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1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics 尹志奎尹志奎 副教授副教授新乡医学院药学院药理学教研室新乡医学院药学院药理学教研室 联系电话：联系电话：0373-3029101电子信箱：电子信箱：击侯摊婚茵啄像社点卿萧六棱产阻稻壤禄弗莆贼厄望腻岁栽巍纹镁溃沉膝第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学学习目标学习目标掌掌握握：药药物物跨跨膜膜转转运运的的特特点点；简简单单扩扩散散的的规规律律；药药物物的的体体内内过过程程；首首关关消消除除；肝肝肠肠循循环环；一一级级/ /零零级级速速率及特点；主要药动学参数的定义与意义。率及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟熟悉悉
2、：药药物物在在不不同同酸酸碱碱环环境境中中解解离离度度的的计计算算；血血浆浆蛋蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了了解解：房房室室模模型型；时时量量曲曲线线；多多次次给给药药的的时时量量曲曲线线和和稳态浓度。稳态浓度。锑鲜棵弄氮絮陶杆妨捍幼刨僻萧稍空船鼎鼎骄鬼类夫锁雏焰匙董党泳妻仑第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONE
3、XCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物斯县刊滑苞吱厄泪狂相剔靡郑拯罚拓筋左唱霹算同醛指铣珍译婴瞎擅菇拯第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。（一）（一）生物膜的结构与功能生物膜的结构与功能 布鞠殃挤傣氛废闰肇庶因久答棱脓眨胡勇朝阀炕挟电矣矢扬瓜映轧魁聚摔第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学第一节第一节 药代
4、动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础（二）药物的转运方式（二）药物的转运方式 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药生物膜，所以亦称药物的跨膜转运物的跨膜转运（transport) 。可分为非载体转运和载体转运可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（非载体转运（non-carrier-mediated transport) 包包括括滤滤过过和和简简单单扩扩散散，多多数数药药物物按按后后者者进进行行转转运。运。 药药物物由由高高浓浓度度一一侧侧向向低低浓浓度度一一侧侧转转运运。不不需需载载体体、不不能能逆逆差差转转运运、不不消消耗
5、耗能能量量、无无饱饱和和性性和和竞竞争争性抑制现象。性抑制现象。该土游群今住章泽侧俘常驮争俄冒棠舞愿聚炯沁俊畜慈界颊袋硬刹历届习第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学1.非载体转运非载体转运（non-carrier-mediated transport)non-carrier-mediated transport)滤滤过过（filtration, , 水水性性扩扩散散）: : 小小分分子子药药物物可可直直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。蒂拱吝氖减郎慑挺绣洛询弘渝劝钙珠业掖生纵跪沟扑碰铝第溅箭剿讳猜个第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学简简单单扩
6、扩散散（simple diffusion) )：药药物物依依照照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散脂溶扩散。 药药物物有有解解离离型型( (离离子子型型) )和和非非解解离离型型( (分分子子型型) )两种互变形式：两种互变形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物，极性低，脂溶性大，易扩散。折迫乙荔侮谬驭溉枫腆毫另泽也使润煽葫蝇兵愿艺评不跪怕柿韶风凝史赶第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 无需载体无需载体 无饱和性无饱和性
7、 无竞争性无竞争性囤截匣魔赎症抿怪胸蛛凸辜酸童铅横泵历拔铭教蓑扣晨您阀簧熙郡元琶沦第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学简单扩散简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝绝大大多多数数药药物物为为弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性，均均有有解离型与非解离型，后者脂溶性高。解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以现以弱酸性药物弱酸性药物为例说明（为例说明（H-H方程）方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA暮赚禄瓶尝梁坡应巧奢页蕾
8、刃泣婆傈砖经甥业狂止滋剑叼莫田涂夷柠特毋第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学10 pH-pKa = 即即 当当pH = pKa 时：时： A- =HA 弱碱性药物弱碱性药物则相似则相似 10pKa -pH = 即即 例例：丙丙磺磺舒舒（弱弱酸酸）pKa=3.4，在在pH=1.4的的胃胃液液中中及及pH=7.4 的的血血浆浆中中，解解离离型型与与非非解解离离型型的的比比例例分分别是多少？别是多少？ 胃液中：胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解离型非解离型解离型解离型解离型解离型非解离
9、型非解离型BH+ B pKa：是是指指弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物在在50%50%解解离离时溶液的时溶液的pHpH值。值。HA A- HA A- 峭晃拌累迫耿府痊酚彦泳函荆缓刘捻春恃佛澳刘沤卿淬纹喜危鸦腑待卯多第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学简单扩散的规律简单扩散的规律 1.1.弱弱酸酸药药在在酸酸性性体体液液中中，或或弱弱碱碱药药在在碱碱性性体体液液中中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。 2.2.当当生生物物膜膜两两侧侧pH值值不不等等时时，弱弱酸酸药药易易由由较较酸酸侧侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。进入较碱侧，弱碱性药则
10、易由较碱侧进入较酸侧。 如如弱弱酸酸药药（巴巴比比妥妥类类、阿阿司司匹匹林林）和和弱弱碱碱药药（吗吗啡、利血平）。啡、利血平）。 3.3.当当扩扩散散达达到到动动态态平平衡衡时时，弱弱酸酸性性药药在在较较碱碱侧侧的的浓浓度度大大于于较较酸酸侧侧；弱弱碱碱性性药药在在较较酸酸侧侧的的浓浓度度大大于于较较碱碱侧侧。如如细细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为为碱碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.4.强强酸酸、强强碱碱及及季季胺胺类类化化合合物物可可全全部部解解离离而而难难以以跨跨膜转运。膜转运。陨扎毛绽奶积销戚哉磨纯波僚户胎踊舔堪席
11、馆率始宛暮仆缠涩瀑攫末旭忍第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学2.载体转运载体转运（carrier-mediated transport）1.主动转运主动转运（active transport) 又称又称逆流转运逆流转运 特点：特点： 逆差转运：逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：需载体：细胞膜为转运提供载体；细胞膜为转运提供载体； 消耗能量；消耗能量； 具有饱和性、竞争性。具有饱和性、竞争性。洽忽破谚津青疏截樱母做寿缄销僧掩殉啼秦税杉情鹏遮明鸽久蜜具入若幢第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学主动转运主动转运逆差转运逆差转运消耗能量消耗能量 需要载体需要载体
12、 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性丙阉臂盎搅柔倔踩驯洛栅和酞诀遵沛啡妥毕乞曾垄碗何瘸质僚过堂往憨簧第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学2.2.易化扩散易化扩散（facilitated difussion）顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性象涅低玖蓉玄歉眺洋茧摘缄剁亦诬琼嗓蛤豢江雄佯聘捞身磁闲冕棋纹柔屈第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（AbsorptionAbsorption） 分布分布（DistributionDistribution） 代谢代谢（MetabolismMe
13、tabolism） 排泄排泄（ExcretionExcretion）住驹瘪尚挪挚禾各角柄拇杯乓颊迄怒彬艺域岭顿沿虐廓酿膊受玛侄淄屁召第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物曙黄绒蓖锥削臼桥创变恿们困沁淫龚矢这英民凶盖延烈哨苛倍探倔滓裁趣第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学二、药物的吸收二、药物的吸收(Absor
14、ption) 药物自用药部位进入血液循环的过程。药物自用药部位进入血液循环的过程。 非血管内给药时，影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动l吸收部位主要在小肠；吸收部位主要在小肠；l停留时间长，吸收面积大；停留时间长，吸收面积大；l毛细血管壁孔道大，血流丰富；毛细血管壁孔道大，血流丰富；lpH58，对药物解离影响小。对药物解离影响小。职环雀祥蕾谱钡姑烛奔躬祥侧联铣涕顷饵鳞匀娄凛越躲巍跋瞧向恳幅朽壮第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学走韩孽末滩越郸乞搔惫契鄙跑浸兵鲜装喇痪版唇神饺都棘轧搅锚曙求蒲搽第3章药物代谢动力学第3章药物
15、代谢动力学2.2.血流量血流量 吸收速率主要受血流速率的影响，吸收速率主要受血流速率的影响，胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。3.3.首关效应（首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）与赘备粤折胁十诣腻介反烦谆趋笼褥捕同剪市尺披琴阜嗜扩降搬入绘漱喳第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛毛细血管细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。 当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现药物失效的现象，称药物失效的现象，称首过效应首过效
16、应（first-pass effect），或第一关卡效应。刻见扇蔷奔豆翰传楼琐办窜司盟彤坟癸买炒甚咆芝范淹屯佬询呜踞焕债酋第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学三、药物的分布三、药物的分布（distribution） 药药物物从从给给药药部部位位进进入入血血液液循循环环后后，通通过过各各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。 一一般般来来说说：组组织织血血流流量量大大者者，药药物物分分布布的的较较快快；组组织织对对药药物物亲亲和和力力高高者者，药药物物分分布布的较多。的较多。 影响分布的因素：影响分布的因素：粗吧潭案侩救薛撂垄坦袜唯掺那站峙唉折盖蜗掳搐下
17、图鬼吟谰渡续绢藤缉第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（一一）组组织织血血流流量量：首首先先向向血血流流量量大大的的器器官官分分布布，然然后后向向其其他他组组织织转转移移，这这种种现现象象称称为为再再分分布布（redistribution)redistribution)。肝肝、肾肾、脑脑等等血血流流量量大大；脂脂肪、结缔组织等则较小。如肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠硫喷妥钠的分布。的分布。（二二）血血浆浆蛋蛋白白结结合合：酸酸性性药药物物多多与与清清（白白）蛋蛋白白结合，碱性药物还可与结合，碱性药物还可与1 1- -酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。 血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：治治疗疗
18、量量时时，在在血血中中与与蛋蛋白白结结合的药物占总药量的百分率。合的药物占总药量的百分率。阿词挎淋诧搜识扰戳海蒲吗甫难撒血呜照描养株跋畔澳肤煽腕啃呕估根隘第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学结合型药物的特点：结合型药物的特点： （1 1）不不能能通通过过细细胞胞膜膜，不不易易从肾小球滤过；从肾小球滤过； （2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性； （3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的； （4 4）具有饱和性和竞争性。）具有饱和性和竞争性。华法林华法林( (抗凝血药抗凝血药) )： 结合结合99% 游离游离1%华法林保泰松华法林保泰松: 结合结合98% 游离游离2%出血出
19、血血浆蛋白妖狸搭功沟兄棋讳档帆沥肘孕泻冰像癣胳整肚旗食呢舀奢讼莱呻般役包敖第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（三三）组组织织结结合合：某某些些药药物物与与细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲亲和和力力。从从而而使使药药物物在在这这些些组组织织中中的的浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度：碘碘-甲甲状状腺腺、氯氯喹喹-肝肝脏脏、四环素四环素-骨齿。骨齿。六陶南伪遍泡鹃肪涉善夯凛咳隙吃控厦沃医飘有罗漱蓝耪坠节卑魔珐擞诚第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（四）特殊屏障（四）特殊屏障 血血-脑屏障脑屏障 脑脑组组织织毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部
20、部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高或分子量小的药物可透过。高或分子量小的药物可透过。菌隐佰亮废盆殃酌爸桃乾罕截察低晾利烩等个窜筹澈芥畴超颜苑肃噬戚搞第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学Blood-brain barrier limits drug access to brain渤津眉棺倦砾比肠壕炭靠民饱疤伍轿琅硝蕴龟蒲违谍富琴犯贼煎宋咽魂胸第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（四）体内屏障：（四）体内屏障： 胎盘屏障胎盘屏障 通通透透性性与与一一般般毛毛细细血血管管无无差差别别，一一般般药药物物
21、均均可通过屏障进入胎儿体内。可通过屏障进入胎儿体内。 血血眼眼屏屏障障：一一般般眼眼房房内内药药物物浓浓度度低低于于血血浆浆浓浓度。眼疾最好局部用药度。眼疾最好局部用药流妮沙惦铲悟剖苔唁影仟朴播飞伸藐瘫榷轮膳屡洱此陡伍茸虞卓君谱般逗第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（五）（五）P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp） 是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使使进进入入到到细细胞胞内内的的药药物物排排出出到到细细胞胞外外，发发挥挥外外派泵的作用。派泵的作用。长春新碱、环孢素长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。、秋水仙碱等。自唯沪粤每彪凝笺碑戒阂倔干俺难
22、踏务柠往抄谆腥沿罢忠花冉犹阁玉便悬第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学三、药物的代谢三、药物的代谢（metabolism） 药药物物在在体体内内化化学学结结构构的的变变化化称称为为药药物物代代谢谢或或生物转化生物转化（biotransformation ）。）。 将将脂脂溶溶性性药药物物转转化化为为极极性性高高、水水溶溶性性大大的的代代谢谢物物而而利利于于排排出出。药药物物代代谢谢与与排排泄泄统统称称为为消消除除（elimination)。 药药物物代代谢谢的的作作用用：通通常常使使药药物物失失效效，但但少少数数反反而活化，形式多样。而活化，形式多样。漫杜盐枪蚕痰兆儡愈黍扶应饭彝哀跨辊奴魂
23、阑读钠臻狸迄苔奔秤船缸涩骸第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 药物代谢部位：主要在肝进行。药物代谢部位：主要在肝进行。 （一）代谢方式（一）代谢方式 相相反反应应：氧氧化化、还还原原或或水水解解。通通常常使使药药物物失失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相相反反应应：结结合合。结结合合后后的的产产物物药药理理活活性性降降低低或消失，水溶性增加易经肾排出。或消失，水溶性增加易经肾排出。 贷祝步京拍损牢辞舀鸳究贴旋隘秋圣承稽夏凸勤倪榷弟阻淘覆申攻抚汲你第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学代代 谢谢I 相相II 相相药物药物结合结合药物药
24、物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄梯析樊韧据描肖截颐堕传氧蚁顽哆峙踌整露榴犯分梭执疼给辨勤序扁莉尖第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（二）药物代谢酶系：（二）药物代谢酶系： 药药酶酶：是是参参与与药药物物等等外外源源性性物物质质和和内内源源性性物物质质代代谢谢酶酶类类的的总总称称，简简称称药药酶酶，分分为为专一性酶和非专一性酶。专一性酶和非专一性酶。 肝肝药药酶酶：主主要要是是肝肝微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶酶系系，又又称称单单加加氧氧酶酶，主主要要成成分分是是细细胞胞色色素素P-450P-450单单氧氧化化酶酶系系，简简称称CYP
25、CYP。另另外外在在肾肾、皮皮肤肤、肺肺、血血液液和和肠肠壁壁等等器器官官或或组组织织细细胞胞的内质网、线粒体和胞浆中也存在。的内质网、线粒体和胞浆中也存在。 特特性性：专专一一性性低低，易易饱饱和和，个个体体差差异异大大，易受药物的诱导或抑制。易受药物的诱导或抑制。霜盛衬帝战球愿庚乓痹立韭噶蒂峰量障淤耕蠢秘板舵酥师遏需惯途戌挂脸第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（三）影响药物代谢的因素（三）影响药物代谢的因素1.1.遗传因素遗传因素 主要表现为药物代谢的多态现象主要表现为药物代谢的多态现象2.2.药物相互作用药物相互作用药物代谢酶的诱导与抑制：药物代谢酶的诱导与抑制： 药药酶酶诱诱导导
26、剂剂：是是指指能能诱诱导导提提高高药药酶酶活活性性的的药药物物，是是药药物物产产生生耐耐受受性性的的原原因因之之一一, , 如苯巴比妥。如苯巴比妥。 药药酶酶抑抑制制剂剂：是是指指能能降降低低、抑抑制制药药酶酶活活性的药物，如氯霉素。性的药物，如氯霉素。3.3.其他因素其他因素 年龄、疾病等年龄、疾病等娶陛昧知渤忘贴壁撂哈观撂证万捕郴灭蓄坡驰撇鼻器位押乐庙锡侵耸泉鳖第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学五、药物的排泄五、药物的排泄（excretion） 血血浆浆中中药药物物的的原原形形或或其其代代谢谢物物排排出出体体外外的的过过程称排泄。程称排泄。 （一）肾排泄：（一）肾排泄：肾脏是主要的排
27、泄器官肾脏是主要的排泄器官 1. 1.肾小球滤过：肾小球滤过： 2. 2.肾小管分泌：肾小管分泌： 3. 3.肾小管重吸收：肾小管重吸收： 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增增加加尿尿量量可可降降低低肾肾小小管管细细胞胞两两侧侧的的药药物物浓浓度度梯梯度度，减减少少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。其重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。腋丈举现楞柴佰吠首窄
28、普谋沟阴堵滁奠吁泄阀毁毛膛涩蠢侈墙杉顽矾腕昆第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 （二）胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有有些些药药物物在在肝肝脏脏与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠肠后后被被水水解解，游游离离药药物物被被重重吸吸收收；这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间间的的循循环环称称为为肝肝肠肠循循环环（hepato-enteral circulation)。 （三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药
29、物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。 其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。权痰图势矿寅撑埋奇享菏匡蹲顶偿狡啡能松绢殊恒箩嘎豢渠迟习蓑舶第祭第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学36 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄胆汁排泄 和和 肝肠循环肝肠循环Bile duct潘无语懂钧嫡多客倦午吕回衫枕镜甩岿二哉滤妒犬路阿秘狭炎掖恫痹月席第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 （二）胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有有些些药药物物在在肝肝脏
30、脏与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠肠后后被被水水解解，游游离离药药物物被被重重吸吸收收；这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间间的的循循环环称称为为肝肝肠肠循循环环（hepatoenteral circulation)。 （三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。 其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。 经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流
31、术经皮肝穿刺胆道引流术哗范呐祈季牵摊灯谨介晾胳阐彦坯澎侍颐查末秉庇嘴摸曹更薄往幽对祁黄第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学第二节药代动力学的数学基础一、药代动力学模型l 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；l 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；l 转运速率相同的部位均视为同一房室；转运速率相同的部位均视为同一房室；l 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。坞靖昏街婪退监械嘛缩讨无枉绵鳃糯僳纬梅袒惠齐汉沙迄炽灯顺般哪贿滞第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学1.一
32、室模型一室模型CtlgCt*体内体内D0ke艘厢在投蹬圈包刻患催绎不罩逢涂佰拴存铭机格氰羡伐鸡除萍闰滦屠龙捻第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学2.二室模型二室模型Blgct消除项消除项分布项分布项 A 外周室外周室中央室中央室D0k21k10k12魁绝肄挚隘立航镁凯锣梗才梅湖根墓鹃宽焊哆抽智沿缺吧占妙橇札淋奎揣第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学外周室外周室一室模型与二室模型比较体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一一室室模模型型二二室室模模型型刹饰脏伯朱翘厕捧嫂族岸弦罚雍杏含术芜袁沽快结宫还劣凹卓睬喇霍想缴第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学二、速率类型二、速率类
33、型 药药物物浓浓度度在在体体内内随随时时间间变变化化，可可用用下下列基本通式表达：列基本通式表达： dC/dt = K CN （米（米-曼氏方程式）曼氏方程式） First-order rate process n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order rate process n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = 0.693ke0.5C0k0盘邪芋淄眼砍营户蛙押劈淳衙宏崖曝脉堕棘菊菩撩镇慕叶诞枝诱较窖瘸氏第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学( (一一) )一级速率过程一级速率过程 是是指指体体内内药药物物在在单单位位时时间间内内以以恒恒定定
34、的的百百分分率率吸吸收或消除。其方程式为；收或消除。其方程式为； =K C 将上式积分得将上式积分得 Ct = C0 e-K t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成对数方程换算成对数方程 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtK2.303C0CtK2.303察威招哇夯蹋喷军寅再干扇百令像彰邀籍笛韭醚余津必德蔬害慧毒桌橱亚第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 t = lg 当当Ct =1/2C0 时时 ，t = t1/2 则：则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以所以 t1/2 =C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693搅分恋牙侵碘汽
35、伯骑耸泛酬酸诸泞徽送健颂饿目炽兆泊桂戏概辅呵隅骸凶第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学 大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：特点：1.1.每一药物都有特定的每一药物都有特定的K K （一级速率常数）；（一级速率常数）；2.2.消消除除半半衰衰期期恒恒定定，每每一一药药物物有有特特定定（不不依依赖赖剂剂 量）的量）的t t1/21/2；3.3.一一次次给给药药，经经过过4 46 6个个t t1/21/2 后后，认认为为药药物物从从体体内内基本清除；基本清除；4.4.规规则则重重复复给给药药，经经过过4 46 6个个t t1/21/2 后后，血
36、血药药浓浓度度达达到到稳态浓度（稳态浓度（CssCss）。）。药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78恢皑骚芦穗泽放血辱氢工郊焊魏魄恃南烂讫瓢苦粕吕域齐迪廓靖逛雅疾藕第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（二）零级速率过程（二）零级速率过程 是是指指血血浆浆药药物物浓浓度度的的变变化化速速率率是是恒恒定定的的数数值值。药药
37、物物的的主主动动转转运运和和易易化化扩扩散散都都需需要要载载体体或或酶酶的的参参与，故有饱和现象。其方程式为：与，故有饱和现象。其方程式为： dC/dt = - K 0 C0 = - K0 积分得积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：当：Ct = 1/2 C0 时时 t = t1/2 t1/2 = k0为为等差差值，是机体消除药物的最大速度。等差差值，是机体消除药物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0药物一级速率过程药物一级速率过程 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78零级速率过
38、程零级速率过程 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40登锯滞跑啡颊悯绪爵剃话橙蛋雕恫汛导沪妆萤合箕想卫遇吧络作鉴旗距谩第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学零级速率过程的特点零级速率过程的特点1. 血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速度度（量量）进进行行消消除除（恒恒量量消除）消除），其消除速度与血浆浓度无关；，其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2）；）；3. 停停药药后后，药药
39、物物从从体体内内清清除除的的时时间间依依原原血血药药浓浓度度而定。而定。4. 重重复复给给药药，血血浆浆药药物物浓浓度度超超比比例例地地增增加加，非非常常容易引起蓄积中毒。容易引起蓄积中毒。偏啦乳毡佰抨药闪侩指度团痪庭扫拓凹玲孔同嘴榴复炊即勒潭询浚踊斌坯第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（三）米（三）米-曼速率过程曼速率过程 高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。方程来表示。 = Km+CVmCdtdC时拭牟初谚矽汞抄论甄鸦雨赣恭言酣廖钥厦淄阂赏狼吭载笆槽膳惑迭症不第3章药物代谢动力学第
40、3章药物代谢动力学三、药代动力学的基本参数三、药代动力学的基本参数（一）速率常数（一）速率常数（rate constant，K） 使转运速率过程量化使转运速率过程量化K Ke e：一级速率消除速率常数：一级速率消除速率常数K Ku u：一级尿药排泄速率常数：一级尿药排泄速率常数KaKa：一级吸收速率常数：一级吸收速率常数K K1212：二二室室模模型型药药物物从从中中央央室室（1 1室室）进进入入周周边边室室（2 2室室）的的速速率率常常数数K K2121：二二室室模模型型药药物物从从周周边边室室（2 2室室）进进入入中中央央室室（1 1室室）的的速速率率常常数数K K1010：二室模型从中央
41、室向体外消除的速率常数：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型中的一级分布速率常数二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级消除速率常数：二室模型中的一级消除速率常数K K0 0：零级速率常数：零级速率常数V Vm m ：非线性动力学过程药物的最大消除速率：非线性动力学过程药物的最大消除速率K Km m ：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度灶嗜片镐郴火眼汝石穗尤滤涛和椒重醋柒婪屡臀蹦丑盗峻综擞任境泰宴筐第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学三、药代动力学的基本参数三、药代动力学的基本参数（二）半衰期（二）半衰期（half l
42、ife，t1/2）分为：生物半衰期分为：生物半衰期 血浆半衰期血浆半衰期 消除半衰期消除半衰期 血浆药物浓度下降一半（血浆药物浓度下降一半（5050）所需要的时间。）所需要的时间。药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义： 1. 1. 反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢；反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢； 2. 2. 预测连续用药达到预测连续用药达到CssCss的时间；的时间； 3. 3. 预测停药后药物的消除时间；预测停药后药物的消除时间； 4. 4. 确定合适的给药间隔时间。确定合适的给药间隔时间。此民刀钵抠沥牵鹰核彪幸线稠过宿疤荡猾瘤蒂嘎肤夸空僳栋哺白薯尉拽垮第3章药物代谢动
43、力学第3章药物代谢动力学 按一级速率消除的药物，经过按一级速率消除的药物，经过4-64-6个个t t1/21/2，体内，体内药物基本消除。药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过经过4-64-6个个t t1/21/2基本可达基本可达CssCss驱优碗让忌撬仅荒玲鸡民旷蜂邻殿犬滞计玄阳办臆收规排咏卫瑰渠贰健竿第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（三）表观分布容积（三）表观分布容积（V Vd d） 体体内内药药物物分分布布达达到到平平衡衡时时，药药物物以以相相同同于于血血浆浆浓浓度度分分布布时时所所需需体体液的容积。即体内药量（液
44、的容积。即体内药量（A A）与血浆药物浓度（）与血浆药物浓度（C C）之比。）之比。 Vd = = 单位：单位：L/kgL/kg如：如：A药药：体内药量：体内药量600g，血药浓度血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药药：体内药量：体内药量600g ，血药浓度血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：意义：1. 用来估算血容量及体液量用来估算血容量及体液量 2. 反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。 3.根据药物分布容积调整剂量根据药物分布容积调整剂量X0（mg）C0（mg/L） 血血浆3L 细胞胞间液液
45、11L 细胞内液胞内液32L70kg体重，体重，全身全身总体液量：体液量：46L尖透馋咳思财卡撅进绰嚎幼拽酱琶琵床才掉惶戎制麓臣畜析桑驱携箕撇涌第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（四）清除率（四）清除率（clearanceclearance，CLCL） CL= t1/2= ke = 所以所以 CL = keVd 单位：单位：ml h-1 总清除率总清除率 Cls = Cl肝肝 Cl肾肾 Cl其他其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd 是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所含的药物。清除相当多少毫升血中
46、所含的药物。猩民弱粕讶册卒馆裸宠站寇怪酗蓄拧悄蟹才弟阉铝徽惋卧泡运判豺丧充桑第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（五）血药浓度（五）血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积药药-时关系时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度峰浓度（C Cmaxmax）：药物在体内达到的最高浓度。）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间达峰时间（T Tmaxmax）：用药后达到药峰浓度的时间。）：用药后达到药峰浓度的时间。 tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)围坏褒耸瘦歪鞠撮驻枯溶鲸迁驱然尤塑善泽猴肪湖祸染毙坝蟹太檀腮楞心第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力
47、学药- -时曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸吸收收分分布布相相慰版毅勋斡陆柯嗅潞斋郝仁砸虽豪廖皿国泽铝述喂锨兔盔卯毋雌陶芽杯疑第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学袋邢瘩献匈旅锹氏暇季壹剃橡沽箔家崩奠确河鄂桨烘新涌配杏穷海毯壬泥第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学击挤格釉碴耳终膜濒铃荣绦慰谱劈珍哭永林丹笼剩扣意尼逛诅册疙敏季皑第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（六）达峰时间和达峰浓度（六）达峰时间和达峰浓度药药-时关系时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间
48、的推移而变化的关系。药峰浓度药峰浓度（C Cmaxmax）：药物在体内达到的最高浓度。）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间达峰时间（T Tmaxmax）：用药后达到药峰浓度的时间。）：用药后达到药峰浓度的时间。 tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)咽平什人颓慧这喘吗仇痛妥浅第彻同种幅舱本搽肿氖脱肆了贡拒烃掏猖疚第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（七）生物利用度（七）生物利用度（ bioavailability) 给给药药后后能能被被吸吸收收进进入入体体循循环环内内药药物物的的百百分分率率及及速度速度，称生物利用度。，称生物利用度。 即：即：F = A/D 100%F = A/
49、D 100% A A：进入体循环的药量；：进入体循环的药量； D D：用药总量。：用药总量。 绝绝对对生生物物利利用用度度：同同一一制制剂剂，不不同同给给药药途途径径的的AUCAUC比较比较 ； F F 100% 100% 相相对对生生物物利利用用度度：同同一一给给药药途途径径，不不同同制制剂剂的的AUCAUC比较。比较。 F F 100% 100%曲曲线线下下面面积积(AUC，area under the curve) ：血血药药浓浓度度随随时时间间变变化化的的积积分分值值；代代表表药药物物被被吸收的总量。吸收的总量。AUC血管外给药血管外给药 AUC血管内给药血管内给药 AUCtestAU
50、CstandardMTCMEC鹰蹿正签扑瘴遥距腰补货抄呀烦惟奴焉露卢雨质蔡摩剩柠脯拭妄贮陷心轿第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（八）稳态血浆浓度（八）稳态血浆浓度多次给药的时多次给药的时- -量曲线（量曲线（Css.max：峰浓度；：峰浓度；Css.min：谷浓度：谷浓度御巫戍猪诧嚎最订秆蜕时与梁剂怂唱夹只劣泼官捏忠缎异逞氮广颤蹬邵蒂第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2童拔贼舌帜辅省痒措敏咀执汉竿腊挖迈奠泥赛镀畦园宝荡猴捣拱讽杠时弘第3章药物代谢动力学第3
51、章药物代谢动力学稳态血浆浓度稳态血浆浓度（CssCss） 规规则则重重复复给给药药，经经过过一一定定时时间间（46个个t1/2）后后吸吸收收量量与与消消除除量量基基本本达达到到平平衡衡时时的的药药物物浓浓度度称称稳稳态态浓浓度度或或坪坪值值。此此时时的的血血浆浆药药物物浓浓度度的的极极限限值值（Cssmax）为）为2Cmax。 分分次次给给药药血血药药浓浓度度则则上上下下波波动动；恒恒速速静静脉脉滴滴注时血药浓度可以平稳地到达注时血药浓度可以平稳地到达Css 。韶乳遥浪费忘按缉拱匠郁枚墅肉曼键佃淳乒番项售墓迭默啃咬早茨傣楞状第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学Ct Css.max Css.
52、mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）歌压除劈壮困柜唐熊房旗处颐凡痘泰焉梨留友巧泡曙母抒抽倪善申垮狭锈第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学（九）维持剂量与负荷剂量（九）维持剂量与负荷剂量 维持剂量维持剂量 D Dm m = =Css.Css.期望期望CL/F 负荷荷剂量量 D DL L = = D Dm m 1/（1eke） 采用首次采用首次剂量加倍的方法量加倍的方法 拟溺虹京壬媒是宽滇陡彭绊蜒宾福欧侣帚虞话锅熊道腕美押翼歪殊枣淌屹第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度
53、重复给药达到稳态浓度（重复给药达到稳态浓度（CssCss）的）的特点特点是：是： 1.1.调调整整剂剂量量可可改改变变CssCss的的高高低低，但但不不能能改改变变到到达达CssCss的时间。的时间。 2.Css2.Css上上下下限限的的波波动动幅幅度度与与单单位位时时间间内内用用药药总总量量成正比，不影响达到成正比，不影响达到CssCss的时间及高度。的时间及高度。 3.3.趋趋坪坪时时间间：规规律律重重复复给给药药，经经过过一一定定时时间间（4 46 6个个t t1/21/2）达达到到CssCss后后，如如果果调调整整剂剂量量，需需再再经经过过4 46 6个个t t1/21/2 才能达到新的才能达到新的CssCss 。 4.4.规规律律重重复复给给药药，首首剂剂加加倍倍，可可以以迅迅速速到到达达CssCss 。木轨笼柱梧彤煌浚寅潘辐瓢息崔茂透阮德倾朽彤梆障窗棵茵忻闹通叭揖霖第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学瘴潘饯怜凋胎藻辜赠含霍凉阶妊伺先巳铀诌崖珍贴伤散唁镍部鸡焙磋丽络第3章药物代谢动力学第3章药物代谢动力学
