物料和产品的质量标准和控制策略写成注册文件，申请上市许可证书写成注册文件，申请上市许可证书82024/9/101. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设1. QRM与
10、与PQS的一体化建设的一体化建设n研研发资料向生料向生产场地地转移后，移后，应识别和研究可能和研究可能对工工艺和和产品特性品特性产生影响的所有因素，以形成新的控制生影响的所有因素，以形成新的控制战略。略。101. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等仓储与物料管理：关键物料的
11、质量标准、供应商标准、仓储运输仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等差和气流控制标准、温湿度标准等所有关键因素的控制标准都必须要符合。所有关键因素的控制标准都必须要
12、符合。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n关键影响因素控制方法和可接受标准的确认和验证：关键影响因素控制方法和可接受标准的确认和验证：应通过审慎的战略思考建立关键因素的可接受标准或控制范围，应通过审慎的战略思考建立关键因素的可接受标准或控制范围，所有这些因素和相关的可接受标准应包含在验证总计划之中。所有这些因素和相关的可接受标准应包含在验证总计划之中。应在科学技术基础上制定出能够满足可接受标准要求的控制方法。应在科学技术基础上制定出能够满足可接受标准要求的控制方法。这些技术方法和可接受标准应通过验证和确认程序的检验。这些技术方法和可接受标准应通过验证和确认程序的检验。122024/
13、9/10第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。和程度应当经过风险评估来确定。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n因此，以风险为基础的因此，以风险为基础的PQS的设计过程可以表示如下：的设计过程可以表示如下：1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n在在PQS建立和验证之后，大家都希望不会出现变化，但变建立和验证之后，大家都希望不会出现变化，但变化总是通过两种方式出现：化总是通过两种方式出现：计划的变化（变更）：包括
14、厂房、设备、物料、工艺及监控方法计划的变化（变更）：包括厂房、设备、物料、工艺及监控方法等关键因素做出变更。特点是变化原因清楚，影响和后果不清楚，等关键因素做出变更。特点是变化原因清楚，影响和后果不清楚，所以风险评估重点在于变更可能的影响的识别。所以风险评估重点在于变更可能的影响的识别。非计划的变化（偏差）：包括任何形式的系统失效，偏差、缺陷非计划的变化（偏差）：包括任何形式的系统失效，偏差、缺陷或不合格产品，以及其他问题。特点是后果清楚，变化的原因不或不合格产品，以及其他问题。特点是后果清楚，变化的原因不一定清楚，因此风险评估的重点在于根本原因调查。一定清楚，因此风险评估的重点在于根本原因调
15、查。当一种变化是重大的，不论是计划的或非计划的，都有必要重新当一种变化是重大的，不论是计划的或非计划的，都有必要重新进行验证或确认。进行验证或确认。151. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n严格的变更控制程序是新版严格的变更控制程序是新版GMP中的最基本理念：中的最基本理念：要有程序保证对计划变更进行预先的评估，其批准要先于实施，要有程序保证对计划变更进行预先的评估，其批准要先于实施，必要时应考虑向法规当局备案和获得批准必要时应考虑向法规当局备案和获得批准。在进行任何变更后，应进行评估以确认实现了质量目标并没有出在进行任何变更后，应进行评估以确认实现了质量目标并没有出现对产品质量的非
16、预期的有害影响现对产品质量的非预期的有害影响。1. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设n不断完善的机制是不断完善的机制是GMP符合性的关键符合性的关键：在偏差、产品质量缺陷和其他问题的调查过程中，可以采用质量在偏差、产品质量缺陷和其他问题的调查过程中，可以采用质量风险管理原则进行适当水平的根本原因分析。（将在后面详述）风险管理原则进行适当水平的根本原因分析。（将在后面详述）2024/9/10171. QRM与与PQS的一体化建设的一体化建设2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n新版新版GMP对质量管理体系的定义：对质量管理体系的定义： 第二条第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体
17、系应当涵盖影企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。织、有计划的全部活动。n问题：问题：贵企业是否有贵企业是否有“影响药品质量的所有因素影响药品质量的所有因素”的清单呢？的清单呢？如何确定如何确定“影响药品质量的所有因素影响药品质量的所有因素”？“有组织、有计划的全部活动有组织、有计划的全部活动”包含了哪些活动？你们的质量部包含了哪些活动？你们的质量部门是否安排的计划了足够的这些活动？门是否安排的计划了足够的这些活动？2. QRM计划和组织实施计划和组织实
18、施n“影响产品质量的所有因素影响产品质量的所有因素”是是 QRM的管理对象：的管理对象：对对“所有因素所有因素”的识别是质量管理的基础，因此质量部门应当有的识别是质量管理的基础，因此质量部门应当有一份一份“所有因素所有因素”的清单。的清单。随着药品知识的不断增加，这份清单会越来越长，因此这份清单随着药品知识的不断增加，这份清单会越来越长，因此这份清单是在整个药品生命周期中知识管理的结果。是在整个药品生命周期中知识管理的结果。这份风险清单中或许只有少部分因素是需要严格控制的，而对于这份风险清单中或许只有少部分因素是需要严格控制的，而对于一个因素是否需要进行控制的评判取决于风险评估。在系统的评一个
19、因素是否需要进行控制的评判取决于风险评估。在系统的评估之后，会形成一份从所有影响因素中筛选出的关键影响因素清估之后，会形成一份从所有影响因素中筛选出的关键影响因素清单单以下是风险评估的几项原则。以下是风险评估的几项原则。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n质量风险管理的基本原则（中国新版质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：）：第十三条第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。n问题：问题：如何通过前瞻或回顾的
20、方式系统地实施质量风险管理？如何通过前瞻或回顾的方式系统地实施质量风险管理？如何对整个产品生命周期中的风险进行管理？如何对整个产品生命周期中的风险进行管理？2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n质量风险管理的基本原则（中国新版质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：）：第十四条第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。产品质量。n问题：问题：如何对科学知识和经验进行管理，并将其应用于风险评估？如何对科学知识和经验进行管理，并将其应用于风险评估？在风险评估活动中，如何保证参与评估的人员能覆盖所有必要的在风险评估活动中
21、，如何保证参与评估的人员能覆盖所有必要的知识？知识？2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n质量风险管理的基本原则（中国新版质量风险管理的基本原则（中国新版GMP）：）：第十五条第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。文件应当与存在风险的级别相适应。n问题：问题：如何如何按风险级别制定差异化的按风险级别制定差异化的质量质量管理程序管理程序？如何针对对于不同的风险级别建立不同的文件系统？如何针对对于不同的风险级别建立不同的文件系统？2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n2012年年3月，月，P
22、IC/S 发布了发布了评估质量风险管理执行情评估质量风险管理执行情况的况的GMP检查员助手备忘检查员助手备忘录录此检查员手册有助于理解怎此检查员手册有助于理解怎样的样的QRM能够被接受。能够被接受。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n上述上述QRM评估的检查员手册多次提出评估的检查员手册多次提出“风险管理计划风险管理计划”的概念：的概念：要有一份高层的文件描述企业的要有一份高层的文件描述企业的QRM政策，其中包含范围、方案政策，其中包含范围、方案和组织和组织QRM活动的时间表活动的时间表QRM系统应保证对质量风险的评估是基于对风险的系统识别，并系统应保证对质量风险的评估是基于对风险的系统
23、识别，并包含所有可能发生的风险包含所有可能发生的风险能证明能证明QRM的运用的运用是有计划的是有计划的，而且，而且清晰的定义清晰的定义了了 QRM的关键的关键要素要素并形成文件并形成文件在在QRM开始执行之后，企业应将定期回顾开始执行之后，企业应将定期回顾风险管理计划中风险评风险管理计划中风险评估和输出的准确性估和输出的准确性，并形成文件，并形成文件2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n应制定一份高级别文件，应制定一份高级别文件，QRM主文件，作为计划的和系主文件，作为计划的和系统的统的QRM活动的依据，它应包含以下内容：活动的依据，它应包含以下内容：公司的公司的QRM的方针政策的方针政策
24、QRM的适用范围和模块划分的适用范围和模块划分QRM的组织结构和评估团队的组织结构和评估团队职责划分和决策程序职责划分和决策程序风险评估的程序和相关工具风险评估的程序和相关工具文件体系和相关表格文件体系和相关表格下层文件：下层文件：QRM 年度计划年度计划2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n有组织、有计划的质量风险管理活动：有组织、有计划的质量风险管理活动：ICH Q10 体系的设计应适当地结合风险管理原则，包括采用体系的设计应适当地结合风险管理原则，包括采用适当的工具。质量体系的有些方面可以是全公司的，另一些方面适当的工具。质量体系的有些方面可以是全公司的，另一些方面可能是产品导向的，
25、可能是产品导向的，。为了方便管理，可将总体风险划分若干个模块，所有模块之和应为了方便管理，可将总体风险划分若干个模块，所有模块之和应能够覆盖所有质量风险，如分为：能够覆盖所有质量风险，如分为：厂房和环境厂房和环境设备设施设备设施物料和供应商物料和供应商岗位与人员岗位与人员生产工艺生产工艺QA/QC监控监控272. QRM计划和组织实施计划和组织实施n将将QRM 融入融入 PQS：有计划的有计划的QRM活动是活动是PQS建立过程的重要建立过程的重要环节。环节。QA部门应按照模块部门应按照模块组织和计划前瞻的和组织和计划前瞻的和回顾的风险评估，这回顾的风险评估，这些活动的结果将成为些活动的结果将成
26、为PQS不断完善的基础。不断完善的基础。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n风险评估计划的实施：风险评估计划的实施：QA 部门应当有一名人员负责部门应当有一名人员负责QRM，按照年度计划组织，按照年度计划组织 QRM活动。活动。每个月针对一个专门的模块。每项活动都应召集风险管理团队以每个月针对一个专门的模块。每项活动都应召集风险管理团队以及有相关知识的技术人员参加，并准备好相关的资料和文件。及有相关知识的技术人员参加，并准备好相关的资料和文件。要引导参加评估的人员通过头脑风暴识别所有有可能发生的风险，要引导参加评估的人员通过头脑风暴识别所有有可能发生的风险，做出各种假设：什么可能出错？做
27、出各种假设：什么可能出错？可采用一些风险评估工具，如：可采用一些风险评估工具，如：n流程图流程图n平面图平面图n核查表核查表n鱼骨图（寻找根本原因）鱼骨图（寻找根本原因）2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n通过风险分析制定风险控制计划：通过风险分析制定风险控制计划：在第一阶段的风险识别之后，可采用在第一阶段的风险识别之后，可采用FMEA对清单中的所有风险对清单中的所有风险因素进行风险分析，并得到风险的评分（风险优先数值，因素进行风险分析，并得到风险的评分（风险优先数值，RPN）。）。将每一项风险因素的得分与预先在将每一项风险因素的得分与预先在 FMEA方法方法 SOP中设定的风险中设定的
28、风险可接受限度相比较，可以做出是否需要采取风险降低措施的决定。可接受限度相比较，可以做出是否需要采取风险降低措施的决定。可以将需要控制的风险单独形成一个主要风险的清单，而其他不可以将需要控制的风险单独形成一个主要风险的清单，而其他不需要采取措施的风险形成残留风险的清单。需要采取措施的风险形成残留风险的清单。然后风险评估人员开始转入下一个步骤，针对每一项主要风险因然后风险评估人员开始转入下一个步骤，针对每一项主要风险因素讨论采取何种措施来降低风险。素讨论采取何种措施来降低风险。QA人员可以与每一个部门一起，通过措施类型筛选出各自的风险人员可以与每一个部门一起，通过措施类型筛选出各自的风险降低项目
29、的列表，并按照这一项目列表制定出各自的工作计划。降低项目的列表，并按照这一项目列表制定出各自的工作计划。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施以下表格可适用于系统的风险评估：以下表格可适用于系统的风险评估：- 名称：风险评估对象的名称或编码- 系统失效：指风险的现象描述，通常与风险可能性（P）的评判相关联- 失效模式：指失效如何对产品质量产生影响的描述，通常与风险严重性（S）的评判相关联- 当前控制：指当前已有的控制措施，通常与可监测性（D）的评判相关联- RPN：风险优先数值，是上述三个评估数值，S, P 和 D 的乘积名称名称系统失效系统失效的描述的描述失效模式失效模式当前控制当前控制S
30、PD RPN是否接受是否接受各类措施各类措施2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n不良事件引发的风险评估：不良事件引发的风险评估：非计划的风险评估通常由各种不良事件所引发，例如投诉、偏差、非计划的风险评估通常由各种不良事件所引发，例如投诉、偏差、官方检查或自检中发现的缺陷、不合格或退回的产品等。官方检查或自检中发现的缺陷、不合格或退回的产品等。应当针对不同级别的风险建立不同的程序，正式的、较正式的和应当针对不同级别的风险建立不同的程序，正式的、较正式的和非正式的。非正式的。正式的风险评估程序应当始于风险识别（与正式的风险评估程序应当始于风险识别（与Q9相似），即根本原相似），即根本原因的调
31、查。因的调查。如果无法确定真实的根本原因时，可给提出最可能的根本原因的如果无法确定真实的根本原因时，可给提出最可能的根本原因的考虑（可以是多个），并将其填写到表格中。考虑（可以是多个），并将其填写到表格中。当用人员失误作为原因时，应当论证其他基于工艺、程序或系统当用人员失误作为原因时，应当论证其他基于工艺、程序或系统的失误或问题（如果存在的话）没有被忽略。的失误或问题（如果存在的话）没有被忽略。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n不良事件引发的风险评估（续）：不良事件引发的风险评估（续）：只有在根本原因得到确定后，才有可能对风险的严重性做出评估只有在根本原因得到确定后，才有可能对风险的严
32、重性做出评估和制定风险的预防措施。和制定风险的预防措施。FMEA的工具也可以用于此类风险评估，而的工具也可以用于此类风险评估，而RPN数值可以为是否数值可以为是否进入进入CAPA程序的决策提供参考。程序的决策提供参考。应针对调查结果制定出适当的纠正预防措施（应针对调查结果制定出适当的纠正预防措施（CAPAs），并跟踪），并跟踪和评估这些措施的效果。和评估这些措施的效果。如果风险级别较低，可采用非正式的程序。相关责任人可以根据如果风险级别较低，可采用非正式的程序。相关责任人可以根据其的经验，以及与其他技术人员的交流（或没有交流）做出决策。其的经验，以及与其他技术人员的交流（或没有交流）做出决策。
33、然而，此类决策应当填写一张简单的表格并归档，以说明风险决然而，此类决策应当填写一张简单的表格并归档，以说明风险决策背后的考虑。策背后的考虑。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n在日常工作会议中的风险评估：在日常工作会议中的风险评估：除了前瞻性和事件触发的风险评估之外，制药企业各部门处理日除了前瞻性和事件触发的风险评估之外，制药企业各部门处理日常管理问题的工作例会也属于常管理问题的工作例会也属于QRM活动。这样的会议通常会处理活动。这样的会议通常会处理小的风险或不良趋势，这些问题或趋势一般不会启动偏差报告。小的风险或不良趋势，这些问题或趋势一般不会启动偏差报告。然而，这些会议的记录只存在于
34、参会人员的记录本上。然而，这些会议的记录只存在于参会人员的记录本上。考虑到大部分日常管理经验是在这些工作会议上积累起来的，存考虑到大部分日常管理经验是在这些工作会议上积累起来的，存在于参会人员之间的讨论之中。基于知识管理系统的理念，这些在于参会人员之间的讨论之中。基于知识管理系统的理念，这些信息也应当通过合适的方式进行管理。信息也应当通过合适的方式进行管理。公司应当拟定一份与前一张幻灯片相似的标准的会议记录表格，公司应当拟定一份与前一张幻灯片相似的标准的会议记录表格，将会议沟通内容的记录从记录本转移到表格上，并将其归档到将会议沟通内容的记录从记录本转移到表格上，并将其归档到QRM文件体系之中。
35、文件体系之中。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n在日常工作会议中的风险评估（续）在日常工作会议中的风险评估（续） ：通常每个车间（或其他部门）每周都会召开工作总结会，会议一通常每个车间（或其他部门）每周都会召开工作总结会，会议一般由车间主任主持，各个班组长和般由车间主任主持，各个班组长和QA监督员参加。这样的会议流监督员参加。这样的会议流程一般也是与程一般也是与ICH Q9规定的标准程序是一致的。规定的标准程序是一致的。n大部分工作总结会都从风险识别开始，通过提问和汇报，将上大部分工作总结会都从风险识别开始，通过提问和汇报，将上一周每个人发现的问题或不良趋势进行汇总。然后通过风险分一周
36、每个人发现的问题或不良趋势进行汇总。然后通过风险分析决定是否采取风险降低措施。而这些措施和下一周的相关工析决定是否采取风险降低措施。而这些措施和下一周的相关工作计划成为会议的输出。作计划成为会议的输出。n在下一周的工作例会上，上一周制定的风险降低措施将会得到在下一周的工作例会上，上一周制定的风险降低措施将会得到评估，如果问题还没有解决，就应制定进一步的措施和计划。评估，如果问题还没有解决，就应制定进一步的措施和计划。部门的部门的QA监督员应当对上述内容记录在标准的表格上，会后对发监督员应当对上述内容记录在标准的表格上，会后对发现的问题按照固定的风险模块进行分类，最后提交给现的问题按照固定的风险
37、模块进行分类，最后提交给QA部门。部门。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n风险回顾或回顾性风险评估：风险回顾或回顾性风险评估：在下一年度的风险管理计划中，风险评估团队应当对每一个风险在下一年度的风险管理计划中，风险评估团队应当对每一个风险模块进行回顾。回顾的范围包括前瞻性评估中识别的风险清单，模块进行回顾。回顾的范围包括前瞻性评估中识别的风险清单，上一年度中所有由不良事件触发的风险，由于变更引发的风险，上一年度中所有由不良事件触发的风险，由于变更引发的风险，以及每个部门在工作例会上讨论的风险等等。以及每个部门在工作例会上讨论的风险等等。高层管理人员（包括总经理）应当参与到质量风险回顾和
38、高层管理人员（包括总经理）应当参与到质量风险回顾和PQS运运行状况的回顾活动中，以抓住产品、工艺和体系不断完善的机会。行状况的回顾活动中，以抓住产品、工艺和体系不断完善的机会。企业应当制定一种机制，当体系出现明显企业应当制定一种机制，当体系出现明显 改变或得到新的信息改变或得到新的信息（如投诉、偏差调查、变更控制等）时，可以随时启动对风险评（如投诉、偏差调查、变更控制等）时，可以随时启动对风险评估和管理计划的回顾。估和管理计划的回顾。2. QRM计划和组织实施计划和组织实施n风险回顾或回顾性风险评估（续）：风险回顾或回顾性风险评估（续）：风险回顾的一个重要目标是审核风险降低措施的有效性，这类审
39、风险回顾的一个重要目标是审核风险降低措施的有效性，这类审核通常会与风险事件的审查相结合。核通常会与风险事件的审查相结合。重要的是将调查到的风险事件的根本原因与预先识别的风险清单重要的是将调查到的风险事件的根本原因与预先识别的风险清单进行对比，如果根本原因没有出现在清单里，应当将其增加到清进行对比，如果根本原因没有出现在清单里，应当将其增加到清单。而如果已经在清单中，就应当对相关风险进行重新评估，核单。而如果已经在清单中，就应当对相关风险进行重新评估，核查该风险是否被低估或降低措施的效果是否不足。查该风险是否被低估或降低措施的效果是否不足。应设计一个耐用的质量风险的文件管理系统，保证所有时候识别
40、应设计一个耐用的质量风险的文件管理系统，保证所有时候识别的不同级别的风险、所有的风险降低措施、其执行情况和结果都的不同级别的风险、所有的风险降低措施、其执行情况和结果都能很好的归档（分别归档于不同的模块），并且容易进行定期的能很好的归档（分别归档于不同的模块），并且容易进行定期的回顾。回顾。2024/9/10372. QRM计划和组织实施计划和组织实施n风险回顾或回顾性风险评估（续）：风险回顾或回顾性风险评估（续）：所有单独的风险评估及其输出的结果的都应当得到回顾分析，并所有单独的风险评估及其输出的结果的都应当得到回顾分析，并要有定期的控制措施和再评估以确保其有效性，即与当前的状况要有定期的控
41、制措施和再评估以确保其有效性，即与当前的状况和控制相对应。和控制相对应。残留风险的清单也应进行回顾，确保这些风险在当前的知识和经残留风险的清单也应进行回顾，确保这些风险在当前的知识和经验下仍然是可接受的。验下仍然是可接受的。风险管理计划回顾的有效性也应当受到关注，例如回顾的频率要风险管理计划回顾的有效性也应当受到关注，例如回顾的频率要经过论证，跟进措施的职责要明确，回顾性风险评估的结果应当经过论证，跟进措施的职责要明确，回顾性风险评估的结果应当下达到在适合的范围内。下达到在适合的范围内。3. 原辅料管理原辅料管理n质量管理部在供应商审计中的责任质量管理部在供应商审计中的责任起草和批准供应商的质
42、量评估和现场审计程序起草和批准供应商的质量评估和现场审计程序；制订制订“内控标准内控标准” ；对每一个物料供应商进行质量评估；对每一个物料供应商进行质量评估；组织实施对主要物料（关键物料）供应商的现场审计；组织实施对主要物料（关键物料）供应商的现场审计；供应商的批准或否决；供应商的批准或否决；保存供应商审计档案、文件和记录；保存供应商审计档案、文件和记录；定期对物料及供应商的状况进行回顾性审查；定期对物料及供应商的状况进行回顾性审查；下达批准供应商的清单，及时更新，监督执行情况。下达批准供应商的清单，及时更新，监督执行情况。 2024/9/10393. 原辅料管理原辅料管理nWHO GMP:第
43、第8.8条：质量管理负责人有义务协同其他部门批准能提供符合要求条：质量管理负责人有义务协同其他部门批准能提供符合要求的起始物料和包装材料的供应商；的起始物料和包装材料的供应商； 第第8.9条：在批准供应商并将其列入合法供应商名单之前，首先要评条：在批准供应商并将其列入合法供应商名单之前，首先要评估供应商。评估要特别重视供应商的历史和所供应物料的性质。估供应商。评估要特别重视供应商的历史和所供应物料的性质。如果需要进行现场审计，首先要确定供应商符合如果需要进行现场审计，首先要确定供应商符合GMP的能力。的能力。 2024/9/10403. 原辅料管理原辅料管理n质量管理量管理负责人与物料相关的人
44、与物料相关的职责（新版（新版GMP第第23条）：条）：1. 确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；批准的要求和质量标准；3. 确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；4. 批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5. 审核和批准所有与质量有关的变更；审核和批准所有与质量有关的变更； 11. 评估和批准物料供应商；评估和批准物料供应商；14. 确保完成产品质量回顾分析；确保完成产品质量回顾分析；15. 确保质量控制
45、和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。训，并根据实际需要调整培训内容。2024/9/10413. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料的前瞻性料的前瞻性风险评估：估：应根据上述风险评估程序确定哪些属于关键物料（主要物料）。应根据上述风险评估程序确定哪些属于关键物料（主要物料）。确定每一个关键物料的关键质量特性和控制范围。确定每一个关键物料的关键质量特性和控制范围。列出影响关键物料的关键质量特性的所有可能的影响因素，并对列出影响关键物料的关键质量特性的所有可能的影响因素，并对其中关键的影响因素建立风险降低
46、措施（如列入质量评估或现场其中关键的影响因素建立风险降低措施（如列入质量评估或现场审计项目清单）。审计项目清单）。2024/9/10423. 原辅料管理原辅料管理n关关键物料的物料的风险管理：管理：风险识别：根据制剂的技术要求制定关键物料的风险识别：根据制剂的技术要求制定关键物料的“用户标准用户标准”风险评估：收集资料，评估潜在风险，收集的资料包括风险评估：收集资料，评估潜在风险，收集的资料包括n供供应商商资质证明文件明文件n质量量标准与准与URS的差距的差距n供供应商商现场GMP审计报告（起草告（起草风险为基基础的的审核清核清单）n其他：如原料其他：如原料药杂质档案档案风险评定：供应商的批准
47、或否决风险评定：供应商的批准或否决风险降低：关键项目的检测，增加备用供应商等风险降低：关键项目的检测，增加备用供应商等风险接受：合格供应商目录的发放风险接受：合格供应商目录的发放风险审核：建立供应商档案，定期对关键物料进行质量回顾审核风险审核：建立供应商档案，定期对关键物料进行质量回顾审核432024/9/103. 原辅料管理原辅料管理风险评估风险评估风险降低风险降低回顾跟踪回顾跟踪不接受不接受 沟沟通通： 信信息息收收集集、评评估估、管管理理、调调查查、报报告告等等 工工具具： 问问卷卷表表、流流程程图图、鱼鱼骨骨图图、FMEA等等接受接受关键物料的筛选和控制方案的制定关键物料的筛选和控制方
48、案的制定2024/9/10443. 原辅料管理原辅料管理n关关键物料（主要物料）：物料（主要物料）：物料：原料物料：原料+辅料辅料+包装材料包装材料关键物料：经过风险评估确定的关键物料：经过风险评估确定的能够对产品的质量特性产生关键能够对产品的质量特性产生关键影响的物料，一般是指起始物料影响的物料，一般是指起始物料 + 内包装材料内包装材料起始物料：原料药起始物料：原料药 + 辅料辅料核心物料：活性物料（原料药）核心物料：活性物料（原料药）n原料原料药是能是能够保保证药品有效性品有效性和安全性的核心物料，必和安全性的核心物料，必须严格控制。格控制。原料药原料药关键物料关键物料物料物料起始物料+
49、内包装材料3. 原辅料管理原辅料管理关关键键物料：原料物料：原料药药、部分、部分辅辅料和内包装材料料和内包装材料n为为什么关什么关键键？（以片？（以片剂为剂为例）例）对含量和杂质含量的影响对含量和杂质含量的影响n主要取决于原料主要取决于原料药药（核心物料）（核心物料）对含量均一度的影响对含量均一度的影响n对对原料原料药药分散度有影响的部分分散度有影响的部分辅辅料料对生物利用度的影响对生物利用度的影响n原料原料药药：粉体性：粉体性质质、晶型、晶型n辅辅料：特殊理化性料：特殊理化性质质，影响溶出度，影响溶出度包装材料的影响包装材料的影响n密密闭闭度透气性：微生物度透气性：微生物污污染、光照、氧化、
50、受潮染、光照、氧化、受潮462024/9/103. 原辅料管理原辅料管理n关关键物料的物料的风险管理：管理：列出物料影响制剂质量的所有可能的模式（物料的潜在风险）；列出物料影响制剂质量的所有可能的模式（物料的潜在风险）；根据收集的供应商资料，评估潜在风险的危害性、危害的可能性根据收集的供应商资料，评估潜在风险的危害性、危害的可能性和可监测性，确定每一个物料潜在风险的风险值；和可监测性，确定每一个物料潜在风险的风险值；将具有不可接受风险的物料纳入关键物料，并将需要控制的影响将具有不可接受风险的物料纳入关键物料，并将需要控制的影响因素、控制范围或方式纳入因素、控制范围或方式纳入URS或内控标准；或
51、内控标准；关键项目的检测，供应商的现场审计，增加备用供应商等；关键项目的检测，供应商的现场审计，增加备用供应商等；合格供应商的批准；合格供应商的批准；合格供应商档案，合格供应商目录的发放；合格供应商档案，合格供应商目录的发放；定期对关键物料及其供应商进行回顾性审查。定期对关键物料及其供应商进行回顾性审查。2024/9/10473. 原辅料管理原辅料管理n仓储的的现场管理，包括以下内容：管理，包括以下内容：物料的接收：接收环境、物料核查和清洁、物料接收档案物料的接收：接收环境、物料核查和清洁、物料接收档案物料的储藏环境：温、湿度控制，昆虫和啮齿动物的控制，控制物料的储藏环境：温、湿度控制，昆虫和
52、啮齿动物的控制，控制措施的有效性评估，相关设备的性能确认问题，门窗的管理措施的有效性评估，相关设备的性能确认问题，门窗的管理物料的分区存放：注意高敏感药物的隔离存放问题物料的分区存放：注意高敏感药物的隔离存放问题物料的标识：标识应跟随每一个包装物料的标识：标识应跟随每一个包装物料的取样：取样环境和捕尘存在的问题物料的取样：取样环境和捕尘存在的问题物料的发放：称重的问题物料的发放：称重的问题仓储信息的记录、归档和回顾：仓储信息应具备可回顾性仓储信息的记录、归档和回顾：仓储信息应具备可回顾性物料的使用和中间产品的管理：称重和配料前的审核，中间产品物料的使用和中间产品的管理：称重和配料前的审核，中间
53、产品的储存环境的储存环境482024/9/103. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料取料取样应根据根据对物料的物料的风险分分级和供和供应商的商的风险评估估确定取确定取样计划（划（见WHO TRS929有关取有关取样计划的指南）：划的指南）：492024/9/103. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料的料的质量回量回顾审核：核：可以单独进行或与产品质量回顾报告合并进行，每年至少评估一可以单独进行或与产品质量回顾报告合并进行，每年至少评估一次；次；根据积累的检测数据，评估是否存在不良的质量变化趋势；根据积累的检测数据，评估是否存在不良的质量变化趋势；对于原料药，应当对杂质情况进行专项审查，考察是否出现
54、新的对于原料药，应当对杂质情况进行专项审查，考察是否出现新的未知杂质；未知杂质；应重点考察对产品有关键影响的原辅料参数，对积累的数据进行应重点考察对产品有关键影响的原辅料参数，对积累的数据进行统计学分析，考察不合格的概率，进行风险评估；统计学分析，考察不合格的概率，进行风险评估；可根据质量回顾分析报告和风险评估报告调整原辅料质量控制的可根据质量回顾分析报告和风险评估报告调整原辅料质量控制的策略；策略；如果在评估中发现异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进如果在评估中发现异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进行现场审计。行现场审计。2024/9/10503. 原辅料管理原辅料管理n原原辅料的
55、料的检测：原辅料质量标准和检测项目应基于真正影响质量的参数。原辅料质量标准和检测项目应基于真正影响质量的参数。一些影响产品质量的关键项目，即使药典标准没有规定，也应逐一些影响产品质量的关键项目，即使药典标准没有规定，也应逐批检测。批检测。可以根据风险评估的原则对某些非关键项目逐步加大监控周期。可以根据风险评估的原则对某些非关键项目逐步加大监控周期。3. 原辅料管理原辅料管理n“应当制定相当制定相应的操作的操作规程，采取核程，采取核对或或检验等适当措施，等适当措施，确确认每一包装内的原每一包装内的原辅料正确无料正确无误”。逐个包装取样的主要考虑：可能存在包装或标识错误。逐个包装取样的主要考虑：可
56、能存在包装或标识错误。如果原辅料供应商通过如果原辅料供应商通过GMP认证，且经质量体系的现场审计确认认证，且经质量体系的现场审计确认不可能存在包装或标识错误时，可免于逐批取样，但在接收程序不可能存在包装或标识错误时，可免于逐批取样，但在接收程序中应核实每一包装的原辅料上的标签，以及包装的完整性和密闭中应核实每一包装的原辅料上的标签，以及包装的完整性和密闭性（性（GMP第第229条）。条）。如需每个包装取样做鉴别试验，可采用如需每个包装取样做鉴别试验，可采用NIR技术，或对每个包装的技术，或对每个包装的样品进行混合，进行半定量分析，也可在每一包装的原辅料初次样品进行混合，进行半定量分析，也可在每
57、一包装的原辅料初次打开用于生产之前进行鉴别分析。打开用于生产之前进行鉴别分析。此外，批准放行的原辅料应在每个包装上附带标识，以便于核对。此外，批准放行的原辅料应在每个包装上附带标识，以便于核对。3. 原辅料管理原辅料管理n有效期和复有效期和复验期：期：新版新版GMP只规定贮存期内有不良状况时进行复验，但未规定超过只规定贮存期内有不良状况时进行复验，但未规定超过复验期且复验合格是否可以使用。按照复验期且复验合格是否可以使用。按照药品管理法药品管理法，超过有，超过有效期的药品属于劣药，而该法也将原料药纳入药品范畴。效期的药品属于劣药，而该法也将原料药纳入药品范畴。原料药在国外一般采用复验期而不是有
58、效期，超过复验期的原辅原料药在国外一般采用复验期而不是有效期，超过复验期的原辅料经检验合格后，可以使用，但不可延长复验期。料经检验合格后，可以使用，但不可延长复验期。使用接近复验期或超过复验期经检验合格的原料药时应进行风险使用接近复验期或超过复验期经检验合格的原料药时应进行风险评估，必要时应留样进行稳定性考察。评估，必要时应留样进行稳定性考察。3. 原辅料管理原辅料管理第第223条条 物料和不同生物料和不同生产阶段段产品的品的检验应当至少符合以下当至少符合以下要求：要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）（二）符合
59、下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1. 采用新的采用新的检验方法；方法；2. 检验方法需方法需变更的；更的；3. 采用采用中中华人民共和国人民共和国药典典及其他法定及其他法定标准未收准未收载的的检验方法；方法；4. 法法规规定的其他需要定的其他需要验证的的检验方法。方法。（三）（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；认，以确保检验数据准确、可靠；n药典未收典未收载的方法必的方法必须要要验证，收，收载的要确的要确认。3. 原辅料管理原辅料管理分析方
60、法的类型分析方法的类型项目项目鉴别鉴别杂质检测杂质检测 定量定量 限度限度含量分析含量分析 - 溶出度溶出度(仅指测定仅指测定) - 含量含量/效价效价 准确度准确度 精密度精密度 重复性重复性 中间精密度中间精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围分析方法的类型和验证项目（根据分析方法的类型和验证项目（根据ICH Q2）：）：化学药物分析中需要验证的主要是色谱学、光谱学方法。化学药物分析中需要验证的主要是色谱学、光谱学方法。2024/9/10554. 物料供应商的管理物料供应商的管理n第第255条条 质量管理部量管理部门应当当对所有生所有生产用物料的供用物料的供应
61、商商进行行质量量评估，会同有关部估，会同有关部门对主要物料供主要物料供应商商（尤其是生（尤其是生产商）的商）的质量体系量体系进行行现场质量量审计 ，并，并对质量量评估不符估不符合要求的供合要求的供应商行使否决商行使否决权。主要物料的确定主要物料的确定应当当综合考合考虑企企业所生所生产的的药品品质量量风险、物料用量以及物料物料用量以及物料对药品品质量的影响程度等因素。量的影响程度等因素。企企业法定代表人、企法定代表人、企业负责人及其他部人及其他部门的人的人员不得干不得干扰或妨碍或妨碍质量管理部量管理部门对物料供物料供应商独立作出商独立作出质量量评估。估。 2024/9/10564. 物料供应商的
62、管理物料供应商的管理n第第256条条 应当建立物料供当建立物料供应商商评估和批准的操作估和批准的操作规程，明程，明确供确供应商的商的资质、选择的原的原则、质量量评估方式、估方式、评估估标准准、物料供物料供应商批准的程序。商批准的程序。如如质量量评估需采用估需采用现场质量量审计方式的，方式的，还应当明确当明确审计内容内容、周期、周期、审计人人员的的组成及成及资质。n第第257条条 质量管理部量管理部门应当当指定指定专人人负责物料供物料供应商商质量量评估和估和现场质量量审计，分，分发经批准的合格供批准的合格供应商名商名单。被。被指定的人指定的人员应当具有相关的法当具有相关的法规和和专业知知识，具有
63、足具有足够的的质量量评估和估和现场质量量审计的的实践践经验。 2024/9/10574. 物料供应商的管理物料供应商的管理n第第258条条 现场质量量审计应当当核核实供供应商商资质证明文件和明文件和检验报告的真告的真实性，核性，核实是否具是否具备检验条件。条件。应当当对其人其人员机构、厂房机构、厂房设施和施和设备、物料管理、生、物料管理、生产工工艺流程和生流程和生产管理、管理、质量控制量控制实验室的室的设备、仪器、文件管理等器、文件管理等进行行检查，以，以全面全面评估其估其质量保量保证系系统。现场质量量审计应当有当有报告告。 n第第259条条 必要必要时，应当当对主要物料供主要物料供应商提供的
64、商提供的样品品进行行小批量小批量试生生产，并，并对试生生产的的药品品进行行稳定性考察。定性考察。2024/9/10584. 物料供应商的管理物料供应商的管理n第第260条条 质量管理部量管理部门对物料供物料供应商的商的评估估至少至少应当包括当包括：供供应商的商的资质证明文件、明文件、质量量标准、准、检验报告、企告、企业对物物料料样品的品的检验数据和数据和报告。如告。如进行行现场质量量审计和和样品小品小批量批量试生生产的，的，还应当包括当包括现场质量量审计报告，以及小告，以及小试产品的品的质量量检验报告和告和稳定性考察定性考察报告。告。n第第261条条 改改变物料供物料供应商，商，应当当对新的供
65、新的供应商商进行行质量量评估；估；改改变主要物料供主要物料供应商的，商的，还需要需要对产品品进行相关的行相关的验证及及稳定性考察定性考察。n第第262条条 质量管理部量管理部门应当向物料管理部当向物料管理部门分分发经批准的批准的合格供合格供应商名商名单，该名名单内容至少包括物料名称、内容至少包括物料名称、规格、格、质量量标准、生准、生产商名称和地址、商名称和地址、经销商（如有）名称等，商（如有）名称等，并及并及时更新。更新。2024/9/10594. 物料供应商的管理物料供应商的管理n第第263条条质量管理部量管理部门应当当与主要物料供与主要物料供应商商签订质量量协议，在，在协议中中应当明确双
66、方所承担的当明确双方所承担的质量量责任。任。n第第264条条质量管理部量管理部门应当当定期定期对物料供物料供应商商进行行评估估或或现场质量量审计，回，回顾分析物料分析物料质量量检验结果、果、质量投量投诉和不合格和不合格处理理记录。如物料出。如物料出现质量量问题或生或生产条件、工条件、工艺、质量量标准和准和检验方法等可能影响方法等可能影响质量的关量的关键因素因素发生生重大改重大改变时，还应当尽快当尽快进行相关的行相关的现场质量量审计。n第第265条企条企业应当当对每家物料供每家物料供应商建立商建立质量档案量档案，档，档案内容案内容应当包括供当包括供应商的商的资质证明文件、明文件、质量量协议、质量
67、量标准、准、样品品检验数据和数据和报告、供告、供应商的商的检验报告、告、现场质量量审计报告、告、产品品稳定性考察定性考察报告、定期的告、定期的质量回量回顾分析分析报告等。告等。2024/9/10604. 物料供应商的管理物料供应商的管理n物料供物料供应商的管理：商的管理：对关键物料的供应商应执行严格的风险管理程序。对关键物料的供应商应执行严格的风险管理程序。运用风险管理程序确定关键物料的内控标准（运用风险管理程序确定关键物料的内控标准（URS），作为选择），作为选择合格供应商的标准。合格供应商的标准。对关键物料的质量检测项目和方法进行风险评估，并与供应商签对关键物料的质量检测项目和方法进行风险
68、评估，并与供应商签订质量协议，确定各自的质量责任。订质量协议，确定各自的质量责任。应定期对关键物料供应商进行现场审计，根据风险分析制定现场应定期对关键物料供应商进行现场审计，根据风险分析制定现场审核表，并对现场审计员进行有效的培训。审核表，并对现场审计员进行有效的培训。对关键物料应定期进行质量回顾分析，考察质量稳定性，如发现对关键物料应定期进行质量回顾分析，考察质量稳定性，如发现异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进行现场审计。异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进行现场审计。612024/9/104. 物料供应商的管理物料供应商的管理n通通过风险评估制定供估制定供应商商审计的的审核清核清
69、单审核清单应以原料药生产审核清单应以原料药生产GMP规范为基础规范为基础将严重影响制剂质量的关键项目作为否决项将严重影响制剂质量的关键项目作为否决项运用质量风险管理程序对审核清单中每一条审查项目打分运用质量风险管理程序对审核清单中每一条审查项目打分n根据根据风险分析分析结果分配每一个果分配每一个审查项目的目的权重系数重系数n如果可能，确定合格供如果可能，确定合格供应商的可接受限度商的可接受限度标准准在审核清单确定后，要求供应商审计员要能够在现场审计时确定在审核清单确定后，要求供应商审计员要能够在现场审计时确定被审计供应商的每一项得分，并根据是否存在否决项和总得分判被审计供应商的每一项得分，并根
70、据是否存在否决项和总得分判定是否接受该供应商。定是否接受该供应商。2024/9/10624. 物料供应商的管理物料供应商的管理n原原辅料供料供应商档案的内容：商档案的内容：供应商的资质证明文件和其他信息供应商的资质证明文件和其他信息质量协议或技术协议质量协议或技术协议供应商提供的质量标准，及与用户需求标准的对比供应商提供的质量标准，及与用户需求标准的对比供应商的检验报告和样品检验数据和报告供应商的检验报告和样品检验数据和报告现场审计记录和报告现场审计记录和报告产品稳定性考察报告产品稳定性考察报告定期的质量回顾审核报告定期的质量回顾审核报告重要的产品质量信息（包括数据和文献信息），如杂质档案、晶
71、重要的产品质量信息（包括数据和文献信息），如杂质档案、晶型、粉体性质等型、粉体性质等n档案的档案的维护应体体现“知知识管理管理”理念，理念，对内容内容应有有动态积累累和和评估，估，为风险评估和体系不断完善提供支持。估和体系不断完善提供支持。2024/9/10634. 物料供应商的管理物料供应商的管理n物料供物料供应商的商的质量量协议内容：内容：应符合的注册批准的质量标准、规格和采购方的其他特殊要求；应符合的注册批准的质量标准、规格和采购方的其他特殊要求；供货方必须进行所有必要的检测，并保证数据的真实性；供货方必须进行所有必要的检测，并保证数据的真实性；如果原辅料生产商对影响产品质量的关键因素做
72、了变更，应及时如果原辅料生产商对影响产品质量的关键因素做了变更，应及时通知最终用户；通知最终用户；如果供货方因技术保密等理由拒绝透露某些关键技术信息，采购如果供货方因技术保密等理由拒绝透露某些关键技术信息，采购方可要求其承诺相关技术不会对产品质量造成不良影响。方可要求其承诺相关技术不会对产品质量造成不良影响。2024/9/10644. 物料供应商的管理物料供应商的管理n关关键物料供物料供应商的商的质量量评估必估必须包含包含现场审计，审计合格合格方可批准。方可批准。n硬硬规定定现场审计的周期，如的周期，如发现质量出量出现异常，异常，应增加增加现场审计。n供供应商商现场审计的程序和的程序和审核表内
73、容核表内容应由由质量管理部量管理部门审核、批准，可根据核、批准，可根据风险评估估结果果调整不同物料的整不同物料的审核内容。核内容。n现场审计记录应能能够证明明审查了所有的了所有的规定定项目。目。2024/9/10654. 物料供应商的管理物料供应商的管理n供供应商商现场审计程序：程序：审计前的准备工作，应要求对方提供生产场地主文件（审计前的准备工作，应要求对方提供生产场地主文件（SMF）或）或与被审计企业和产品相关参考资料，用以制定审计的工作计划；与被审计企业和产品相关参考资料，用以制定审计的工作计划；根据被审计产品的重要性和生产工艺的复杂性，现场审计通常需根据被审计产品的重要性和生产工艺的复
74、杂性，现场审计通常需要要1-2天时间；天时间；应事先与被审计企业沟通，确定审计的范围和陪同人员的情况；应事先与被审计企业沟通，确定审计的范围和陪同人员的情况；如果对方以技术保密等理由拒绝透露关键工艺细节和参观生产现如果对方以技术保密等理由拒绝透露关键工艺细节和参观生产现场，可以调整审计范围，必要时应要求对方保证未透露的技术环场，可以调整审计范围，必要时应要求对方保证未透露的技术环节不会对产品质量产生不良影响；节不会对产品质量产生不良影响；现场审计最好安排在实际生产操作期间，一般按照生产工艺的流现场审计最好安排在实际生产操作期间，一般按照生产工艺的流程考察，并安排至少半天时间考察程考察，并安排至
75、少半天时间考察GMP文件和相关记录；文件和相关记录；现场审计记录应实时填写，最好记录在预先打印好的审核单上。现场审计记录应实时填写，最好记录在预先打印好的审核单上。2024/9/10664. 物料供应商的管理物料供应商的管理nAPIs生产工艺的特点：生产工艺的特点：化学过程：包括化学合成、化学过程：包括化学合成、发酵、酶反应、重组发酵、酶反应、重组DNADNA等等技术，或这些技术的组合；技术，或这些技术的组合；工艺控制和工艺验证与杂质工艺控制和工艺验证与杂质和收率相关；和收率相关；一般都包含纯化步骤；一般都包含纯化步骤；经常包含产品或中间产品的经常包含产品或中间产品的返工或再加工，以及溶剂或返
76、工或再加工，以及溶剂或母液的回收步骤。母液的回收步骤。n制剂生产工艺的特点：制剂生产工艺的特点：物理过程：用原料药与辅料物理过程：用原料药与辅料按配方组合和加工；按配方组合和加工；工艺控制和工艺验证通常与工艺控制和工艺验证通常与含量均一度和环境洁净度控含量均一度和环境洁净度控制相关；制相关；通常不包含纯化步骤，而更通常不包含纯化步骤，而更重视含量均一度；重视含量均一度；通常不对产品、物料或中间通常不对产品、物料或中间体进行返工、再加工或回收体进行返工、再加工或回收2024/9/10674. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 组织机构和人机构和人员管理：管理：质量保证体系的组织
77、机构图及质量部门的独立性质量保证体系的组织机构图及质量部门的独立性QA和和QC的人员的资质和数量的人员的资质和数量关键人员的资历、经验和职责描述关键人员的资历、经验和职责描述人员培训人员培训4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 质量保量保证体系：体系：GMP文件的批准和管理文件的批准和管理供应商管理供应商管理产品放行的控制程序产品放行的控制程序偏差调查和处理偏差调查和处理变更控制变更控制自检和审计自检和审计投诉和不合格品的管理投诉和不合格品的管理产品质量回顾报告产品质量回顾报告2024/9/10694. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 库房管理：房管理：
78、接收区的管理接收区的管理库房环境、温湿度监控和记录库房环境、温湿度监控和记录区域分隔和状态标识区域分隔和状态标识高敏感、高毒性物料（如果有的话）高敏感、高毒性物料（如果有的话）标签管理标签管理取样程序和取样环境取样程序和取样环境退货和不合格品的管理退货和不合格品的管理2024/9/10704. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 生生产场地和地和设备：了解厂区周围环境，是否同时生产其它敏感的特殊原料药，如青了解厂区周围环境，是否同时生产其它敏感的特殊原料药，如青霉素类、头孢类等，以排除交叉污染的可能；霉素类、头孢类等，以排除交叉污染的可能；采购的原料药是否在专用厂房中生产，如果
79、厂房不是专用的，应采购的原料药是否在专用厂房中生产，如果厂房不是专用的，应要求提供其他产品的清单，评估可能的交叉污染风险，并严格审要求提供其他产品的清单，评估可能的交叉污染风险，并严格审查设备清洁验证资料；查设备清洁验证资料；原料药生产工艺包括合成、发酵、提取或不同工艺类型的组合。原料药生产工艺包括合成、发酵、提取或不同工艺类型的组合。一般来说，出于保密的原因，原料药生产企业通常不愿意详细解一般来说，出于保密的原因，原料药生产企业通常不愿意详细解释前段的生产工艺的操作细节和控制方法，采购方的审计员仅需释前段的生产工艺的操作细节和控制方法，采购方的审计员仅需考察一般的环境和管理状况，如生产记录、
80、仪器校验、原料、中考察一般的环境和管理状况，如生产记录、仪器校验、原料、中间体的存放和交叉污染的风险等，不必详细考察技术细节。间体的存放和交叉污染的风险等，不必详细考察技术细节。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 精干包精干包车间和空和空调系系统：环境净化级别（无菌原料药应与无菌制剂生产的净化标准相同）环境净化级别（无菌原料药应与无菌制剂生产的净化标准相同）空调系统是否专用，过滤器、压差（与制剂生产的规范相同）空调系统是否专用，过滤器、压差（与制剂生产的规范相同）是否易清洁，房间和设备表面是否光洁是否易清洁，房间和设备表面是否光洁物料开放的位置是否有良好的保护物料开放的位
81、置是否有良好的保护最终产品精制所使用的溶剂，级别和检测项目最终产品精制所使用的溶剂，级别和检测项目干燥设备清洗所使用的溶剂和清洗效果干燥设备清洗所使用的溶剂和清洗效果过筛的筛网的材质及完整性，如何防止金属丝的脱落过筛的筛网的材质及完整性，如何防止金属丝的脱落物料、包装材料和标签的管理，是否有混淆的可能物料、包装材料和标签的管理，是否有混淆的可能取样的程序取样的程序2024/9/10724. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 关关键物料的管理：物料的管理：原料药生产的关键物料主要包括起始物料、精制工艺使用的溶剂原料药生产的关键物料主要包括起始物料、精制工艺使用的溶剂和催化剂等其
82、他影响产品质量的物料；和催化剂等其他影响产品质量的物料；关键物料来源必须固定，应有供应商档案和审计报告；关键物料来源必须固定，应有供应商档案和审计报告；关键物料的质量标准应当至少包括鉴别实验，杂质检查（无机和关键物料的质量标准应当至少包括鉴别实验，杂质检查（无机和有机杂质）和含量测定。要考察接收方的分析报告单上是否包含有机杂质）和含量测定。要考察接收方的分析报告单上是否包含了这些检测；了这些检测；结合起始物料的供应商审计、质量标准和检测项目考察其监控水结合起始物料的供应商审计、质量标准和检测项目考察其监控水平，并评估风险；平，并评估风险；是否对起始物料投入之后的工艺过程实施了是否对起始物料投入
83、之后的工艺过程实施了GMP管理。管理。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 批管理：批管理：批的定义和可追溯性，包括生产用原料、回收的母液和溶剂等均批的定义和可追溯性，包括生产用原料、回收的母液和溶剂等均应纳入批管理。应纳入批管理。原料药一般应按批次生产，但工艺过程中出现分批、并批和混合原料药一般应按批次生产，但工艺过程中出现分批、并批和混合是允许的，但必须符合可追溯性。是允许的，但必须符合可追溯性。成品的混批应注意不合格批次混入合格批次的情况。成品的混批应注意不合格批次混入合格批次的情况。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 溶溶剂或母液的回收和套用：
84、或母液的回收和套用：溶剂和母液的回收和套用在原料药生产中是允许且经常出现的，溶剂和母液的回收和套用在原料药生产中是允许且经常出现的，但一定要在严格控制和验证的基础上进行。但一定要在严格控制和验证的基础上进行。对于回收和套用物料也应赋予单独的批号，并执行物料、中间产对于回收和套用物料也应赋予单独的批号，并执行物料、中间产品的放行制度，以保证可追溯性。品的放行制度，以保证可追溯性。要考察回收溶剂或母液是否有质量标准，是否如果检测标准低于要考察回收溶剂或母液是否有质量标准，是否如果检测标准低于采购的溶剂，这个标准是否经过验证。采购的溶剂，这个标准是否经过验证。应在现场实际考察是否有回收溶剂或母液的单
85、独的接收容器，如应在现场实际考察是否有回收溶剂或母液的单独的接收容器，如何取样和检测。何取样和检测。要考察回收的溶剂是怎样使用的，是否用于其他产品、其他工艺要考察回收的溶剂是怎样使用的，是否用于其他产品、其他工艺步骤还是仅用于同一工艺步骤。步骤还是仅用于同一工艺步骤。应注意回收母液或溶剂的套用比例，是否会影响后续批次的产品应注意回收母液或溶剂的套用比例，是否会影响后续批次的产品质量。回收和套用工艺应经过验证，生产现场应当有操作记录。质量。回收和套用工艺应经过验证，生产现场应当有操作记录。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 变更控制：更控制：原料药生产商的变更控制关系到最终
86、用户的质量风险，因此应重原料药生产商的变更控制关系到最终用户的质量风险，因此应重点考察。点考察。变更是否有分级，对重大变更是否有严格的风险管理。变更是否有分级，对重大变更是否有严格的风险管理。是否有文件规定重大变更会通知最终用户。是否有文件规定重大变更会通知最终用户。查看某一重大变更的档案和记录，了解变更依据、变更的风险评查看某一重大变更的档案和记录，了解变更依据、变更的风险评估、变更前的验证、后续的稳定性研究等。估、变更前的验证、后续的稳定性研究等。考察变更前后的分析报告，考察杂质是否有改变，晶型或粉体性考察变更前后的分析报告，考察杂质是否有改变，晶型或粉体性质是否有变化。质是否有变化。4.
87、 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 再加工和返工：再加工和返工：返工通常是可以接受的。返工通常是可以接受的。重新加工的工艺应经过验证，考察是否可能产生新的杂质或影响重新加工的工艺应经过验证，考察是否可能产生新的杂质或影响产品的稳定性，必要时应补充稳定性研究资料；产品的稳定性，必要时应补充稳定性研究资料；在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当对不符合的原因进行调查。可要求出示不合格品的记录，考察不对不符合的原因进行调查。可要求出示不合格品的记录，考察不合格品的调查和处理情况，从中考察质量体系是否健全。合格
88、品的调查和处理情况，从中考察质量体系是否健全。注：注：n返工（返工（Reprocessing）是指用已确立的工）是指用已确立的工艺过程程进行加工。如重新行加工。如重新结晶、蒸晶、蒸馏、过滤、研磨等。、研磨等。n重新加工（重新加工（Reworking）是指）是指针对不合格的批次，用与已建立的工不合格的批次，用与已建立的工艺不同工不同工艺进行加工。如用不同溶行加工。如用不同溶剂的再的再结晶等。晶等。 4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 QC实验室：室：质量标准的依据，特别是药典没有收载的检测项目；质量标准的依据，特别是药典没有收载的检测项目；考察检验方法和是否进行了全检，同时
89、考察方法验证（特别是色考察检验方法和是否进行了全检，同时考察方法验证（特别是色谱学方法），并考察标准品的来源和工作标准品的标化；谱学方法），并考察标准品的来源和工作标准品的标化；结合工艺中使用的有机溶剂情况，考察残留溶媒的分析和监控。结合工艺中使用的有机溶剂情况，考察残留溶媒的分析和监控。如果属于如果属于3类溶剂，且干燥失重标准类溶剂，且干燥失重标准 0.5%，可以用干燥失重替，可以用干燥失重替代残留溶剂检查。代残留溶剂检查。实验室管理（文件、记录、报告单、试剂等）；实验室管理（文件、记录、报告单、试剂等）；考察考察OOS的处理程序和处理纪录。的处理程序和处理纪录。4. 物料供应商的管理物料供
90、应商的管理n现场审计要点要点 原料原料药的的杂质（相关物（相关物质）控制：）控制：杂质的分类和来源杂质的分类和来源杂质的检测方法（色谱分析），方法学验证杂质的检测方法（色谱分析），方法学验证工艺过程中用到哪些有机溶剂，残留溶剂的控制工艺过程中用到哪些有机溶剂，残留溶剂的控制杂质的限度标准及其依据杂质的限度标准及其依据是否有杂质档案，包含：是否有杂质档案，包含：n总杂质n特定的特定的杂质n未知未知杂质4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 稳定性定性实验：稳定性试验方案和执行情况稳定性试验方案和执行情况持续的稳定性考察计划持续的稳定性考察计划强制降解实验的情况（在极端条件下的稳
91、定性和降解产物）强制降解实验的情况（在极端条件下的稳定性和降解产物）样品的检测项目，是否包含了降解产物的检测样品的检测项目，是否包含了降解产物的检测检测方法的依据和检测间隔时间检测方法的依据和检测间隔时间样品的包装情况样品的包装情况储藏条件（加速实验和长期实验）和监控记录储藏条件（加速实验和长期实验）和监控记录有效期或复验期（有效期或复验期（Retest period ）的制定依据的制定依据4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n现场审计要点要点 投投诉处理体系和不合格品的控制：理体系和不合格品的控制：用户投诉处理程序和反馈情况记录用户投诉处理程序和反馈情况记录回收或退货产品的处理程序回收或退
92、货产品的处理程序 不合格品的处理程序应当符合不合格品的处理程序应当符合GMP要求，通过考察相关记录来追要求，通过考察相关记录来追踪其执行情况。踪其执行情况。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n原原辅料供料供应商的商的变更控制：更控制：第第104条条 物料供应商的确定及变更应当进行物料供应商的确定及变更应当进行质量评估质量评估，并经质量管，并经质量管理部门批准后方可采购。理部门批准后方可采购。第第241条条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计检验方法、操作规程、厂房、设施
93、、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。应当指定专人负责变更控制。第第244条条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药响药品的有效期
94、，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。品进行稳定性考察。2024/9/10824. 物料供应商的管理物料供应商的管理n增加新的原增加新的原辅料供料供应商：商：不同的供应商生产的同一原辅料之间的差异远大于同一供应商不不同的供应商生产的同一原辅料之间的差异远大于同一供应商不同批次间的差异；同批次间的差异；应采用新供应商提供的原辅料重新进行配方和工艺适应性研究，应采用新供应商提供的原辅料重新进行配方和工艺适应性研究，考察原辅料变更的影响；考察原辅料变更的影响；建立新的供应商档案，重新进行质量评估和现场审计等活动；建立新的供应商档案，重新进行质量评估和现场审计等活动；应根据原辅料
95、对产品质量的影响情况，重新进行稳定性试验，必应根据原辅料对产品质量的影响情况，重新进行稳定性试验，必要时可能需要重新开展生物等效性研究；要时可能需要重新开展生物等效性研究；将相关资料提交药监局注册当局做补充申请，批准后方可正式采将相关资料提交药监局注册当局做补充申请，批准后方可正式采用新供应商提供的原料。用新供应商提供的原料。2024/9/10834. 物料供应商的管理物料供应商的管理n原原辅料生料生产工工艺的的变更控制：更控制：最终使用方应掌握原辅料生产中一些关键因素的变更情况。例如最终使用方应掌握原辅料生产中一些关键因素的变更情况。例如关键物料供应商的改变，工艺路线的改变等，因为这些因素的
96、改关键物料供应商的改变，工艺路线的改变等，因为这些因素的改变有可能导致杂质情况的改变。变有可能导致杂质情况的改变。 原料药生产企业应承诺将重要的变更主动通知使用企业。原料药生产企业应承诺将重要的变更主动通知使用企业。如使用企业在产品质量审核中发现质量有偏离或出现新的杂质，如使用企业在产品质量审核中发现质量有偏离或出现新的杂质，要进行调查，询问原料药供应商的生产工艺或关键物料是否有改要进行调查，询问原料药供应商的生产工艺或关键物料是否有改变。变。4. 物料供应商的管理物料供应商的管理n原原辅料料质量量标准和准和检测方法的方法的变更：更：关键物料和中间体质量标准和检测方法的变更关键物料和中间体质量
97、标准和检测方法的变更原辅料成品质量标准和检测方法的变更原辅料成品质量标准和检测方法的变更药典标准的提高药典标准的提高采购方要求增加检测项目或改变检测方法，协调方式：采购方要求增加检测项目或改变检测方法，协调方式：n供供应商承商承诺符合采符合采购方的要求，并增加相方的要求，并增加相应检测n供供应商拒商拒绝额外的外的检测，采，采购方方对质量量认可后自行可后自行检测n如果双方均未如果双方均未检测，而，而该项目属于影响制目属于影响制剂质量的关量的关键因素，因素，则使用使用方存在方存在严重的重的GMP缺陷缺陷2024/9/1085总结总结n药品生产的现场管理是质量保证体系的一部分，而药品质药品生产的现场
98、管理是质量保证体系的一部分，而药品质量保证体系应建立在风险评估的基础之上。量保证体系应建立在风险评估的基础之上。n药品制剂的生产就是将原辅料按一定比例、方法和标准混药品制剂的生产就是将原辅料按一定比例、方法和标准混合的过程，因此原辅料的质量直接影响药品制剂的质量。合的过程，因此原辅料的质量直接影响药品制剂的质量。nQA应设专人对原辅料供应商进行管理，并对其做系统的应设专人对原辅料供应商进行管理，并对其做系统的培训，以降低原辅料对制剂质量的不良影响。培训，以降低原辅料对制剂质量的不良影响。n制剂企业应在产品研发知识和生产经验基础上通过风险评制剂企业应在产品研发知识和生产经验基础上通过风险评估制定原辅料的用户需求标准，并以此作为选择原辅料来估制定原辅料的用户需求标准，并以此作为选择原辅料来源的技术标准。源的技术标准。n原辅料作为药品生产关键物料必须要对供应商进行现场审原辅料作为药品生产关键物料必须要对供应商进行现场审计，审计员应当提前准备有针对性的审计表，详细考察对计，审计员应当提前准备有针对性的审计表，详细考察对影响制剂质量的关键因素，以降低风险。影响制剂质量的关键因素，以降低风险。862024/9/10致致 谢谢感谢组织方的邀请和在座学员的支持！感谢组织方的邀请和在座学员的支持！孙悦平孙悦平Tel: 13910816611Email: 演讲完毕，谢谢观看！
