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1、面对面对GOLD 2021GOLD 2021我们如何深刻认识我们如何深刻认识COPDCOPD急性加重急性加重郑劲平 教授面对面对GOLD2021GOLD2021，我们对，我们对COPDCOPD急性加重的认识急性加重的认识: :急性加重的危害急性加重的危害急性加重的定义、诊断急性加重的定义、诊断急性加重的危险因素及发病机制急性加重的危险因素及发病机制既往急性加重史对于预测未来风险的作用既往急性加重史对于预测未来风险的作用COPDCOPD急性加重的预防治疗急性加重的预防治疗 COPDCOPD急性急性加重的危害加重的危害急性加重导致: 生活质量 下降 病症恶化 肺功能 减退加速 死亡率升高 经济负担
2、 加重 气道炎症 加重GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2021频繁的急性加重，加剧频繁的急性加重，加剧COPD炎症炎症COPD急性加重频次与急性加重频次与IL-6和和IL-8水平相关水平相关Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-120前一年有急性加重频次前一年有急性加重频次 急性加重对急性加重对6分钟步行距离的影响分钟步行距离的影响月月61224基线基线急性加重急性加重急性加重者非急性加重者Cote
3、 CG,et al. Chest 2007;131;696-704 6分钟步行距离(m)频繁发生急性加重的患者，频繁发生急性加重的患者，生活质量更差生活质量更差无无1次次 2次次FEV150%FEV150%所有所有Llor C et al, Int J Clin Pract 2021;62(4):585592急性加重导致生活质量恶化急性加重导致生活质量恶化肺功能分级不能预测生活质量肺功能分级不能预测生活质量无急性加重有急生加重30354045505560SGRQ 评分4 周12 周26 周65没有进一步的急没有进一步的急性加重性加重基线因急性加重就诊时Spencer S, Jones PW.e
4、t al. Thorax 2003;58:589-593 COPD 急性加重后健康状况的改变急性加重后健康状况的改变第4周与26周的评分差为6.5分烟草的烟雾和生物燃料中含烟草的烟雾和生物燃料中含ROSROS、毒素和颗粒状物质、毒素和颗粒状物质病毒性感染和细菌性感染病毒性感染和细菌性感染症状和体征无症状进行性呼吸困难全身疾病共病呼吸衰竭死亡F FE EV V1 1（ % %预预计计值值）年龄（岁）年龄（岁）急性加重急性加重I级II级III级IV级100100808050503030252550507575 急性加重对疾病进展的影响急性加重对疾病进展的影响Hansel T, Barnes PG,
5、 et al. Lancet 2021;374:744-755Donaldson GC, et al. Thorax 2002; 57:847-852 对对109例例COPD患者为期患者为期4 4年的研究，年的研究，分析急性加重对肺功能的影响。分析急性加重对肺功能的影响。基线基线FEVFEV1 1中位值中位值= 1.00 L 频繁的频繁的COPD急性加重加速疾病进展急性加重加速疾病进展FEV1 (L)0.750.800.850.900.9501234年年FEV1年年下降率：下降率：频发加重，每年下降频发加重，每年下降 4.22%非频发加重，每年下降非频发加重，每年下降3.59%FEV1年下降值
6、：年下降值：频发加重，每年下降频发加重，每年下降 非频发加重，每年下降非频发加重，每年下降32.1mL 二者相差二者相差 8.0 mL/yearTORCH: 急性加重率和急性加重率和 FEV1 下降速率下降速率所有治所有治疗组疗组 n=1735n=1862n=1306 对吸烟状态、性别、对吸烟状态、性别、 基线基线FEV1、 地区、地区、 BMI 、既往急性加重、治疗、时间、时间、既往急性加重、治疗、时间、时间- -治治疗和协变量疗和协变量- -时间进行校正。时间进行校正。FEV1的下降的下降速率速率 毫升毫升/年年 Celli BR, et al. AJRCCM. 2021; 178: 33
7、2-338.每年急性加重的次数65% 更快37%更快0发生急性加重的患者更可能发生急性加重的患者更可能出现抑郁焦虑出现抑郁焦虑在过去的在过去的7天中，你平均会出现几次这样的念头：天中，你平均会出现几次这样的念头：担心感冒或呼吸变得越来越困难？担心感冒或呼吸变得越来越困难？ 患患者者 几乎从未有过 寥寥数次 有几次 很多次 非常多次 几乎时时都有Abstract, ERS 2021你会因为呼吸方面的问题而感到抑郁（情绪低落）？你会因为呼吸方面的问题而感到抑郁（情绪低落）？ 几乎从未有过 寥寥数次 有几次 很多次 非常多次 几乎时时都有患患者者前1年无急性加重前1年有急性加重 抑郁和抑郁和COPD
8、急性加重频率急性加重频率抑抑郁郁评评分分不频繁不频繁 频繁频繁 急性加重频率急性加重频率Quint KJ, et al. ERJ 2021;32:53-60 急性加重频率与心肌梗死急性加重频率与心肌梗死Donaldson et al Chest 2021Donaldson et al Chest 2021来自THIN GP 数据库的数据心心肌肌梗梗死死每每1 10 00 0例例患患者者/ /年年 急性加重急性加重 每年需处方抗生素和激素的急性加重次数每年需处方抗生素和激素的急性加重次数Donaldson GC, et al. Chest 2021;137:1091-1097.急性加重发生更频繁
9、，程度更严重，急性加重发生更频繁，程度更严重，均会增加患者的死亡风险均会增加患者的死亡风险1.00.80.60.40.20.00102030405060时间时间 （月（月）AP0.0002BP=0.069CP33次的患者次的患者 1.00.80.60.40.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率生存概率P0.0001(2)NSNSP=0.005P0.0001时间时间 （月）（月）组组 (1) (1)无急性加重的患者无急性加重的患者组组 (2) (2)急性加重，需急诊治疗但无需住院急性加重，需急诊治疗但无需住院组组 (3) (3)急性加重，需要一次住院治疗急性加重，需要一次
10、住院治疗组组 (4) (4)急性加重，需要再次住院治疗急性加重，需要再次住院治疗Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. 面对面对GOLD2021GOLD2021，我们对，我们对COPDCOPD急性加重的认识急性加重的认识: :急性加重的危害急性加重的危害急性加重的定义、诊断急性加重的定义、诊断急性加重的危险因素及发病机制急性加重的危险因素及发病机制既往急性加重史对于预测未来风险的作用既往急性加重史对于预测未来风险的作用COPDCOPD急性加重的预防治疗急性加重的预防治疗目前主要的关于急性加重的定义方法目前主要的关于急性加重的定义方法基
11、于基于“Event-Based“Event-Based所定义的急性加重所定义的急性加重基于基于“Symptom-Based“Symptom-Based所定义的急性加重所定义的急性加重Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2021;37:1260-1268. “Event-Based“Event-Based所定义的急性加重所定义的急性加重此类定义方法较为直接，易于统计，常用于此类定义方法较为直接，易于统计，常用于COPDCOPD的临床研究的临床研究 如如ISOLDE/TRISTANISOLDE/TRISTAN研究中将急性加重定义为研究中将急性加重定义为“wor
12、sening of resp. symptoms requiring antibiotics or “worsening of resp. symptoms requiring antibiotics or oral steroidsoral steroids受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性有研究发现，此类定义方法可能低估了有研究发现，此类定义方法可能低估了COPDCOPD患者的急性加重频率患者的急性加重频率Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2021;37:1260-1268
13、. 现状现状: 有有50%的急性加重未被报告的急性加重未被报告 导致医生低估患者的未来风险导致医生低估患者的未来风险Seemungal AR. et al. AJRCCM. 1998:157:1418-142250% 50% 未向研究小组报告未报告的急性加重未向研究小组报告未报告的急性加重现状：未报告急性加重的现状：未报告急性加重的COPDCOPD患者患者病症发生情况不容乐观病症发生情况不容乐观Langsetmo L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2021;177:396-401.“Symptom-Based所定义的急性加重从“患者报告的结果patien
14、t-reported outcomes, PROs的角度出发，基于患者病症的变化 通过回忆分析患者病症日记卡，发现尚未报告的COPD急性加重Trappenburg JCA, et al. Eur Respir J.2021;37:1260-1268. GOLD2021 COPD急性加重定义急性加重定义是指在COPD自然病程中发生的事件，特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围，为急性发作，可可能需要改变常规药物治疗。能需要改变常规药物治疗。 GOLD 2006版是一种急性事件，特征为患者的呼吸病症加重，超过日常的波动范围，且导致药物治疗的改变。 GOLD 2021修订版G
15、lobal Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2021GOLD2021 GOLD2021 COPDCOPD急性加重诊断急性加重诊断 急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现：患者主诉病症基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰发生急性改变，超过日常波动范围。Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmona
16、ry Disease (Revised 2021).面对面对GOLD2021GOLD2021，我们对，我们对COPDCOPD急性加重的认识急性加重的认识: :急性加重的危害急性加重的危害急性加重的定义、诊断急性加重的定义、诊断急性加重的危险因素及发病机制急性加重的危险因素及发病机制既往急性加重史对于预测未来风险的作用既往急性加重史对于预测未来风险的作用COPDCOPD急性加重的预防治疗急性加重的预防治疗炎性标识物炎性标识物可预测可预测COPD急性加重的风险急性加重的风险基线特征基线特征炎性标识物炎性标识物* *OR（95% CI）P值纤维蛋白原（mg/dL）1.35（1.22-1.49）0.0
17、01CRP1.24（1.13-1.37）0.001CCL18（ng/mL）1.13（1.02-1.25）0.02SP-D（ng/mL）1.10（1.01-1.20） 1 次次CDABGOLD 2021 COPD综合评估系统综合评估系统急性加重的风险较高急性加重的风险较高稳定期需给予预防性治疗稳定期需给予预防性治疗AdaptedfromGlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2021).mMRC 2CAT 10mMRC 2CAT 10风风险险气
18、气流流受受限限G GO OL LD D分分级级风风险险急急性性加加重重史史面对面对GOLD2021GOLD2021，我们对，我们对COPDCOPD急性加重的认识急性加重的认识: :急性加重的危害急性加重的危害急性加重的定义、诊断急性加重的定义、诊断急性加重的危险因素及发病机制急性加重的危险因素及发病机制既往急性加重史对于预测未来风险的作用既往急性加重史对于预测未来风险的作用COPDCOPD急性加重的预防治疗急性加重的预防治疗GOLD 2021:COPD急性加重的治急性加重的治疗疗目目标标GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventiono
19、fChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2021).COPD急性加重的治疗目标包括最大程度急性加重的治疗目标包括最大程度降低当前降低当前急性加急性加重的影响，并重的影响，并预防未来预防未来可能发生的急性加重！可能发生的急性加重！COPD急性加重期的处理急性加重期的处理COPD急性加重的预防急性加重的预防COPD急性加重期的处理急性加重期的处理Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Re
20、vised 2021).COPD稳定期治疗对急性加重的预防作用稳定期治疗对急性加重的预防作用炎症反响为COPD的发病机制之一。急性加重是在COPD慢性炎症的根底上发生的急性炎症加重。COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致病症加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。只有控制好COPD稳定期炎症，才能有效预防急性加重。SI Rennard, et al. Proc Am Thorac Soc2007;4;583Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564ICS有效预防急性加重有效预防急性加重Sin DD, et al. JAM
21、A 2003;290(17);2301-2312ICS预防预防COPD急性加重作用临床试验的急性加重作用临床试验的meta分析分析来源来源患者数患者数药物药物研究时间研究时间急性加重风险增加急性加重风险增加RR(85%CI)Bouteau, 199879布地奈德6个月0.47（0.09-2.52）Weir, 199998丙酸倍氯米松2年0.62（0.41-0.95）Burge 2000751氟替卡松3年0.75（0.71-0.80）Paggiaro, 1998279氟替卡松6个月0.67（0.49-0.90）Van der valk, 2002244Triamcinotone4.5年0.83（
22、0.59-1.15）Vestbo,1999290布地奈德3年0.96（0.77-1.20）总计17410.76（0.72-0.80）LABA有效预防急性加重有效预防急性加重Sin DD, et al. JAMA 2003;290(17);2301-2312LABA预防预防COPD急性加重作用临床试验的急性加重作用临床试验的meta分析分析SAL预防急性加重的原因预防急性加重的原因Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796 现有临床证据支持LABA在降低COPD急性加重方面的有益作用，这种作用可能源于： 肾上腺能受体冲动剂抑制血浆渗出和中性粒细胞迁移减少粘附分子表达
23、然而，更可能的作用路径是与ICS协同作用于气道炎症细胞。既然单用支气管扩张剂和单用吸入激素均能预防急性加重，那么两者联合治疗可能比单用其中一种药物有更好预防急性加重的作用。舒利迭舒利迭: : 双效协同，具有更广泛抗炎作用双效协同，具有更广泛抗炎作用 舒利迭舒利迭 50/500 g安慰剂安慰剂 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于有利于SALM/FPSALM/FP的变化的变化有利于安慰剂的变化有利于安慰剂的
24、变化患者的患者的F FEV1 为预计值的为预计值的40-80%支气管活检标本中炎症标志物支气管活检标本中炎症标志物Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-743.(-57.8 -0.9)(-61.1 -2.3)支气管粘膜活检标本中支气管粘膜活检标本中的的CD8+T淋巴细胞淋巴细胞支气管粘膜活检标本中支气管粘膜活检标本中的巨噬细胞的巨噬细胞舒利迭舒利迭 -FPP舒利迭舒利迭 - -抚慰剂抚慰剂P P FP-抚慰剂抚慰剂舒利迭舒利迭 -FPP舒利迭舒利迭 - -抚慰剂抚慰剂P P FP-抚慰剂抚慰剂FP=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(-96 -9)(-143.1 -53
25、.0)(-90.0 1.6)20200 0-20-20-40-40-60-60-80-80-100-100-120-120-140-140-160-160治疗差异治疗差异(95% CI)治疗差异治疗差异(95% CI)4040303020201010-0-0-10-10-20-20-30-30-40-40-50-50-60-60-70-70 -27.8)舒利迭舒利迭: : 双效协同，具有更强的双效协同，具有更强的抗局部炎症作用抗局部炎症作用Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943舒利迭舒利迭治疗治疗3月，显著改善炎症同时，月，显著改善炎症同时，显著减少
26、急性加重显著减少急性加重* P=0.025SALM/FP(n=67)*050因症状恶化而需改变治疗的患者因症状恶化而需改变治疗的患者 (%)安慰剂(n=73)40302010Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-743.舒利迭舒利迭治疗治疗6月，显著减少急性加重月，显著减少急性加重中国注册临床研究中国注册临床研究急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。 次/年* *与安慰剂组相比，与安慰剂组相比，P=0.0021COPDCOPD所有急性加重平均年发生率所有急性加重平均年发生率0
27、 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.639%* *0.81舒利迭舒利迭组组1.35安慰剂组安慰剂组Zheng JP et al. Chest 2007;132:1756-1763舒利迭舒利迭治疗治疗1年，显著减少急性加重年，显著减少急性加重TRISTAN研究研究*P 0.001 vs 抚慰剂抚慰剂; P 0.002 vs 抚慰剂抚慰剂; Calverley P.et al. Lancet 2003;361:449-456. Calverley PMA. Int J COPD. 2006;1(3):209-218.抚慰剂抚慰剂沙美特罗沙美特
28、罗 50 g bd氟替卡松氟替卡松 500 g bd沙美特罗沙美特罗/ /氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd 所有患者所有患者FEV1 预计值预计值50% 的患者的患者次数/人/年次数/人/年1.01.039%39%* * * *43%43% 0.80.80.60.60.40.40.20.20 01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重舒利迭舒利迭治疗治疗3 3年，年，显著减少中重度急性加重显著减少中重度急性加重TORCH研究研究Calverley et al. NEJM 2007; 356: 775-789 *与安慰剂相
29、比，与安慰剂相比，P 0.001; 与沙美特罗相比，与沙美特罗相比，P = 0.002; 与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P = 0.024急性加重平均次数急性加重平均次数/ /年年1.131.130.970.97* *0.930.93* *0.850.85* *减少25%0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.2安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗氟替卡松氟替卡松舒利迭舒利迭急性加重定义：症状恶化需要抗生素、全身性糖皮质激素、住院或这些疗法联合治疗。VIVACE:舒利迭舒利迭治疗治疗44周，周，比单用沙美特罗更显著减少中重度急性加重比单用沙美特罗更显著减少中重度
30、急性加重Kardos et al. AJRCCM 2007; 175: 144-9.中重度急性加重中重度急性加重/ /年年/ /患者患者急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化 SALM(n=487)*SALM/FP (n=507)* P0.00012.001.51.00.535%TORCH：舒利迭舒利迭治疗治疗3年，年， 比单用沙美特罗更显著比单用沙美特罗更显著减少减少中重度中重度急性加重急性加重Calverley et al. NEJM 2007; 356 775-789* *与安慰剂相比与安慰剂相比p 0.0
31、01; 与沙美特罗相比与沙美特罗相比p = 0.002; 与丙酸氟替卡松相比与丙酸氟替卡松相比p = 0.024急性加重平均次数急性加重平均次数/年年1.130.97*0.93*0.85*P=0.00200.20.40.60.811.2安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗丙酸丙酸氟替卡松氟替卡松舒利迭舒利迭 TORCH & Uplift GOLD 2期：期：急性加重急性加重00.10.20.30.40.50.60.70.80.9安慰剂PlaceboTiotropiumSFC急性加重率（每年）急性加重率（每年）n=535n=56231% p2与安慰剂组相比下降的百分比与安慰剂组相比下降的百分比过去一年中
32、急性加重次数过去一年中急性加重次数舒利迭氟替卡松沙美特罗Jenkins CR, Calverley P, Anderson J, et al. ERS 2007总总 结结COPD急性加重导致患者运动耐量下降急性加重导致患者运动耐量下降, 生活质量恶化生活质量恶化,肺功能的加剧下降肺功能的加剧下降, 死亡死亡率增高率增高, 抑郁和心梗等并发症发生率增高抑郁和心梗等并发症发生率增高GOLD2021 COPD综合评估系统强调了预防未来风险综合评估系统强调了预防未来风险(急性加重急性加重)的重要性的重要性COPD急性加重史是未来急性加重风险的最强效预测因子急性加重史是未来急性加重风险的最强效预测因子COPD急性加重是在急性加重是在COPD慢性炎症根底上发生的炎症急性加重，稳定期抗炎慢性炎症根底上发生的炎症急性加重，稳定期抗炎治疗能有效预防未来急性加重的风险治疗能有效预防未来急性加重的风险ICS/LABA被被GOLD2021推荐用于未来高风险推荐用于未来高风险COPD患者的一线治疗，如肺功能患者的一线治疗，如肺功能较差较差50，或急性加重大于，或急性加重大于1次，或次，或CAT评估大于评估大于10分。分。
