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1、第八章 细胞信息传送Cell Communication andSignal Transduction概述外界环境变化时:单细胞生物 直接作出反响。多细胞生物 经过细胞间复杂的信号传送系统来传送信息，从而调控机体活动。细胞信息传送方式细胞信息传送方式 经过相邻细胞的直接接触，如：细胞间通经过相邻细胞的直接接触，如：细胞间通道缝隙衔接道缝隙衔接 经过细胞分泌各种化学物质来调理其他细经过细胞分泌各种化学物质来调理其他细胞的代谢和功能胞的代谢和功能具有调理细胞生命活动的化学物质称为信息物质具有调理细胞生命活动的化学物质称为信息物质跨膜信号转导的普通步骤跨膜信号转导的普通步骤特定的细胞释放信息物质特定
2、的细胞释放信息物质信息物质经分散或血循环到达靶细胞信息物质经分散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应四个环节：1234信息分子信息分子受体受体转导体转导体效应体效应体signal moleculereceptortransducereffecter第第 一一 节节信信 息息 物物 质质Signal Molecules信 息 物 质一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质第一信使第一信使二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质第二、第三信使第二、第三信使一、细
3、胞间信息物质定义：定义：细细 胞胞 间间 信信 息息 物物 质质 (extracellular signalmolecules)是由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的是由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。化学物质的统称，又称作第一信使。化学性质：* 蛋白质和肽类如生长因子、细胞因子、蛋白质和肽类如生长因子、细胞因子、胰岛素等胰岛素等* 氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲状腺素、氨基酸及其衍生物如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等肾上腺素等* 类固醇激素如糖皮质激素、性激素等类固醇激素如糖皮质激素、性激素等* 脂酸衍生物如前列腺素脂酸衍生物如前列腺素* 气体如一氧化氮、一氧化碳等气体
4、如一氧化氮、一氧化碳等一神经递质一神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)特点：特点：由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；经过突触间隙到达下一个神经细胞；经过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分分 类：类：二二 激素激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)特点特点由特殊分化的内分泌细胞分泌由特殊分化的内分泌细胞分泌 ；经过血液循环到达靶细胞经过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状
5、腺素、肾上腺素等按激素的化学组成分为：按激素的化学组成分为：含氮激素含氮激素: 如：肾上腺素、甲状腺、如：肾上腺素、甲状腺、 促甲状促甲状腺激素腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素类固醇激素:如：性激素、皮质醇、醛固酮等如：性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 ：胞内受体激素胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素除甲状腺素外其他的含氮激素三部分化学介质三部分化学介质又称旁分泌信号又称旁分泌信号(paracrine signal)特点特点由体内某些普通
6、细胞分泌；由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，经过分散作用到达附近不进入血循环，经过分散作用到达附近的靶细胞；的靶细胞；普通作用时间较短。普通作用时间较短。例如例如生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。四气体信号四气体信号例如：例如：* NO合酶合酶NOS经过氧化经过氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而产生而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO其他其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞本身起调理作用，称为自分泌信号(autocrine signal)如：一些癌蛋白。如：一些癌蛋白。细胞间信息物质影响细胞功能的途径受体受体受体受体胞内胞内 同上同
7、上受体受体类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺 胞内胞内 调理转录调理转录素维生 维生素A、维生素D素激素激素 酸衍生物类激素酸衍生物类激素类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、质膜、质膜 引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的表皮生长因子、表皮生长因子、 血血 受体受体 磷酸化和去磷酸化，改动磷酸化和去磷酸化，改动小板衍生生长因子小板衍生生长因子 细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基 质膜质膜 同上同上生长生长因子因子质膜质膜 影响离子通道封锁影响离子通道封锁受体受体神经神经 乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、递质递质 氨基丁酸氨基丁酸引起细
8、胞内的变化引起细胞内的变化受体受体信息物质信息物质种类种类二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质定 义：细胞内信息物质细胞内信息物质(intracellular signalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。化学性质化学性质:无机离子：如无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer(脂酰鞘氨醇脂酰鞘氨醇糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3三磷酸肌醇三磷酸肌醇核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子信号蛋白分子第三信使第三信使(third messenger)担
9、任细胞核内外信息传送的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调理基因的转录。如即早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。在细胞内传送信息的小分子物质，如：在细胞内传送信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其代谢产物等。生四烯酸及其代谢产物等。第二信使第二信使(secondary messenger)第 二 节受体Receptor能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子那么称那么称 配体配体(ligand)。受体的定义：受体的定义：是细胞膜上或细胞内能特异性识
10、别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传送到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。一、受体的分类、普通构造与功能一、受体的分类、普通构造与功能一膜受体一膜受体二胞内受体二胞内受体二、受体作用的特点二、受体作用的特点三、受体活性的调理三、受体活性的调理根据细胞定位根据细胞定位一、受体的分类、普通构造与功能一、受体的分类、普通构造与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其构造和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体、G蛋白偶联受体和单跨膜受体。一膜受体一膜受体(membrane receptor)1. 环状受体环状受体 配体依赖性离
11、子通道配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupledreceptors, GPCRs) 又称七个跨膜又称七个跨膜螺旋受体螺旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)，分布极广，主要，分布极广，主要参与细胞物质代谢的调理和基因转录的调控。参与细胞物质代谢的调理和基因转录的调控。G蛋白偶联受体的构造蛋白偶联受体的构造矩型代表矩型代表-螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。* 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的
12、构造起到关键作用。对维持受体的构造起到关键作用。G 蛋白偶联受体构造的特点蛋白偶联受体构造的特点* 受体的受体的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。* 胞内的第三个环能与胞内的第三个环能与G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白相偶联相偶联 ，从而影响腺苷酸环化酶，从而影响腺苷酸环化酶adenylatecyclase AC) 或磷脂酶或磷脂酶C等的活性，使细胞内产等的活性，使细胞内产生第二信使。生第二信使。归纳：归纳：激素激素受体受体G蛋白蛋白酶酶第二信使第二信使 蛋蛋白激酶白激酶酶或功能蛋白酶或功能蛋白生物效应生物效应* C-末端的高度保守的半胱氨酸末端的高度保守的半胱氨酸Cys残基
13、在残基在肾上腺素能肾上腺素能受体、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级构造。部分的三级构造。* 受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个苏末端和胞内第三环含有多个苏氨酸氨酸Thr和丝氨酸和丝氨酸Ser残基可被磷酸残基可被磷酸化，与抑制蛋白化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白视紫红质抑制蛋白arrestin结合结合 ，使受体不能再活化，使受体不能再活化G蛋白蛋白而失活。而失活。G蛋白蛋白(guanylate binding protein)Gilman 和和Rodbell因对因对G蛋白研讨的突出奉献而蛋白研讨
14、的突出奉献而荣获了荣获了1994年年Nobel生理学医学奖生理学医学奖是一类和是一类和GTP或或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象：三个亚基组成。有两种构象：非活化型非活化型 、 三个亚基以三聚体存在，并于三个亚基以三聚体存在，并于GDP结合。结合。活化型活化型 亚基与亚基与GTP结合，致结合，致、 二聚体零落。二聚体零落。G蛋白的分类：常见的蛋白的分类：常见的激动型激动型G蛋白蛋白stimulatory G protein，Gs抑制型抑制型G蛋白蛋白inhibitory G protein，Gi磷脂酶磷脂酶C型型G蛋
15、白蛋白PI-PLC G protein，Gp)sipo*T * *sipo激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶大脑中主要的蛋白,可调理离子通道激活视觉蛋白的类型蛋白的类型亚基亚基功功能能*o表示另一种表示另一种(other) T ：传导素：传导素 (transductin)两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变RH GDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPAACCcAMP此类受体的信息传送可归纳为此类受体的信息传送可归纳为激素激素受体受体蛋白蛋白酶酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应3. 单个跨膜单个跨膜螺旋受体螺旋受体含含TPK构造
16、域的受体构造域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子FGF:成纤维细胞生长因子目目 录录与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛岛 素素 样样 生生 长长 因因 子子 受受 体体 ( insulin growth factorreceptor, IGF-R), 表表 皮皮 生生 长长 因因 子子 受受 体体 (epidermalgrowth factor receptor, EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白
17、激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型分类：分类：酪氨酸蛋白激酶受体型催化型受体酪氨酸蛋白激酶受体型催化型受体目目 录录本身磷酸化本身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为本身磷酸化。同时，又可酸化，这一过程称为本身磷酸化。同时，又可催化底物蛋白的
18、特定酪氨酸残基磷酸化。催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。配体主要有：细胞因子如白介素、胰岛素、生长因子等。* 受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。* 胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区又称SH1,Src homology 1 domain，与，与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源白激酶区同源 位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合结合和底物结合两个功能区。和底物结合两个功能区。受体构造受体构造* 该受
19、体的下游常含有该受体的下游常含有SH2构造域构造域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3构造域构造域能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合PH构造域构造域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与肽，并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还还能与带电的磷脂结合能与带电的磷脂结合TGF的的型和型和型受体型受体目目 录录4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKHGCGCPKH：激酶样构造域：
20、激酶样构造域GC： 鸟苷酸环化酶构造域鸟苷酸环化酶构造域目目 录录二胞内受体二胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。结合蛋白。 受体的构造受体的构造位于N端，具有转录活性含有锌指构造位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录高度可变区高度可变区DNA结合区结合区激素结合区激素结合区铰链区铰链区核受体构造表示图核受体构造表示图目目 录录 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功能功能多为反式作用因子，当与相应配体结合多为反式作用因子，当与相应配
21、体结合后，能与后，能与DNA的顺式作用元件结合，调理基的顺式作用元件结合，调理基因转录。因转录。二、受体作用的特点1 高度专注性高度专注性2 高度亲和力高度亲和力3 可饱和性可饱和性受体饱和度受体饱和度4 结合可逆性结合可逆性5 组织特异性组织特异性配体浓度配体浓度配体受体结合曲线配体受体结合曲线三、受体活性的调理nnnn磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用酶促水解作用蛋白的调理蛋白的调理第第 三三 节节信息的传送途径信息的传送途径Signal Transduction Pathway一、膜受体介导的信息传送一、膜受体介导的信息传送1cAMP
22、- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径2 cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径3 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径4 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径5 核因子核因子 途径途径6 TGF-途径途径一一cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)1. cAMP 的合成与分解的合成与分解ATPACMg2+PPicAMP5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶Mg2+H2OHO P O CH2HO P O P O P O CH2OCH 2OOH
23、ONNNH 2NNOPOHcAMPNOOH OHNNNNH2OOOOHOH OHATPACPPiOOH OHNNNNNH2OOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用机理的作用机理蛋白激酶蛋白激酶APKA的激活的激活R 调理亚基调理亚基C 催化亚基催化亚基RRR： 调理亚基调理亚基C： 催化亚基催化亚基蛋白激酶AcAMP-dependent protein kinase，PKAcAMP3PKA的作用的作用 对物质代谢的调理作用对物质代谢的调理作用能在ATP存在的情况下，经过
24、对效应蛋白特定的丝氨酸残基和或苏氨酸残基的磷酸化，实现其调理功能。磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶无活性无活性ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 抑制物b抑制物aPKAATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖肾上腺素对糖原代谢的影响原代谢的影响肾上腺素肾上腺素 受体受体肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活s蛋白蛋白激活激活ACATPcAMPPKA 受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cA
25、MP应对元应对元件件(cAMP response element , CRE)。可与cAMP应对元件结合蛋白 (cAMP responseelement bound protein,CREB)相互作用而调理此基因的转录。(2) 对基因表达的调理作用对基因表达的调理作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白蛋白 磷磷 酸酸 化化RR2cAMP2cAMPCREBcAMP应对元应对元件结合蛋白件结合蛋白NPi Pi Pi转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜细细胞胞核核 PiPiPiPiDNA构造基因构造基因蛋白质蛋白质cAMP应对元件PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的
26、磷酸化作用的阻遏作用核蛋白体蛋白 加速翻译蛋白质的合成蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及功能改动功能改动改动膜对水及离子改动膜对水及离子通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改动构象和功能改动 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与C a2+ 结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白组蛋白组蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果失去对转录失去对转录生理意义转录，促进二cGMP-蛋白激酶G途径组成受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinas
27、e G，PKG)cGMP的合成和降解GTPGMg2+PPicGMP磷酸二酯酶Ca2+ 或 Mg2+H2O5- GMPNOGCPKG蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMPPKG的功能使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化激素R胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。三Ca2+依赖性蛋白激酶途径2种1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油
28、二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PLCDAG + IPPIP2磷脂酰肌醇磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)磷脂酸磷脂酸(PA)+胆碱胆碱DAG除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可经过下面途径生成DAG 。磷脂酶D(PLD)DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+
29、释放释放(2) 蛋白激酶CPKC 的构造与生理功能n构造与分型：其氨基酸序列有四个保守区构造与分型：其氨基酸序列有四个保守区C1、C2、C3、C4 )和可变区，分为和可变区，分为调理域和催化域。调理域和催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位结合部位C2：Ca2+ 结合部位结合部位C3：ATP 结合部位结合部位C4：结合底物并进展磷酸化转移的场所：结合底物并进展磷酸化转移的场所调理域调理域催化域催化域分分 类类Ca2+ 依赖型：依赖型：，Ca2+ 非依赖型：非依赖型： 、调理域调理域催化域催化域C3C4，C1C1C2C3C4、C3C4C1 调理基因表达调理基因表达PKC 对基
30、因的活化分为早期反响和晚期反响。对基因的活化分为早期反响和晚期反响。* PKC的生理功能的生理功能 调理代谢调理代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙、钙调蛋白、调蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途径激酶途径 )钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM)有四个Ca2+ 结合位点。
31、与Ca2+ 一同激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质丝、苏氨基酸残基。组成组成四酪氨酸蛋白激酶途径2种(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK位于细胞质膜上位于细胞质膜上如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因erb-B、 kit、fins等编码的受体非受体型非受体型TPK位于胞浆位于胞浆如底物酶如底物酶JAK和原癌基因和原癌基因src、yes、ber-abl等编码的等编码的TPKSH2 域域 (src homology 2 domain)细胞内某些衔接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些衔接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基
32、因与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统GRB2 (growth factor receptor bound protein 2SH2SH3SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。Ras蛋白：原癌基因产物，类似与蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G亚基亚基Raf蛋白
33、：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)即：有丝分裂激活蛋白激酶系统即：有丝分裂激活蛋白激酶系统包 括 MAPK 、 MAPK 激 酶 MAPKK 、MAPKK 激酶MAPKKK ，是一组酶兼底物的蛋白分子。目目 录录细胞外信号EGF、PDGF等GRB2SOSPPRas-GTPRaf P调理其他蛋白活性调理其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜具具TPK活性的受体活性的受体二聚化二聚化目目 录录2. JAKs-STAT途径途
34、径* 非催化性受体非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators oftranscription ，STAT)组成组成干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调理基因转录机制核内转移及调理基因转录机制目目 录录B五核因子k途径核因子B (nuclear factor- B, NF- B)TNFCer脂酰鞘氨醇等激酶系统脂酰鞘氨醇等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等
35、等激活激活NF- BNF- B的激活过程表示图的激活过程表示图目目 录录该途径主要涉及机体防御反响、组织损该途径主要涉及机体防御反响、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传送。抑制过程的信息传送。六六TGF-途径途径 ( Samds 途径途径信号转导分子信号转导分子SMAD最早被证明的最早被证明的TR-激激酶的底物酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp(Mad)和和C elegans (Sma)两个基因的名字的融两个基因的名字的融合。合。已克隆出已克隆出9种种SMAD，可将其归结成三大类，可将其归结成
36、三大类n受体调理的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)n共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)n抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)n此外：此外：如今还发现如今还发现PI3K/PKB共同构成的另一条共同构成的另一条信号转导途径。信号转导途径。同时，各途径之间存在相互作用，如：同时，各途径之间存在相互作用，如：PKC对酪氨酸蛋白激酶系统存在调理作用；对酪氨酸蛋白激酶系统存在调理作用；Ras/MAPK途径也对途径也对Smad途径有调理作用等途径有调理作用等等。等。二、胞内受体介导的信息
37、传送nn胞内受体胞内受体核内受体核内受体胞浆内受体胞浆内受体配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素经过胞内类固醇激素与甲状腺素经过胞内受体调理生理过程受体调理生理过程目目 录录信息传送的交叉联络信息传送的交叉联络第第 四四 节节Cross Talk of SignalTransduction Pathways1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发扬作用应蛋白或同一基因调控区而协同发扬作用3. 一
38、种信息分可作用于几条信息传送途径一种信息分可作用于几条信息传送途径第第 五五 节节信息传送与疾病信息传送与疾病Signal Transduction and Diseases* 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷*非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能妨碍* 其他:如霍乱和百日咳 的发病与G蛋白的异常有关Gs GTP酶失活不能恢复到GDP结合方式Gs蛋白继续激活AC活性继续增高细胞内的cAMP含量上升氯离子外流氯离子外流氯离子通道氯离子通道继续开放继续开放PKA霍乱 病理分子机理：霍乱外毒素小肠上皮细胞使Gs ADP-核糖化腹泻百日咳 病理分子机理：百日咳毒素阵发性咳嗽阵发性咳嗽支气管对支气管对组胺、低组胺、低血糖的超血糖的超敏感敏感使Gi ADP-核糖化Gi固锁于无活性形状不能发扬抑制AC的作用AC活性继续增高细胞内的cAMP含量上升总 结：nnn因此，我们必需认识到细胞内信号传送的因此，我们必需认识到细胞内信号传送的多样性和复杂性。多样性和复杂性。如何研讨细胞内、外信号传送网，是当今如何研讨细胞内、外信号传送网，是当今分子生物学、分子药理学、细胞生物学等分子生物学、分子药理学、细胞生物学等众学科研讨的前沿。众学科研讨的前沿。等待有所突破！等待有所突破！谢谢
