解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

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1、第六章第六章Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents概述概述解热镇痛药与镇痛药的区别？解热镇痛药与镇痛药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？5-氢过氢过氧化二十氧化二十碳四烯酸碳四烯酸概述概述非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？抗炎药物抗炎药物抗炎药物抗炎药物非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素非甾体类：

2、化学结构不同于肾上腺皮质激素甾体类：具有甾体类：具有甾体类：具有甾体类：具有甾体结构甾体结构甾体结构甾体结构的糖皮质激素类的糖皮质激素类的糖皮质激素类的糖皮质激素类两者在两者在结构结构结构结构与与作用机制作用机制作用机制作用机制上上皆不相同皆不相同概述概述解热镇痛药与解热镇痛药与镇痛药镇痛药的区别？的区别？n解热镇痛药是一类具有解热镇痛药是一类具有退热退热、减轻局部钝痛减轻局部钝痛的药物。主的药物。主要作用于要作用于外周神经系统外周神经系统，可使发热病人体温下降至正常，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人体温，其中而不影响正常人体温，其中多数具有抗炎、抗风湿作用多数具有抗炎、抗风湿作用解

3、热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？Antipyretic analgesics该类药物该类药物降低发热体温降低发热体温至正常，对至正常，对正常体温无影响正常体温无影响解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同不同- -作用部位主要在外周作用部位主要在外周抑制环氧酶抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用，不能代替吗啡类镇痛药使用- -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛慢性钝痛作用良好作用良好- -对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效- -不易产生不易产生耐受性及成瘾性耐受性及成瘾

4、性- -大多数有大多数有抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿作用作用作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体止痛效果止痛效果 慢性钝痛慢性钝痛 任何剧痛任何剧痛成瘾性成瘾性 无成瘾性无成瘾性 有成瘾性有成瘾性解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成 - -这类药物多数在体外均有这类药物多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶抑制前列腺素环氧酶作用作用 - -解热镇痛作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行与抑制环氧酶的活性相平行近年来研究表明近年来研究表明前列腺素（前列腺素（PGPG）为一种导致发热物质为一种导致发热物质 虽

5、然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但前列腺素的合成与释放前列腺素的合成与释放不是不是引起机体发热的引起机体发热的唯一原因唯一原因。近年。近年来研究表明，发热作用可能来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与有外周作用的参与，即，即细胞内的细胞内的内源性白细胞致热原内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。被各种刺激因子刺激后释放出来。 解热镇痛药解热镇痛药可可阻止阻止细胞受外源性致热原刺激的细胞受外源性致热原刺激的激活激活，或或抑制抑制其其在外源性致热原刺激下在外源性致热原刺激下释放释放内源性白细胞致热原内源性白细胞致热原。体温调节

6、中枢，体温调节中枢，起起维持体温平衡维持体温平衡作用作用 水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚）苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹阿司匹林林对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚副作用低副作用低应用较广应用较广毒副作用大应用毒副作用大应用不如水杨酸广泛不如水杨酸广泛对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚仅有解仅有解热、镇热、镇痛作用，痛作用，无抗炎无抗炎作用作用重点重点重点重点8植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一

7、，早在在1515世纪就有记载世纪就有记载咀嚼柳树皮咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。可以减轻疼痛。818381838年，人们从植物中年，人们从植物中提取得到水杨酸提取得到水杨酸818601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨合成水杨酸酸的途径。的途径。818751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物药物用于临床用于临床。8水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其制成钠即使将其制成钠

8、盐后，对盐后，对胃肠道的刺激仍比较大胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水，因此，对水杨酸的杨酸的结构结构改造一直是人们关注的重点。改造一直是人们关注的重点。818861886年，年，水杨酸苯酯水杨酸苯酯被合成并用于临床。被合成并用于临床。818591859年首次合成得到年首次合成得到乙酰水杨酸乙酰水杨酸，但，但4040年后（年后（18991899年）年）才由拜耳公司的才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid乙

9、酰水杨酸乙酰水杨酸Aspirin1 12 酚羟基被氧化成酚羟基被氧化成醌型有色物质醌型有色物质 空气中可渐变为空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度碱、光线、升高温度及微量及微量铜、铁铜、铁等离子可促进反应进行等离子可促进反应进行水解反应：水解生成水解反应：水解生成Salicylic Acid， Salicylic Acid较易氧化较易氧化水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸醌型有色物质醌型有色物质继续氧化继续氧化醌氢醌结构醌氢醌结构脱水脱水空气空气空气空气醌型有色物质醌型有色物质缩合缩合Aspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后与

10、三氯化铁溶液反应，呈与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色紫堇色鉴别反应鉴别反应AspirinAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气鉴别反应鉴别反应作用机制作用机制为为不可逆花生四烯不可逆花生四烯酸环氧酶酸环氧酶抑制剂抑制剂体内代谢体内代谢 代谢主产物为代谢主产物为葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸或或甘氨酸甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。结合物，从肾脏排出体外。临床应用临床应用百年来应用证明为百年来应用证明为有效解热镇痛药有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢

11、性风湿痛及类风湿痛等。冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。老药新用老药新用抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2的合成的合成 - -具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用阿司匹林现用于阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗心血管系统疾病的预防和治疗最近研究表明最近研究表明对结肠癌有预防对结肠癌有预防作用作用 其应用范围不断被拓展。其应用范围不断被拓展。老药新用老药新用缺点：缺点：胃肠道刺激胃肠道刺激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻阿司匹林

12、的副作用是什么？阿司匹林的副作用是什么？结构改造结构改造 掩蔽掩蔽-COOH-COOH, ,方法：方法： n 成盐成盐n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯n 5 5位加氟代苯位加氟代苯水杨酸衍生物，水杨酸衍生物，P237 P237 氟苯柳氟苯柳是指将两种化合物的结构是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内拼合在一个分子内, ,或者将或者将两个药物的两个药物的基本结构兼容在同一分子基本结构兼容在同一分子内内, ,以期以期减小减小两两种药物的种药物的毒副作用毒副作用, ,求得二者作用的求得二者作用的联合效应联合效应。拼合原理拼合原理(combination principles)：Salicylic Aci

13、dSalicylic Acid阴离子是活性的必要结构阴离子是活性的必要结构如果酸性降低，虽保如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响基成酚羟基可以影响疗效和毒性。疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失解热镇痛药物案例分析解热镇痛药物案例分析1 1n患者，男性，患者，男性，3636岁，常年有胃痛病症，有胃溃疡病史。服岁，常年有胃痛病症，有胃溃疡病史。服用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛药。他认为吗啡类药物容易上瘾，

14、因此他购买了阿司匹林药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡：并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡：-1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？-2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？-3.结合学习过的药学知识，你对患者的 建议是什么？在在18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，其毒性太大，临床上已不用在在18871887年合成非那西汀年合成非那西汀 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著 70年代发现其对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视 网膜产生毒性，因此被各国陆

15、续废弃使用18931893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等神经痛及痛经等 毒性低于毒性低于Phenacetin 上市上市5050年后发现是年后发现是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代的体内活性代谢产物谢产物 发现发现发现发现- Paracetamol- Paracetamol非那西汀非那西汀非那西汀非那西汀对乙酰氨基对乙酰氨基对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚酚酚Paracetamol扑热息痛扑热息痛N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-(4-Hyd

16、roxyphenyl)acetamide4 4稳定性稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pHpH值有关值有关水解性水解性：在酸性介质中水解生成对氨基酚：在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应鉴别反应： 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，萘酚反应，呈红色呈红色水解水解红红 色色蓝紫色蓝紫色理化性质理化性质成人成人儿童儿童中毒如何解救？中毒如何解救？解热镇痛作用与阿司匹林相当。解热镇痛作用与

17、阿司匹林相当。无抗炎作用无抗炎作用（除苯胺类药外（除苯胺类药外其它药其它药均具有抗炎作用）均具有抗炎作用）对对阿司匹林阿司匹林有过敏患者对有过敏患者对对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚有很好耐受性。有很好耐受性。阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药物案例分析解热镇痛药物案例分析2 2n一名一名3 3岁的男孩被母亲送到急诊室，这位母亲证实，岁的男孩被母亲送到急诊室，这位母亲证实，男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。医生为男男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。医生为男孩紧急洗胃后，还需要做进一步的治疗。孩紧急洗胃后，还需要做进一步的治疗。-1.1.大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用，大量服用对

18、乙酰氨基酚会产生何种毒副作用，产生的机制是什么？产生的机制是什么？-2.-2.作为药师，你认为应该采取何种治疗方案？作为药师，你认为应该采取何种治疗方案？解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，结构改造阿司匹林，结构，命名，性质，结构改造扑热息痛，结构，命名，性质，中毒解救扑热息痛，结构，命名，性质，中毒解救掌握拼合原理设计药物掌握拼合原理设计药物Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 炎症：炎症：是机体对感染的一种防御机制，主要表现是机体对感染的一种防御机制，主要表现为：红肿、疼痛等

19、。为：红肿、疼痛等。5-氢过氢过氧化二十氧化二十碳四烯酸碳四烯酸 治疗治疗胶原组织疾病胶原组织疾病 如如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮狼疮和和强直性脊椎炎强直性脊椎炎等。仅能缓解症状，对病原菌所致的炎症等。仅能缓解症状，对病原菌所致的炎症无效。无效。 - -长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应 除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬

20、那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类吡罗吡罗昔康昔康重点重点熟悉熟悉芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类 ：双氯芬酸钠：双氯芬酸钠：吲哚美辛：吲哚美辛：吲哚美辛：吲哚美辛布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬萘普生萘普生萘普生萘普生重点重点重点重点1.1.1.1.吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺羟色胺（5-HT）是炎症反应中是炎症反应中的一个化学

21、致痛物质，的一个化学致痛物质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高风湿患者的色氨酸的代谢水平较高研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺后利用炎症的动物模型，筛选了合成得后利用炎症的动物模型，筛选了合成得 到的到的300300多个吲哚类衍生物，从中得到了多个吲哚类衍生物，从中得到了 吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚美辛吲哚美辛(lndomethacin)(lndomethacin)抗炎活性比抗炎活性比 可的松强可

22、的松强5倍倍，比，比保泰松强保泰松强25倍倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和，而是和 其它大多数抗炎药物一样，作用于其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。生物合成。（Indomethacin）e1-（4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1 H-吲哚吲哚-3-乙乙酸酸/ /吲哚乙酸类吲哚乙酸类/ /消炎痛消炎痛e（1-（4- Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-acetic acid）n酸性酸性：

23、pKa = 4.5，几乎不溶于水，可溶于几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠氢氧化钠溶液溶液n水解性水解性：可被强酸或强碱可被强酸或强碱水解水解，水溶液在，水溶液在pH 28时较时较稳定。室温空气中稳定，但对稳定。室温空气中稳定，但对光敏感光敏感。脱羧生成。脱羧生成5-甲甲氧基氧基-2，3-二甲基吲哚，可以被氧化成有色物质二甲基吲哚，可以被氧化成有色物质n鉴别反应鉴别反应： 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈呈紫色紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色绿色，放置后渐变，放置后渐变黄色黄色水解水解酸性酸性理化性质理化性质口服吸收

24、迅速口服吸收迅速 - 23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%） -吲哚美辛为酸性物质（吲哚美辛为酸性物质（pKa=4.5）吲哚美辛吲哚美辛结合结合 水解水解 脱甲基脱甲基三个途径代谢：三个途径代谢： 10%结合结合水解水解50%去甲基去甲基水水解解结合结合 强力镇痛消炎药强力镇痛消炎药 - -约为保泰松的约为保泰松的2525倍倍 - -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 - -镇痛作用为阿司匹林的镇痛作用为阿司匹林的1010倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重毒副作用较严重

25、3-3-位的乙酸基位的乙酸基是抗炎活性的是抗炎活性的必需基团必需基团酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代可被取代齐多美辛齐多美辛 为为IndometacinIndometacin中中氯原子氯原子以以叠氮基叠氮基取代的化合物取代的化合物 动物实验显示比动物实验显示比IndometacinIndometacin的抗炎作用强，且毒性较低的抗炎作用强，且毒性较低结构改造结构改造舒林酸体外无活性，在体内被代谢为舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物甲硫化物发挥药效。发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，

26、耐受舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好性较好|5-5-位的甲氧基可被位的甲氧基可被-F-F取代取代；吲哚环吲哚环N=N=可被可被-CH=-CH=代替代替Fischer吲哚合成吲哚合成n是一个常用的合成是一个常用的合成吲哚吲哚环系的方法，由环系的方法，由赫尔曼赫尔曼埃米尔埃米尔费费歇尔歇尔在在18831883年发现。反应是用年发现。反应是用苯肼苯肼与与醛、酮醛、酮在酸催化下在酸催化下加热重排消除一分子氨，得到加热重排消除一分子氨，得到2-2-或或3-3-取代的吲哚取代的吲哚 ; ;吲哚美辛吲哚美辛对甲氧基苯胺对甲氧基苯胺重氮化还原重氮化还原对甲氧基苯肼对甲氧基苯肼乙醛缩合乙

27、醛缩合对氯苯甲酰氯对氯苯甲酰氯酰化酰化乙酰丙酸乙酰丙酸环合环合水解水解对氯苯甲酰对甲氧基苯肼对氯苯甲酰对甲氧基苯肼乙醛缩对甲氧基苯肼乙醛缩对甲氧基苯肼1.1.1.1.其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类代表药：双氯芬酸钠代表药：双氯芬酸钠|邻氨基苯乙酸的结构邻氨基苯乙酸的结构|羧酸取代与抗炎活性相关羧酸取代与抗炎活性相关|非共面的两个苯环有利于其非共面的两个苯环有利于其与环氧酶的活性部分结合与环氧酶的活性部分结合磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂氧酶脂氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收

28、缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药三种三种作用机制作用机制|抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，倍， 阿司匹林的阿司匹林的4040倍倍解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍，倍， 阿司匹林的阿司匹林的3535倍倍|药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小|是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。|类风湿性类风湿性关节炎关节炎、神经炎神经炎、红斑狼疮红斑狼疮及癌症和手术后及癌症和手术后疼疼痛痛，以及各种原因引起的，以及各种原因引起

29、的发热发热药效药效发展历程发展历程发展历程发展历程2020世纪世纪6060年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类芳基乙酸类结构。结构。发现在苯环上发现在苯环上增加疏水性基团增加疏水性基团可使消炎作用增加。可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸19661966年用于临床年用于临床镇痛消炎药镇痛消炎药肝脏毒性肝脏毒性作用增强作用增强副作用降低副作用降低Ibuprofen -甲基甲基-4- (2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯乙酸/异丁苯丙酸异丁苯丙酸（R、

30、S）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid 含有手性碳，临床使用消旋体。含有手性碳，临床使用消旋体。体内代谢体内代谢治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等ArArArAr为一平面结构芳香为一平面结构芳香为一平面结构芳香为一平面结构芳香环或芳杂环环或芳杂环环或芳杂环环或芳杂环在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏水基团，如水基团，如水基团，如水基团，如烷基烷基、芳芳环环（苯环或芳

31、杂环），（苯环或芳杂环），（苯环或芳杂环），（苯环或芳杂环），也可以是也可以是也可以是也可以是环己基、烯环己基、烯丙氧基丙氧基等。这个疏水等。这个疏水等。这个疏水等。这个疏水基团可以在羧基的基团可以在羧基的基团可以在羧基的基团可以在羧基的对对对对位或间位位或间位位或间位位或间位S S构型构型在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如子基团，如子基团，如子基团

32、，如F F F F、ClClClCl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。羧基与芳香环羧基与芳香环ArAr之间相距一个或之间相距一个或一个以上碳原子；一个以上碳原子；在羧基的在羧基的 位有位有一个一个甲基甲基，消炎消炎作用增强作用增强P250 ACEIACEI和和ARBARB均为一线抗高血压药物，作用于肾素均为一线抗高血压药物，作用于肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统。通过对卡托普利的研发历程进行分析，回答醛固酮系统。通过对卡托普利的研发历程进行分析，回答下列问题：下列问题：ACEI和和ARB药物案例分析药物案例分析1. ACEI1

33、. ACEI和和ARBARB均作用于肾素均作用于肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统，说出这两类药醛固酮系统，说出这两类药物作用机制的区别。物作用机制的区别。作业点评作业点评 2.2.为什么为什么 多数多数ACEIACEI结构均为脯氨酸的类似物，而且大多数为前药上市？结构均为脯氨酸的类似物，而且大多数为前药上市？3.3.卡托普利的巯基能够增强药物与卡托普利的巯基能够增强药物与ACEACE结合，为什么目前上市的结合，为什么目前上市的ACEIACEI更多更多的是分子内不含巯基的的是分子内不含巯基的ACEI?ACEI?F要点：要点：l lACEIACEIl lARBARB抑制血管紧张素转化

34、酶，减少血管紧张素抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素IIII的生成的生成的生成的生成选择性阻断血管紧张素选择性阻断血管紧张素选择性阻断血管紧张素选择性阻断血管紧张素IIII与血管紧张素与血管紧张素与血管紧张素与血管紧张素IIII受体的结合受体的结合受体的结合受体的结合抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解药物研发历程；药物研发历程；与酶的作用位点；与酶的作用位点；l l类似物类似物类似物类似物提高生物利用度；提高生物利用度；改善巯基的副作用；改善巯基的副作用；l l前药前药前药前药F要点：巯基带来的副作

35、用要点：巯基带来的副作用 患者张某因患有冠心病，平时随身带有硝酸甘油片。一天外患者张某因患有冠心病，平时随身带有硝酸甘油片。一天外出时，突发心绞痛，随行朋友立即将硝酸甘油片给他口服出时，突发心绞痛，随行朋友立即将硝酸甘油片给他口服用药，但几分钟后症状并未缓解，朋友再次给张某口服服用药，但几分钟后症状并未缓解，朋友再次给张某口服服用药后，依旧疼痛严重没有明显的缓解，迅速呼叫急救车。用药后，依旧疼痛严重没有明显的缓解，迅速呼叫急救车。经过医务人员的及时救治，患者症状逐渐缓解，并脱离了经过医务人员的及时救治，患者症状逐渐缓解，并脱离了危险：危险：NO供体药物案例分析供体药物案例分析1.1.硝酸甘油是

36、防治冠心病心绞痛的特效药，为什么在心绞硝酸甘油是防治冠心病心绞痛的特效药，为什么在心绞痛发作时会没有效果？痛发作时会没有效果？作业点评作业点评 2.2.硝酸甘油使用时需要注意什么？硝酸甘油使用时需要注意什么？F要点：给药途径的问题，并说明原因要点：给药途径的问题，并说明原因F要点：要点：注意的方面注意的方面注意的方面注意的方面l l给药途径给药途径给药途径给药途径l l耐药性耐药性耐药性耐药性l l给药要求给药要求给药要求给药要求l l药物的保存药物的保存药物的保存药物的保存 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬

37、布洛芬1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类吡罗吡罗昔康昔康重点重点熟悉熟悉回顾回顾芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类其他芳基乙酸类 ：双氯芬酸钠：双氯芬酸钠：吲哚美辛：吲哚美辛：吲哚美辛：吲哚美辛布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬萘普生萘普生萘普生萘普生重点重点重点重点吲哚美辛吲哚美辛结构特点结构特点结构特点结构特点l l性质性质性质性质水解反应水解反应l l药效药效药效药效l l结构改结构改结构改结构改造造造造l l合成合成合成合成结构上需要怎

38、样的变化呢？结构上需要怎样的变化呢？鉴别反应鉴别反应双氯芬酸钠双氯芬酸钠结构特点结构特点结构特点结构特点l l药效药效药效药效l l构效构效构效构效布洛芬布洛芬结构特点结构特点结构特点结构特点l l药效药效药效药效l l构效关系构效关系构效关系构效关系ArArArAr为一平面结构芳香为一平面结构芳香为一平面结构芳香为一平面结构芳香环或芳杂环环或芳杂环环或芳杂环环或芳杂环在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏上可以引入另一个疏水基团，如水基团，如水基团，如水基团，如烷基烷基、芳芳环环（苯环或芳杂环），

39、（苯环或芳杂环），（苯环或芳杂环），（苯环或芳杂环），也可以是也可以是也可以是也可以是环己基、烯环己基、烯丙氧基丙氧基等。这个疏水等。这个疏水等。这个疏水等。这个疏水基团可以在羧基的基团可以在羧基的基团可以在羧基的基团可以在羧基的对对对对位或间位位或间位位或间位位或间位S S构型构型在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如子基团，如子基团，如子基团，如F

40、F F F、ClClClCl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。羧基与芳香环羧基与芳香环ArAr之间相距一个或之间相距一个或一个以上碳原子；一个以上碳原子；在羧基的在羧基的 位有位有一个一个甲基甲基，消炎消炎作用增强作用增强P250 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类吡罗吡罗昔康昔康重点重点熟悉熟悉回顾回顾n又称昔康类（又称昔康类（Oxicams）n基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活

41、性最强活性最强结构特点结构特点芳杂环取代芳杂环取代芳杂环取代芳杂环取代时的酸性大于时的酸性大于时的酸性大于时的酸性大于芳香核衍生物芳香核衍生物芳香核衍生物芳香核衍生物。这些使得。这些使得。这些使得。这些使得酸性更酸性更酸性更酸性更强强强强，且更有，且更有，且更有，且更有利于电荷分散利于电荷分散利于电荷分散利于电荷分散而稳定而稳定而稳定而稳定 多多多多显酸性显酸性显酸性显酸性，其，其，其，其p pK Ka a值在值在值在值在4 4 6 6之间。之间。之间。之间。2-2-甲基甲基甲基甲基-4-4-羟基羟基羟基羟基-N-(2-N-(2-吡啶基吡啶基吡啶基吡啶基)- )-2 2H H-1,2-1,2-

42、苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺甲酰胺甲酰胺1,1-1,1-二氧化物二氧化物二氧化物二氧化物；又名炎痛喜康。；又名炎痛喜康。；又名炎痛喜康。；又名炎痛喜康。吡罗昔康的三氯甲烷溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色吡罗昔康的三氯甲烷溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色吡罗昔康的三氯甲烷溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色吡罗昔康的三氯甲烷溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色（Piroxicam）药物代谢药物代谢吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam )舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康噻吩昔康（Tenoxicam）磷

43、脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂氧酶脂氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药n研究方向研究方向p双重抑制剂双重抑制剂p非甾体结构的磷脂酶非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂抑制剂p选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂COXCOX至少有两种异构体存在，即至少有两种异构体存在，即COX-1COX-1和和COX-2COX-2， -COX-1有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用， -COX-2介导疼痛、炎症和发热等反应 -非甾体抗炎药的抗炎作用

44、是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1COX-2抑制剂：塞利西布抑制剂：塞利西布n目前进展目前进展A掌握非甾体抗炎药的结构类型、代表药掌握非甾体抗炎药的结构类型、代表药A掌握芳基烷酸类的类型，构效关系掌握芳基烷酸类的类型，构效关系A熟悉昔康类的结构通式，作用特点熟悉昔康类的结构通式，作用特点A掌握典型药物的吲哚美辛、布洛芬；熟悉吡罗西康、双氯掌握典型药物的吲哚美辛、布洛芬；熟悉吡罗西康、双氯芬酸钠芬酸钠A熟悉熟悉COX-1COX-1和和COX-2COX-2结构和作用的差别；了解选择性结构和作用的差别；了解选择性COX-2COX-2抑制剂的结构特点抑制剂的结构特点A了解其他相关非甾体抗

45、炎药物了解其他相关非甾体抗炎药物回顾回顾解热镇痛药与镇痛药的区别？解热镇痛药与镇痛药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？ 水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚）苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹阿司匹林林对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚重点重点重点重点目前对风湿性疾病的分类主要包括：E自身免疫性风湿病（如类风湿性关节炎就属此类)治标是控制炎症，

46、消肿止疼；治本是调节免疫、内分泌E代谢性风湿病(如痛风)调节饮食；降低尿酸值、E感染性风湿病(如结核性关节炎)E退行性风湿病(如骨质增生性关节灸)治疗同时补钙E遗传性风湿病(如褐黄病)E以及其他以关节炎为主要表现的全身性疾病祛风除湿、活血散结。 风湿病涉及的范围很广，与临床各科几乎都有关系，如内科、骨科、皮肤科、口腔科、眼科、放射科等，同时还是临床免疫学科的重要组成部分。 n风湿病指主要侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等部位的疾病。在现代医学概念中风湿病是风湿性疾病的简称，泛指影响骨、肌肉及其周围软组织，如滑囊、肌腱、筋膜、血管、神经等一大组疾病。风湿性疾病包含

47、弥漫性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、干燥综合症、炎性肌病、硬皮病、混合性结缔组织病、白塞病等）、系统性血管炎、脊柱关节病（如强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特综合症等）、骨关节炎、骨质疏松症等上百种以上的以累及骨、关节等结缔组织为主的疾病总称。目前对风湿性疾病的分类主要包括：目前对风湿性疾病的分类主要包括：E自身免疫性风湿病（如类风湿性关节炎就属此类自身免疫性风湿病（如类风湿性关节炎就属此类) )治治标是控制炎症，消肿止疼；治本是调节免疫、内分泌标是控制炎症，消肿止疼；治本是调节免疫、内分泌E代谢性风湿病代谢性风湿病( (如痛风如痛风) )调节饮食；降低尿酸值、调节饮食；降低尿酸值、E感染性风湿

48、病感染性风湿病( (如结核性关节炎如结核性关节炎) )E退行性风湿病退行性风湿病( (如骨质增生性关节灸如骨质增生性关节灸) )治疗同时补钙治疗同时补钙E遗传性风湿病遗传性风湿病( (如褐黄病如褐黄病) )E以及其他以关节炎为主要表现的全身性疾病以及其他以关节炎为主要表现的全身性疾病祛风除湿、祛风除湿、活血散结。活血散结。 风湿病涉及的范围很广，与临床各科几乎都有关系，风湿病涉及的范围很广，与临床各科几乎都有关系，如内科、骨科、皮肤科、口腔科、眼科、放射科等，同时如内科、骨科、皮肤科、口腔科、眼科、放射科等，同时还是临床免疫学科的重要组成部分。还是临床免疫学科的重要组成部分。 I.阿司匹林遇湿

49、气可水解成水杨酸和醋酸；阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；1 1、前列腺素、前列腺素（prostaglandinprostaglandin，PGPG）：）：一类具有五元脂环带二一类具有五元脂环带二个侧链（上链个侧链（上链7 7个碳原子，下链为个碳原子，下链为8 8个碳原子）的个碳原子）的2020碳的酸，是碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。内源性的活性物质，具有多种生理功能。2 2、解热镇痛药、解热镇痛药（antipyretic analgesicsantipyretic analgesics）：）：临床上主要用临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有于降

50、低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。也属于非甾类抗炎药。 3 3、非甾类抗炎药、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugnonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDNSAID）：）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。这些药

51、物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用物。这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。包括解热镇痛药、抗痛风药。4 4、COX-2COX-2抑制剂抑制剂（COX-2 inhibitorsCOX-2 inhibitors）：）：环氧酶存在两种异构环氧酶存在两种异构体，基础性的体，基础性的COX-1COX-1和诱导性的和诱导性的COX-2COX-2。COX-1COX-1和和COX-2COX-2是一种结是一种结合在细胞膜上血红糖蛋白。它们都将花生四烯酸氧化成合在细

52、胞膜上血红糖蛋白。它们都将花生四烯酸氧化成PGGPGG2 2，并，并转化为转化为PGHPGH2 2，但在其它方面二者有较多区别。，但在其它方面二者有较多区别。COX-1COX-1和和COX-2COX-2属于属于不同的基因表达。不同的基因表达。COX-1COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷脏和血栓烷A A2 2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2COX-2在正常组织细胞内的在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2COX-2通过对通过对PGPG合成的促进作用，合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。介导疼痛、炎症和发热等反应。COX-2COX-2抑制剂可选择性抑制抑制剂可选择性抑制COX-COX-2 2，不抑制，不抑制COX-1COX-1，可避免非甾类抗炎药的肠道刺激。，可避免非甾类抗炎药的肠道刺激。