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1、第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药2024/9/10癫痫（癫痫（epilepsyepilepsy）: 大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短暂中枢神经系统功能失常, 慢性脑部疾病。 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高。 临床表现表现：突发、短暂、反复发作；运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。 2024/9/10病理基础病理基础： 大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。分类：分类： 原发性原发性：（病因未明） 继继发发性性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外 伤所致。 2024/9/10 正常脑细胞异常高频放电
2、病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）2024/9/101部分性发作部分性发作 仅限于一侧大脑的某一部分。单纯部分性发作： 又称局灶性癫痫。多无意识障碍。 运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作； 特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等； 自主神经症状； 精神症状。 2024/9/10 复杂部分性发作 又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。 部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。2024/9/102全身性发作两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。 失神性发作: 以意识障碍为主。 典型发
3、作（小发作小发作）： 意识丧失，突然发生和突然停止，一次发作持续530s，清醒后对发作无记忆。 非典型发作： 意识障碍的发生和休止比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。2024/9/10 强直阵挛性发作强直阵挛性发作 ( (大发作大发作) ) 意识丧失和全身强直性, 最后阵挛性抽搐.开始到恢复510min。 癫痫持续状态癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。 肌阵挛性发作肌阵挛性发作： 突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。 2024/9/10The EEG in The EEG in seizure of
4、 Epilepsyseizure of Epilepsy 2024/9/102024/9/10抗癫痫药（抗癫痫药（antiepileptic drugs） 发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。 第一节 抗癫痫药 抗癫痫药物的分类抗癫痫药物的分类 :按药物作用方式按药物作用方式分分（1 1）作用于神经细胞膜，干扰）作用于神经细胞膜，干扰NaNa+ +、CaCa2+2+的的内流，降低神经细胞膜的通透性。如苯妥英内流，降低神经细胞膜的通透性。如苯妥英钠、苯巴比妥。
5、钠、苯巴比妥。（2 2）增强）增强GABAGABA介导的抑制性突触的传递功介导的抑制性突触的传递功能，提高突触前或突触后抑制。如丙戊酸能，提高突触前或突触后抑制。如丙戊酸钠、硝西泮。钠、硝西泮。 2024/9/10苯妥英苯妥英钠(phenytoin sodium)大大仑丁丁(dilantin)*体内过程体内过程1 1、起效慢、起效慢, po, po约约12h 12h 达峰浓达峰浓, 5, 514d14d达稳态。达稳态。2 2、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度显著不同。肝药酶诱导剂显著不同。肝药酶诱导剂3 3、60%60%70%70%经肝
6、药酶代谢为无活性衍生物经肝药酶代谢为无活性衍生物 1010 g/ml ,g/ml ,零级动力学消除，零级动力学消除，t t1/21/2约约202060h60h。 10g/ml,20 20 g/ml g/ml 眼球震颤眼球震颤 30 30 g/mlg/ml小脑前庭系统功能障碍小脑前庭系统功能障碍( (共济失调共济失调) ) 40 40 g/ml g/ml 可引起精神改变。可引起精神改变。 50 50g/mlg/ml 时以上出现时以上出现 严重昏睡严重昏睡 以至昏迷以至昏迷2024/9/10不良反应不良反应4. 4. 造血系统反应造血系统反应: : 用药后用药后1 13 3周周 巨幼细胞性贫血：巨
7、幼细胞性贫血： 抑制二氢叶酸还原酶叶酸，影响叶酸代谢。抑制二氢叶酸还原酶叶酸，影响叶酸代谢。 （补充甲酰四氢叶酸）（补充甲酰四氢叶酸）5 5、低钙血症、软骨病和佝偻病、低钙血症、软骨病和佝偻病 加速加速VDVD的代谢的代谢不良反应不良反应6 6、过敏反应：皮疹亦较常见。、过敏反应：皮疹亦较常见。 粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。 应定期作血常规和肝功能检查。应定期作血常规和肝功能检查。7 7、致畸反应：妊娠早期用药偶致畸胎，出现、致畸反应：妊娠早期用药偶致畸胎，出现“胎儿胎儿妥因综合征妥因综合征”。8 8、其他、其他 偶见男性乳房增大、女性多毛等
8、。偶见男性乳房增大、女性多毛等。 静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血 压下降，宜在心电图监护下进行。压下降，宜在心电图监护下进行。2024/9/10药物相互作用药物相互作用 1、苯妥英钠为、苯妥英钠为肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，能加速多种，能加速多种药物代谢而降低药效。药物代谢而降低药效。 2、卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯、卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。2024/9/10卡马西平卡马西平 （carbamazepinecarbamazepine）酰胺咪嗪、得理多酰胺咪嗪、得理
9、多*1. 对癫痫大发作和单纯部分性发作首选药之一；对癫痫大发作和单纯部分性发作首选药之一； 对复杂部分性发作也有一定疗效。对复杂部分性发作也有一定疗效。 机制： 主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性； 使谷氨酸释放减少。2. 外周神经痛外周神经痛 如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。优于苯妥英钠。3. 对防治躁狂抑郁有一定对防治躁狂抑郁有一定 疗效。疗效。4. 尿崩症尿崩症2024/9/10不良反应不良反应1 1、用药早期可出现多种不良反应、用药早期可出现多种不良反应 如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮
10、疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。断治疗，一周左右逐渐消退。2 2、少见而严重、少见而严重: :包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。粒细胞、血小板减少）。苯巴比妥苯巴比妥 抗癫痫作用。电生理研究表明，苯巴比妥既抗癫痫作用。电生理研究表明，苯巴比妥既能抑制病灶异常高频放电，又能提高病灶周围正能抑制病灶异常高频放电，又能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，限制病灶放电扩散。近年来常组织的兴奋阈值，限制病灶放电扩散。近年来发现该药可增强脑内发现该药可增强脑内GABAGABA的功能。的功
11、能。用用于于癫癫痫痫大大发发作作及及癫癫痫痫持持续续状状态态，也也可可以以用用于于局局限限性性和和精精神神运运动动性性发发作作。因因中中枢枢抑抑制制作作用用明明显显，一一般不作首选。般不作首选。2024/9/10乙琥胺 ehosuximide*1 1、仅对失神发作有效、仅对失神发作有效, , 为首选药为首选药。2 2、选择性阻滞丘脑神经元、选择性阻滞丘脑神经元T T型型CaCa2+2+通道有关。通道有关。3 3、常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和、常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。202
12、4/9/10丙戊酸钠（敌百痉）丙戊酸钠（敌百痉）sodiumvalproatesodiumvalproate1、失神性发作疗效最好（首选之一）, 不作首选，是大发作合并小发作时的首选药物。2、机制：抑制电压敏感性Na+通道； 抑制GABA转氨酶活性(代谢），增强谷氨酸脱羧 酶活性（合成），脑内GABA含量增高。3、不良反应轻微而短暂, 治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。 严重毒性为肝脏损害，肝脏毒性，一般不做首选。用药期间定期检查肝功能。2024/9/10苯二氮卓类苯二氮卓类地西泮地西泮: : 癫痫持续状态首选药。癫痫持续状态首选药。硝西泮硝西泮: : 失神性发作失神性发作( (小发
13、作）。小发作）。氯硝西泮氯硝西泮（clobazamclobazam，氯巴占），氯巴占） 抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。突出。 2024/9/10拉莫三嗪 lamotriginelamotrigine（利（利 必必 通）通） 阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。 癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。托吡酯 topiramatetopiramate（妥泰）1 1、抑制钠通道，提高、抑制钠通道，提高GABAGABA激活激活GABAGABAA A受
14、体的频受体的频率，从而加强率，从而加强GABAGABA诱导氯离子内流的能力，表诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，2 2、用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫、用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。痫发作的辅助治疗。2024/9/10抗痫灵抗痫灵 antiepilepsirinantiepilepsirin1 1、机制可能与升高脑内、机制可能与升高脑内5-HT5-HT含量有关，可促进含量有关，可促进5-HT5-HT合成和释放。合成和释放。2 2、广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的、广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程
15、度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。时不产生精神抑制。左乙拉西坦（开浦兰）抑制海马癫痫样放电，抑制海马癫痫样放电，对正常神经元兴奋性无影响。对正常神经元兴奋性无影响。2024/9/10抗癫痫药物应用的一般原则抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。正确选药来源于正确诊断。 临床类型（症状特点、脑电图）临床类型（症状特点、脑电图）大发作：大发作： 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态：癫痫持续状态： 地西泮首选（地西泮首选（iviv）精神运动性发作：精神运动
16、性发作： 卡马西平、苯妥英钠等卡马西平、苯妥英钠等小发作：小发作： 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等2024/9/10苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺地西泮地西泮卡马西平卡马西平丙戊酸钠丙戊酸钠机制机制应用应用特点特点膜稳定作用膜稳定作用抑制扩散抑制扩散大发作、部分性发作、大发作、部分性发作、精神精神 运动性发作；小发作无效运动性发作；小发作无效阻断丘脑神经元阻断丘脑神经元 T-Ca2+通道通道小发作；小发作；对其他癫痫无效对其他癫痫无效增强增强GABA； 阻断阻断Ca2+摄取摄取抑制放电及扩散抑制放电及扩散肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝
17、药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂大发作、持续性发作、大发作、持续性发作、精神精神 运动性发作。运动性发作。增强增强GABA； 提高提高K+电导电导癫痫持续状态癫痫持续状态增强增强GABA抑制抑制Na+ 、 L-Ca2+肝损肝损广谱（精神运动性发作）；广谱（精神运动性发作）； 三叉神经痛三叉神经痛广谱广谱阻滞阻滞Na+通道通道抗躁狂抗躁狂2024/9/10二、长期、规律用药二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，导致癫痫持
18、续状态。一般说，大发作减药过程至少大发作减药过程至少需要需要1 1年年，失神性发作，失神性发作6 6个月，有少数病人需终身用个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。2024/9/10三、剂量个体化三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故抗癫痫药需要连用数
19、日才能达稳态血浓，故增量不宜增量不宜太急太急。根据血药浓度和临床指征每隔。根据血药浓度和临床指征每隔1 1周调整一次剂周调整一次剂量。量。四、关于停药换药四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡逐渐过渡的方法，先在的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意
20、细胞减少，注意定期查血象定期查血象，有少数患者可出，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。要认真观察，及时处理。 2024/9/10第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药 惊厥：是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症惊厥：是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症 状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等状态、子痫和中枢兴奋药中毒等 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地
21、西泮 （iviv）2024/9/10硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfatemagnesium sulfate）特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。镁离子镁离子(Mg(Mg2+2+): ): 细胞内重要的阳离子细胞内重要的阳离子, , 是磷酸盐转移酶和需要是磷酸盐转移酶和需要ATPATP参加的酶的辅基或激活剂。参加的酶的辅基或激活剂。 体内的镁约体内的镁约50%50%以难溶形式存在于骨中以难溶形式存在于骨中, 5%, 5%以以MgMg2+2+存在于细胞外液中。存在于细胞外液中。【药理作用药理作用】 1.1.抗惊厥抗惊厥 Mg Mg2+2+可
22、以特异性地拮抗可以特异性地拮抗CaCa2+2+的作用，从而抑制神的作用，从而抑制神经递质的分泌和骨骼肌的收缩。经递质的分泌和骨骼肌的收缩。2. 2. 降血压降血压 血中血中MgMg2 2浓度过高时，可抑制血管平滑肌，使浓度过高时，可抑制血管平滑肌，使小血管扩张，血压下降。小血管扩张，血压下降。临床应用：临床应用：注射：注射： 用于惊厥、子痫、破伤风所致惊厥；用于惊厥、子痫、破伤风所致惊厥； 高血压危象的抢救。高血压危象的抢救。口服：不吸收，导泻利胆。用于清除毒物。口服：不吸收，导泻利胆。用于清除毒物。局部外用：局部外用： 50%高渗溶液湿敷高渗溶液湿敷 消炎消肿消炎消肿2024/9/10作用机
23、制作用机制1.1.抑制中枢神经的作用抑制中枢神经的作用 2.Mg2.Mg2+2+与与CaCa2+2+性质相似，可特异性地竞争性质相似，可特异性地竞争CaCa2+2+结合部结合部位，抑制位，抑制AChACh释放，降低释放，降低AChACh致运动终板去极化作用和致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性降低骨骼肌的兴奋性, , 从而阻断神经肌肉接头的传递从而阻断神经肌肉接头的传递过程。过程。不良反应不良反应 安全范围狭窄，过量可引起呼吸抑制、腱安全范围狭窄，过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除脉缓慢注射氯化钙可立即消除MgMg2+2+的作用。的作用。The End!
