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1、肿瘤标志物在体检中的应用123420082008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性肿瘤恶性肿瘤166.97166.9727.1227.12恶性肿瘤恶性肿瘤156.73156.7325.3925.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53
2、.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合计十种死因合计92.3692.36十种死因合计十种死因合计93.4693.462008年我国卫生事业发展统计公报年我国卫生事业发展统计公报卫生部统计信息中心 5WHOWHO权威发布权威发布n世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，若能早期诊断并及时治疗，90%90%95%
3、95%的肿瘤是可以治愈的的肿瘤是可以治愈的。n其原理是，一般肿瘤细胞在癌前病变时，会产生表达肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位性病变需要5a10a的时间。如果能够在这段时间内运用肿瘤标志物检测技术，早期检测到患者血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以早期发现、早期诊断，并获得早期治疗的良好效果。6误区误区n肿瘤标志物升高=肿瘤n肿瘤标志物阴性=无肿瘤7肿瘤标志物？肿瘤标志物？n肿瘤标志物（tumormarkers）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。主要包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺、癌
4、基因产物等。8肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的临床意义n肿瘤的辅助诊断n鉴别诊断n疗效观察n病情监测n预后评估9肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类n按标志物来源分类肿瘤组织产生的标志物：胚胎抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其产物、多胺类等肿瘤与宿主相互作用产生的标志物：血清铁蛋白、免疫复合物、同工酶、白细胞介素受体、肿瘤坏死因子等n按肿瘤标志物本身的化学特性分类蛋白质类、糖脂类、酶类、激素类10理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物n灵敏度高n特异性强n定位性好n反应病情n监测肿瘤疗效n监测肿瘤复发n预测肿瘤预后 至今，还没至今，还没有一种肿瘤标志有一种肿瘤标志物能完
5、全满足上物能完全满足上述各项要求述各项要求!11正确应用肿瘤标志物正确应用肿瘤标志物n联合诊断n动态检查和观察n综合分析n正常参考值的确定12肿瘤类肿瘤类型型首选标志物首选标志物补充标志物补充标志物肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌结肠直肠癌胰腺癌卵巢癌睾丸肿瘤宫颈癌膀胱癌骨髓瘤CEA、NSE、CFRA21-1AFPCA15-3、CEACA724PSACEACA199CA125AFP、HCGSCC-本-周蛋白、2-MGTPA、SCC、ACTH、CT、唾液酸AFU、GT、CEA、ALPHCG、CT、铁蛋白CEA、CA199、CA242PAPCA199、CA50CA50、CEA、CA125CEA、HCG、
6、CA199CA125、CEA、TPATPA、CEA13常用肿瘤标志物常用肿瘤标志物n甲胎蛋白（AFP）n癌胚抗原（CEA）n2-微球蛋白（ 2-MG）n铁蛋白（SF）n细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）n鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）n前列腺特异抗原（PSA）n组织多肽抗原（TPA）n糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）n神经元特异性烯醇化酶（NSE）n前列腺酸性磷酸酶（PAP）n激素类肿瘤标志物蛋白类肿瘤标志物蛋白类肿瘤标志物糖脂类肿糖脂类肿瘤标志物瘤标志物酶及同工酶类肿酶及同工酶类肿瘤标志物瘤标志物激素类肿瘤标志物激素类肿瘤
7、标志物14甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）nAFP1963年肿瘤胎蛋白卵黄囊和肝细胞合成妊娠100天高峰出生后下降几个月-1年内降至正常水平n参考值400ng/ml近20%AFP正常（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml15甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）（3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高（4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形？1617癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）nCEA1965年结肠癌血清中发现具有人类胚胎抗原特性的酸性糖
8、蛋白最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。n参考值：15ng/ml（RIA法）18癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）n临床意义：（1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。（2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。（3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高（4）体积越大，CEA越高（5）转移者，CEA高19癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）（6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高（
9、7）正常人吸烟者CEA升高（8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高202 2- -微球蛋白（微球蛋白（ 2 2-MG-MG）n2-MG1968年在肾小管病变患者尿中分离而获得的。2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。n2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞n参考值：212 2- -微球蛋白（微球蛋白（ 2 2-MG -MG ）n临床意义：（1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、2-MG升高；（2）肾小球疾病血清2-MG升高，肾小管病变尿2-MG升高；（3）免疫性疾病血
10、清2-MG升高22铁蛋白（铁蛋白（SFSF）n铁蛋白（SF）1937年分离得到的含铁蛋白质n生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力n由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中n某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白n铁蛋白（SF）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量23铁蛋白（铁蛋白（SFSF）n参考值：男性20-280ug/L女性12-145ug/Ln临床意义：（1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高（2）输血或铁剂治疗SF升高（3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高（4
11、）原发性含铁血黄素沉积症SF升高24铁蛋白（铁蛋白（SFSF）（5）结缔组织病SF升高（6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断（9）缺铁性贫血SF下降25细胞角质素片段抗原细胞角质素片段抗原21-21-1 1（CYFRA21-1CYFRA21-1）n血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。nCK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。n参考值：3.3ug/L26细胞角质素片段抗原细胞角质素片段抗原21-21-1 1（CYFRA21-1CY
12、FRA21-1）n临床意义：（1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高（2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关27鳞状上皮癌相关抗原（鳞状上皮癌相关抗原（SCC-AgSCC-Ag）n1977年子宫颈鳞状细胞癌中获得n参考值：2.5ug/Ln临床意义：（1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高子宫颈癌的阳性率80%肺鳞癌的阳性率46.5%食道癌的阳性率31%监测疗效、复发、转移、预后等（
13、2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率28前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）n1973年PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中n参考值：35岁1.6ug/L36-45岁2.0ug/L46-55岁3.1ug/L56-66岁5.4ug/L29前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）n临床意义：PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。目前常把总P
14、SA的阈值定为4.0ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如：30前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）PSA密度（PSAD）移行区PSA密度（PSA-TZ）游离和结合PSA分别测定PSA产生速率（PSAV）分龄PSA参考值良性前列腺增生相关性PSA（BPSA）前列腺特异性膜抗原（PSMA）综合评价指数（IPCa）31前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）PSA的分龄参考值年龄（岁）中国人ug/L95%百分位503.850-594.460-696.7770-797.7332前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体
15、液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。（1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。33前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSAPSA）（3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年的速度递增。（4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。（5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。34组织多肽抗原（组织多肽抗原（TPATPA）nTPA是存在于胎盘和大部分肿瘤组织细胞膜和细胞质中的一种
16、单链多肽。n血液中TPA水平与细胞分裂增殖程度密切相关nTPA为广谱的肿瘤标志物，特异性不高，但灵敏度较高，临床上常用于迅速增殖的恶性肿瘤的辅助诊断，特别是已知肿瘤的疗效监测35组织多肽抗原（组织多肽抗原（TPATPA）n正常参考值60U/Ln临床意义：是肿瘤增殖性标志TPA在膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤中表达率高，特别是膀胱转移癌的诊断敏感性高2.疗效与预后判断3.其他：TPA在下呼吸道、肝、尿路感染等非恶性肿瘤患者中也可升高，但往往为一过性36糖类抗原糖类抗原5050（CA50CA50）n1983年广谱肿瘤标志物n参考值20U/mln临床意义：（1）肝、肺、胃、结/直肠
17、、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。37糖类抗原糖类抗原125125（CA125CA125）nCA1251983年卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体OC125OC125识别的抗原为CA125n参考值35U/mln临床意义：（1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。38糖类抗原糖类抗原125125（CA125CA125）（2）
18、其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌43%胰腺癌50%肺癌41%胃癌47%结/直肠癌34%乳腺癌40%（3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高39糖类抗原糖类抗原15-315-3（CA15-3CA15-3）n1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足n参考值28U/mln临床意义：（1）乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%乳腺癌晚期的敏感性80%40糖类抗原
19、糖类抗原15-315-3（CA15-3CA15-3）CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值（2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等（3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%41糖类抗原糖类抗原19-919-9（CA19-9CA19-9）n1979年胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。n检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。n参考值37U/ml42糖类抗原糖类抗原19-919-9（
20、CA19-9CA19-9）n临床意义：（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。（2）胃癌的阳性率50%结/直肠癌的阳性率60%肝癌的阳性率65%43糖类抗原糖类抗原19-919-9（CA19-9CA19-9）（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等（5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。44糖类抗原糖类抗原242242（CA242C
21、A242）n血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高n在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关n对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性n参考值：12U/ml45糖类抗原糖类抗原242242（CA242CA242）n临床意义：（1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100%（2）肺腺癌阳性率76%直肠腺癌阳性率79%食管和乳腺癌阳性率为62%小细胞肺癌的阳性率为50%肺鳞癌的阳性率为9%（3）假阳性率较低，只有5%46糖类抗原糖类抗原72-472-4（CA72-4CA72-4）nCA72-41981年n参考值：6U/mln临床意义：（1）胃癌的
22、阳性率65-70%，有转移者更高（2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率（3）CA72-4还可作为治疗后随访的指标以及复发和预后的判断47神经特异性烯醇化酶（神经特异性烯醇化酶（NSENSE）nNSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物nNSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物n参考值15ug/Ln临床意义：（1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发（2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等（3）神经内分泌肿瘤NSE升高如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等48前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（PAPPAP）nPAP是前列腺分泌的唯一酶类n
23、参考值：n临床意义：（1）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。49激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物n原位激素、异位激素n原位激素：内分泌腺体肿瘤导致相应激素的过量分泌，往往在未检出肿瘤前，血清中相应的激素水平即已升高，导致机体出现某些功能亢进。n异位激素：正常情况下不产生激素的细胞，在恶变为肿瘤细胞后才合成、分泌激素或激素样物质。50激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物n激素肿瘤：胰岛素-胰岛素瘤降钙素-甲状腺髓样癌、小细胞癌皮质醇、ACTH-肾上腺皮质瘤儿茶酚胺-肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤-HCG-滋养层细胞肿
24、瘤生长激素-肾癌抗利尿激素-小细胞肺癌雌激素-卵巢颗粒细胞瘤51激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物n异位激素瘤肿瘤产生激素较普遍，肿瘤多为恶性，表现为异位激素综合征异位ACTH肿瘤-燕麦细胞支气管肺癌、类癌异位HCG肿瘤-乳腺、消化道、肺等异位ADH肿瘤-小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌PRL-肺癌、肾癌LH、FSH-肺癌雌激素-肺癌、胃癌52肿瘤标志物（肿瘤标志物（TM）在体检中的应用）在体检中的应用nTM检测技术几乎是迄今为止早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。可先于X线、超声、CT、MRI或PETCT等物理检查发现肿瘤。TM检测阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号，提示检测者属于高危人群，
25、应引起警示和注意。TM检测阳性者应结合临床查清原因，考虑家族遗传因素、周围环境因素、不良生活习惯和行为等影响因素。如果经多次检测，一直呈现较强的阳性反应，则应进行深入细致地临床检查。53肿瘤标志物（肿瘤标志物（TM）在体检中的应用）在体检中的应用n假阳性与假阴性结果对体检者的负面影响多数体检者一旦检出单项指标偏高等阳性结果便过度恐慌、情绪抑郁，影响工作、饮食与睡眠。严重的到处检查求医，花费大量的时间、精力和财力。另外，错误结果还会造成医疗纠纷。54正确对待正确对待TM检查结果检查结果n做好宣传工作帮助人们正确认识、理解TM检测的临床意义，引导体检者正确的选择和应用。尤其对高危人群：如肿瘤家族史
26、者、肝硬化患者、大量吸烟、饮酒等生活及行为习惯不良者，定期进行TM检测，具有非常重要的意义。55正确对待正确对待TM检查结果检查结果n正确分析判断阳性结果，对结果的评估及解释应极其小心n在健康体检者中，引起假阳性的因素很多：某些良性疾病，如肝脏良性疾病，AFP、CA199、CEA，肾功能衰竭的2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也会升高。某些生理变化，如妊娠和月经，AFP、CA125、人的绒毛膜促性腺激素也会升高。自身免疫性疾病，如红斑狼疮、肾小球肾炎等，肿瘤标志物多呈阳性反应。n正确对待阳性结果：阳性者除结合临床进行细致观察，进行必要的检查外，嘱其在2周3周后复查，复查2次3次，如无肿
27、瘤存在，绝大多数假阳性数值下降，或者呈阴性反应。如果连续3次均呈阳性，应告知阳性者到医院进行相关专科的临床检查（如CT、MRI或PETCT等），进一步明确原因。56正确对待正确对待TM检查结果检查结果n关于假阴性结果肿瘤自身的假阴性因素有：肿瘤的大小和肿瘤细胞数目；细胞或细胞表面被封闭；肿瘤细胞合成分泌TM的速度；肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血液中等。客观因素有：血标本的采集、贮存不当，标本量不足；检测中的干扰因素如交叉反应、钩状效应等。特别是钩状效应(hookeffect)，即酶联免疫测定或免疫放射测定时，若待测样本中抗原浓度过高，会出现高浓度后滞现象，此时免疫
28、反应被明显抑制，测定结果偏低。57正确对待正确对待TM检查结果检查结果n对体检阳性结果应定期随访，进行健康干预通过体检中的TM检测，筛检出高危人群，建立档案，并针对不同情况进行定期随访，督促其定期复查。对不良生活习惯及行为给予劝导。这项工作的开展要求医务人员责任心强，防止因工作不慎给个人带来的负面影响。如有些领导干部，担心身体影响发展前途，要特别注意保护个人隐私。58结论结论nTM检测对健康人群筛查所起的作用有限，且检测成本高，检测结果对临床导向性和对体检者心理的影响大。n因此，不推荐作健康人群的广泛筛查不推荐作健康人群的广泛筛查。n但对高危人群及年龄对高危人群及年龄5050岁以上的群体进行肿
29、瘤筛岁以上的群体进行肿瘤筛查，能够起到早发现、早诊断、早治疗的作用查，能够起到早发现、早诊断、早治疗的作用59结论结论n由于TM的器官特异性和肿瘤特异性较差，既存在于肿瘤中也存在于正常人群和非肿瘤患者血液和体液中，每个人对于TM都有各自的基础水平，不能单凭超过参考范围而进行诊断，也不提倡对无症状人群进行普查，对结果的评估及解释应极其小心。有时要借助相关辅助检查，对检测结果进行仔细分析后，才能提高对肿瘤的存在、发展及预后的实用价值。60结论结论nTM检测是一项特殊的检查项目，作为体检工作者，应认真对待。全面了解TM的现状、临床应用价值和其局限性，帮助体检者正确认识、理解和选择。同时由于这项检查费
30、用高，既考虑健康因素也要考虑体检者的经济利益，正确引导体检者合理选择和应用TM检测。61谢谢！谢谢！62bJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8
31、G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r
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