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1、机体衰老机体衰老 机体的衰老表现为有一定的寿命。机体的衰老表现为有一定的寿命。 因为因为 “ “生生- -老老- -死死”是生命活动的必然规律。是生命活动的必然规律。第十五章第十五章 细胞的衰老与死亡细胞的衰老与死亡第一节 细胞的衰老机体衰老机体衰老细胞衰老细胞衰老 细胞衰老是机体衰老的基础；细胞衰老是机体衰老的基础； 机体衰老是细胞衰老的结果。机体衰老是细胞衰老的结果。一、一、细胞衰老的概念和特征细胞衰老的概念和特征细胞衰老也表现为有一定的寿命细胞衰老也表现为有一定的寿命机体内总有细胞在不断地衰老与死亡，同时又有机体内总有细胞在不断地衰老与死亡，同时又有细胞增殖产生新生细胞进行补偿，不同类型
2、细细胞增殖产生新生细胞进行补偿，不同类型细胞寿命不同，如：胞寿命不同，如：l神经元、胃酶原细胞、脂肪细胞、骨细胞等为神经元、胃酶原细胞、脂肪细胞、骨细胞等为缓慢更新细胞（与机体几乎等寿）。缓慢更新细胞（与机体几乎等寿）。l肝细胞等寿命长于天，为短于机体寿命的肝细胞等寿命长于天，为短于机体寿命的细胞。细胞。l皮肤表皮细胞、角膜上皮细胞、血细胞等为快皮肤表皮细胞、角膜上皮细胞、血细胞等为快速更新的细胞，寿命短于天。速更新的细胞，寿命短于天。体外培养细胞的传代数与来源物种体外培养细胞的传代数与来源物种的寿命呈正比关系的寿命呈正比关系如：体外培养不同物种的胚胎成纤维细胞：如：体外培养不同物种的胚胎成纤
3、维细胞：l小鼠细胞可传小鼠细胞可传1212代，而其个体寿命约代，而其个体寿命约3 3年；年；l小鸡细胞可传小鸡细胞可传2525代，其个体寿命近代，其个体寿命近3030年；年；l龟细胞可传龟细胞可传140140代，其个体寿命约代，其个体寿命约200200年。年。体外培养细胞的传代数体外培养细胞的传代数与其来源个体的年龄成反比关系与其来源个体的年龄成反比关系l如：体外培养人胚胎的成纤维细胞可传如：体外培养人胚胎的成纤维细胞可传40-6040-60代；代；l出生至出生至1515岁以下的成纤维细胞可传岁以下的成纤维细胞可传20-4020-40代；代；l1515岁以上者的成纤维细胞可传岁以上者的成纤维细
4、胞可传10-3010-30代。代。衰老细胞与“青年期”细胞的比较生长旺盛细胞富生长旺盛细胞富有微绒毛有微绒毛衰老细胞缺乏微绒衰老细胞缺乏微绒毛，体积缩小，呈毛，体积缩小，呈园球形。园球形。（一）细胞衰老的概念（一）细胞衰老的概念 细胞衰老：细胞衰老： 指细胞维持其内环境恒指细胞维持其内环境恒定的能力及对内外环境变化定的能力及对内外环境变化适应能力降低的总现象。适应能力降低的总现象。即，细胞的结构老化，功能衰退。即，细胞的结构老化，功能衰退。（二）细胞衰老的特征（二）细胞衰老的特征形态特征形态特征1 1、细胞内原生质水分减少、细胞内原生质水分减少2 2、老年色素等、老年色素等“垃圾垃圾”的积的积
5、累累3 3、细胞核固缩、细胞核固缩4 4、细胞尼氏小体含量下降、细胞尼氏小体含量下降 生化反应改变生化反应改变1.1.氨基酸、蛋白质合成速率下降氨基酸、蛋白质合成速率下降2.2.不溶性蛋白质增多不溶性蛋白质增多3.3.衰老细胞内酶的活性下降。衰老细胞内酶的活性下降。4.4.细胞增殖周期延长细胞增殖周期延长二、细胞衰老的机理二、细胞衰老的机理 与细胞衰老有关的因素多而且复杂，与细胞衰老有关的因素多而且复杂，关于细胞衰老的学说也很多，现已提出关于细胞衰老的学说也很多，现已提出300300多个，它们之间有的部分相互补充，有的多个，它们之间有的部分相互补充，有的部分相互重叠。大致可归纳为以下个方部分相
6、互重叠。大致可归纳为以下个方面：面：（1 1）衰老因子的积累引起细胞衰老）衰老因子的积累引起细胞衰老（2 2）细胞遗传程序的表达引起衰老）细胞遗传程序的表达引起衰老（一）衰老因子积累说（一）衰老因子积累说衰老因子：细胞代谢过程中积累的一些衰老因子：细胞代谢过程中积累的一些 代谢废物（如脂褐质、残余体）代谢废物（如脂褐质、残余体） 代谢差错（如代谢差错（如DNADNA突变、蛋白质交联）突变、蛋白质交联） 有害的中间代谢产物（自由基）等。有害的中间代谢产物（自由基）等。 随着细胞年龄的增长，在细胞内常发生核随着细胞年龄的增长，在细胞内常发生核酸、蛋白质、酶等大分子合成差错、有害酸、蛋白质、酶等大分
7、子合成差错、有害中间产物及代谢废物等衰老因子的不断积中间产物及代谢废物等衰老因子的不断积累，当这些衰老因子少的时候可以修复，累，当这些衰老因子少的时候可以修复，当衰老因子积累过多或修复系统出现差错当衰老因子积累过多或修复系统出现差错不能有效修复的时候，就会造成细胞内的不能有效修复的时候，就会造成细胞内的代谢障碍，引起细胞衰老。代谢障碍，引起细胞衰老。“衰老因子积累说衰老因子积累说”内容：内容：脂褐质、老年色素、类蜡体、残余体等脂褐质、老年色素、类蜡体、残余体等的积累占据细胞内有限的空间，阻碍细的积累占据细胞内有限的空间，阻碍细胞生命活动的进行，使细胞工作效率下胞生命活动的进行，使细胞工作效率下
8、降，引起衰老。降，引起衰老。代谢废物的影响：代谢废物的影响： 在环境因素的作用下，在环境因素的作用下，DNADNA突突变是经常发生的，一般情况下可被变是经常发生的，一般情况下可被修复，但修复系统也可能受致修复修复，但修复系统也可能受致修复功能下降，导致功能蛋白不能合成功能下降，导致功能蛋白不能合成或合成废品蛋白，使细胞功能受阻或合成废品蛋白，使细胞功能受阻而走向衰老。而走向衰老。代谢差错的影响：代谢差错的影响：、自由基及其产生、自由基及其产生 自由基自由基是细胞进行生物氧化过程中或是细胞进行生物氧化过程中或受电离辐射时产生的一些高反应活性的受电离辐射时产生的一些高反应活性的化合物，它们是外层轨
9、道上具有不成对化合物，它们是外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团的总称。如电子的分子或原子基团的总称。如 . .O O2 2- -、.H.H、.OH.OH、L.L.、LOO.,LOO.,它们的化学性质活它们的化学性质活跃，在细胞中经常产生，广泛存在。跃，在细胞中经常产生，广泛存在。自由基的影响自由基的影响 自由基自由基生物膜中的不饱和脂肪酸生物膜中的不饱和脂肪酸 过氧化脂质过氧化脂质 ( (膜通透性膜通透性 、流动性、流动性 ） 、自由基的危害、自由基的危害 自由基自由基 断裂、交联、碱基羟基化，碱基断裂、交联、碱基羟基化，碱基切除等，使损伤。切除等，使损伤。 自由基自由基蛋白质蛋白质 蛋
10、白质交联、变性蛋白质交联、变性 即巯基即巯基（）（） 二硫键二硫键（）（）过氧化脂质过氧化脂质+ +蛋白质蛋白质 脂褐素脂褐素机体对细胞中产生的自由基有一定的清除机制：机体对细胞中产生的自由基有一定的清除机制：保护性的酶：主要有超氧化物歧化酶（保护性的酶：主要有超氧化物歧化酶（SODSOD）和过氧和过氧化氢酶化氢酶( (CAT)CAT)等。等。 2 2H H+ +O+O2 2- -.+ O.+ O2 2- -. O. O2 2+H+H2 2O O2 2( (催化催化) ) H H2 2O O2 2 + + H H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+ OO+ O2 2 ( (过氧化氢酶催化过
11、氧化氢酶催化) )抗氧化物分子抗氧化物分子, ,如维生素和维生素，都是终止自如维生素和维生素，都是终止自由基反应的有效物质。由基反应的有效物质。细胞内部自身隔离化，如许多氧化物的代谢主要在细胞内部自身隔离化，如许多氧化物的代谢主要在线粒体内进行。线粒体内进行。、自由基的清除自由基的清除 随着细胞生命活动时间的延长，随着细胞生命活动时间的延长，自由基过量产生以及清除能力的下降，自由基过量产生以及清除能力的下降，导致自由基破坏细胞中多种物质，引导致自由基破坏细胞中多种物质，引起衰老。起衰老。（二）细胞遗传程序学说（二）细胞遗传程序学说1.1.细胞内衰老钟的程序表达细胞内衰老钟的程序表达、内容、内容
12、: :生物体内有衰老相关基因，这些基因将在生物体内有衰老相关基因，这些基因将在细胞生活到一定程度时开启并表达，而导致衰老。细胞生活到一定程度时开启并表达，而导致衰老。 即衰老本身是一个遗传过程，在正常情况下控制即衰老本身是一个遗传过程，在正常情况下控制生长发育的基因在各个发育时期有序地开启和关闭，生长发育的基因在各个发育时期有序地开启和关闭，如同计算机的程序，故名。如同计算机的程序，故名。 有些在生命后期才开启的基因控制着机体的衰老有些在生命后期才开启的基因控制着机体的衰老过程，称为过程，称为“衰老相关基因衰老相关基因”。、细胞衰老钟、细胞衰老钟( (cellular aging clock)
13、cellular aging clock)学说：学说：如图示：如图示：( (促进细胞分裂促进细胞分裂) )抑制蛋白抑制蛋白抑制抑制DNADNA复制的蛋白质复制的蛋白质增殖基因增殖基因衰老相关基因衰老相关基因抑制衰老基因抑制衰老基因图图1分裂终止分裂终止抑制抑制细胞衰老细胞衰老增殖基因增殖基因衰老相关基因衰老相关基因抑制衰老基因抑制衰老基因抑制抑制DNA复制的蛋白质复制的蛋白质抑制蛋白抑制蛋白图2 支持的根据：支持的根据：衰老细胞中衰老细胞中DNADNA含量减少，可能是由于阻碣基因含量减少，可能是由于阻碣基因丢失。丢失。体外培养细胞都有一定的寿命（无论如何优化条体外培养细胞都有一定的寿命（无论如
14、何优化条件）。件）。年青细胞与年老细胞融合，前者年青细胞与年老细胞融合，前者DNADNA合成受抑制，合成受抑制，说明老年细胞中产生有说明老年细胞中产生有DNADNA合成的抑制剂。合成的抑制剂。青春期总是在一定年龄到来，这时有一些基因表青春期总是在一定年龄到来，这时有一些基因表达，形成第二性征，好象基因程序运行到这时才达，形成第二性征，好象基因程序运行到这时才表达。表达。2 2、衰老基因学说衰老基因学说l子女的寿命与双亲的寿命有关；子女的寿命与双亲的寿命有关；l各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；成成人人早早衰衰症症：平平均均3939岁岁时时出出现
15、现衰衰老老，4747岁岁生生命结束；命结束；婴婴幼幼儿儿早早衰衰症症：1 1岁岁时时出出现现明明显显的的衰衰老老，12181218岁生命结束，岁生命结束，早衰症患者早衰症患者体内解旋酶发生突变体内解旋酶发生突变 。左左左左- - - -健康健康健康健康9 9 9 9岁儿童，右岁儿童，右岁儿童，右岁儿童，右- - - -患早老症患早老症患早老症患早老症8 8 8 8岁儿童岁儿童岁儿童岁儿童 3.3.细胞衰老的端粒假说细胞衰老的端粒假说 l人类染色体端粒是由人类染色体端粒是由25025015001500个进化上高度个进化上高度保守的保守的TTAGGGTTAGGG重复顺序组成，是由端粒酶催化重复顺序
16、组成，是由端粒酶催化合成的。合成的。lHarleyHarley等发现人体内成纤维细胞端粒每年约缩等发现人体内成纤维细胞端粒每年约缩短短14141818bpbp，而外周血淋巴细胞则每年缩短而外周血淋巴细胞则每年缩短3333bpbp。l正常人二倍体成纤维细胞在体外培养时随代数正常人二倍体成纤维细胞在体外培养时随代数的增加，细胞中的端粒以一定速率缩短，的增加，细胞中的端粒以一定速率缩短，DNADNA每复制一次，端粒就缩短一段。每复制一次，端粒就缩短一段。l人体血细胞与皮肤细胞端粒长度也随增龄而相人体血细胞与皮肤细胞端粒长度也随增龄而相应缩短。应缩短。因此，端粒记录着细胞的年龄并预示因此，端粒记录着细
17、胞的年龄并预示它死亡的时限它死亡的时限。 不符合甚至反对遗传程序论的例子不符合甚至反对遗传程序论的例子 l蜂王可活6年之长，而工蜂只能活36个月。l它们的基因组是相同的。l寿命不同是因为在幼虫期是否喂食蜂王浆，蜂王浆可使蜜蜂的寿限提高大约20倍。第二节第二节 细胞的死亡细胞的死亡 1 1、坏死性死亡、坏死性死亡( (necrosis)necrosis) ：由于某些外界由于某些外界因素（如局部缺血、高热及物理化学损伤因素（如局部缺血、高热及物理化学损伤和微生物的侵袭等造成细胞急速死亡。和微生物的侵袭等造成细胞急速死亡。 2 2、自然凋亡、自然凋亡( (apoptosisapoptosis）：）：
18、又称程序化细又称程序化细胞死亡（胞死亡（programmed cell deathprogrammed cell death，），指活组织中，单个细胞由于外来因素促，指活组织中，单个细胞由于外来因素促使内在编程基因表达，通过主动的生理生使内在编程基因表达，通过主动的生理生化过程，而自杀死亡的现象。化过程，而自杀死亡的现象。一、细胞死亡的类型一、细胞死亡的类型、细细胞胞膜膜通通透透性性增增加加，细胞外形变得不规则。细胞外形变得不规则。、细细胞胞核核及及线线粒粒体体肿肿胀胀，内内质质网网扩扩张张，溶溶酶酶体体破破裂裂，最最终终细细胞胞膜膜破破坏坏，胞胞浆浆外外溢溢，细细胞胞解解体体，引引起起炎炎症
19、症反应。反应。 坏死是病理性死亡。坏死是病理性死亡。坏死的特征：坏死的特征：凋亡细胞的凋亡细胞的形态变化形态变化胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡2.2.细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的主要特征是形成大小为细胞凋亡的主要特征是形成大小为 180 180200200bpbp特征性的特征性的DNA laddersDNA ladders细胞色素细胞色素c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNA电泳图电泳图1细胞色素细胞色素c诱导诱导0 h2细胞色素细胞色素c诱导诱导1 h3细胞色素细胞色素c诱导诱导2 h4细胞
20、色素细胞色素c诱导诱导3 h5细胞色素细胞色素c诱导诱导4 h6阴性对照阴性对照7Marker 凋亡的特征：凋亡的特征：、细胞首先变圆，与邻近细胞脱离。、细胞首先变圆，与邻近细胞脱离。、染色质固缩，常聚集于核膜呈境界分明颗粒，、染色质固缩，常聚集于核膜呈境界分明颗粒，块状、或新月形小体，胞浆浓缩。块状、或新月形小体，胞浆浓缩。、在核小体连接区被激活的核酸内切酶、在核小体连接区被激活的核酸内切酶降解为降解为180-200180-200bpbp或其倍数的片段。或其倍数的片段。、细胞膜突出形成质膜小泡（即细胞、细胞膜突出形成质膜小泡（即细胞“出泡出泡”现象）脱落后形成凋亡小体或细胞固缩形成凋亡现象）
21、脱落后形成凋亡小体或细胞固缩形成凋亡小体，其内可保留完整的细胞器和致密的染色质。小体，其内可保留完整的细胞器和致密的染色质。、凋亡小体被周围细胞吞噬，无细胞内容物外、凋亡小体被周围细胞吞噬，无细胞内容物外泄，故无炎症反应。泄，故无炎症反应。二、坏死与凋亡的区别二、坏死与凋亡的区别 凋亡凋亡 坏死坏死 胞体胞体 变小变小 变大变大胞膜胞膜 皱缩皱缩 肿胀肿胀胞核胞核 浓缩浓缩, 溶解溶解, 染色质固缩形成染色质固缩形成 染色质裂解染色质裂解 块状小体块状小体, 为颗粒状为颗粒状, 位于膜下位于膜下 散在分布散在分布胞质胞质 浓缩浓缩 肿胀肿胀结果结果 形成凋亡小体形成凋亡小体 细胞崩解细胞崩解
22、无炎症反应无炎症反应 引起炎症反应引起炎症反应 只影响散在单个细胞只影响散在单个细胞 涉及周边大量细胞涉及周边大量细胞 组织结构不被破坏组织结构不被破坏 组织结构被破坏组织结构被破坏 形形 态态 上上 凋亡凋亡 坏死坏死生生 DNA 由内切酶切为由内切酶切为 不规则断裂不规则断裂 180bp或其倍数的片段或其倍数的片段 片段大小不一片段大小不一化化 电泳结果电泳结果 “梯状梯状”条带条带 “弥散弥散”条带条带 酶酶 核酸内切酶等的激活核酸内切酶等的激活 无酶的激活无酶的激活上上 大分子大分子 RNA和和 蛋白质的合成蛋白质的合成 无无 合成合成三、细胞凋亡的基因调控三、细胞凋亡的基因调控l生存
23、基因生存基因 促进细胞增殖的基因促进细胞增殖的基因( (c-c-mycmyc、c-c-ablabl、rasras ) ) 促进细胞存活的基因促进细胞存活的基因( (bcl-2bcl-2、EIBEIB、c-kit )c-kit )l死亡基因死亡基因 细胞增殖的抑制基因细胞增殖的抑制基因( (p53p53、RBRB、WT-1)WT-1) 促进细胞死亡的基因促进细胞死亡的基因( (BaxBax、ICEICE、TRPM/SGP-2)TRPM/SGP-2)细胞凋亡的意义：细胞凋亡的意义： 、细胞调亡是维持个体正常生理过程所、细胞调亡是维持个体正常生理过程所必需的。如在生理条件下，许多退化过程都与必需的。
24、如在生理条件下，许多退化过程都与之相关，象断奶后乳房恢复静息状态，许多昆之相关，象断奶后乳房恢复静息状态，许多昆虫虫 ，两栖类动物发育过程中的变态现象等。，两栖类动物发育过程中的变态现象等。 、已衰老或病变的细胞发生凋亡而被清、已衰老或病变的细胞发生凋亡而被清除，这对于维持体内细胞的新陈代谢有重要意除，这对于维持体内细胞的新陈代谢有重要意义义。l线线虫虫CaenorhabditisCaenorhabditis eleganselegans是是研研究究个个体体发发育育和和细细胞胞程程序序性性死死亡亡的的理理想材料（生命周期短，细胞数量少）。想材料（生命周期短，细胞数量少）。l线线虫虫神神经经系系
25、统统由由302302个个细细胞胞组组成成。这这些些细细胞胞来来自自于于407407个个前前体体细细胞胞。也也就就是说是说105105个细胞发生了程序性死亡。个细胞发生了程序性死亡。肌萎缩性脊髓侧索硬化症（）肌萎缩性脊髓侧索硬化症（）l蒂芬蒂芬霍金罹患的疾病。霍金罹患的疾病。l运动神经元主宰我们肌肉动作。当运动神经元运动神经元主宰我们肌肉动作。当运动神经元出现病变时，肌肉便会慢慢的萎缩、死亡，进出现病变时，肌肉便会慢慢的萎缩、死亡，进而侵犯呼吸系统，产生四肢麻痹，及吞咽呼吸而侵犯呼吸系统，产生四肢麻痹，及吞咽呼吸困难之现象。困难之现象。l在一些情况下，程序性细胞死亡是正常的。但在一些情况下，程序性细胞死亡是正常的。但在在ALSALS或其它退化性的疾病中，程序性细胞死或其它退化性的疾病中，程序性细胞死亡可能被不适当地激活了。亡可能被不适当地激活了。思考题思考题l1. 1. 凋亡的概念凋亡的概念l2.2.细胞衰老的形态学与生化改变细胞衰老的形态学与生化改变l3.3.死亡与凋亡的区别死亡与凋亡的区别l4.4.根据细胞寿命情况将细胞分为三类，根据细胞寿命情况将细胞分为三类，举例说明举例说明
