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1、项目三、项目四项目三、项目四治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括：主要包括： 帕金森病（帕金森病（ParkinsonParkinsons disease, PD) s disease, PD) 阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer(Alzheimers disease, AD) s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) (Huntington disease, HD)
2、 肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis(amyotrophic lateral sclerosis中枢退行性疾病中枢退行性疾病 病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 -4-中枢神经系统中枢神经系统周围神经系统周围神经系统脑脑脊髓脊髓31对脊神经对脊神经12对脑神经对脑神经内脏神经内脏神经预备知识预备知识-5-突触突触(Synapse): 神经元神经元之间之间或或神经元与非神经元神经元与非神经元之间之间形成形成的传递信息的特化结构。的传递信息的特化结构。预备知识预备知识突触和神经冲动的传递突触和神经冲动的传递 突触：神经末梢
3、与下级神经元突触：神经末梢与下级神经元突触：神经末梢与下级神经元突触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔或神经末梢与效应器细胞之间的衔或神经末梢与效应器细胞之间的衔或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和结处，包括突触前膜、突触后膜和结处，包括突触前膜、突触后膜和结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。它们之间的突触间隙。它们之间的突触间隙。它们之间的突触间隙。 运动终板：运动神经末梢与骨骼运动终板：运动神经末梢与骨骼运动终板：运动神经末梢与骨骼运动终板：运动神经末梢与骨骼肌细胞间的突触。肌细胞间的突触。肌细胞间的突触。肌细胞间的突触。 突触后膜
4、突触后膜突触间隙突触间隙受体受体突触前膜突触前膜 囊囊泡泡递质递质预备知识预备知识突触和神经冲动的传递突触和神经冲动的传递 神经冲动神经冲动 到达神经末梢到达神经末梢 突触前膜去极化突触前膜去极化 CaCa2+2+内流内流 囊泡膜与突触前膜融合囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙递质释放入突触间隙 突触后膜突触后膜突触间隙突触间隙受体受体与突触后膜受体结合与突触后膜受体结合生物效应生物效应与突触前膜受体结合与突触前膜受体结合调节递质释放调节递质释放 神神经经冲冲动动突触前膜突触前膜 囊囊泡泡递质递质CaCa2+2+预备知识预备知识递质的类型递质的类型突触后膜突触后膜突触间隙突触间隙受体受体
5、神神经经冲冲动动突触前膜突触前膜 囊囊泡泡递质递质CaCa2+2+预备知识预备知识中枢神中枢神经系统经系统乙酰胆碱乙酰胆碱-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NA）多巴胺（多巴胺（DA） 5-羟色胺（羟色胺（5-HT）组胺组胺神经肽神经肽周围神周围神经系统经系统乙酰胆碱乙酰胆碱去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NA）项目三项目三 帕金森病帕金森病用什么药治疗用什么药治疗1 1、帕金森氏病、帕金森氏病（ParinsonParinsons diseases disease，PDPD），又称），又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中震颤麻痹，是
6、锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。枢神经系统退行性疾病。2 2、根据病因不同、根据病因不同, ,可以分为：可以分为：原发性帕金森病原发性帕金森病继发性帕金森综合症继发性帕金森综合症帕金森叠加综合症帕金森叠加综合症 一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状3、主主要要症症状状震颤震颤肌强直肌强直运动徐缓运动徐缓识别、知觉、记忆障碍识别、知觉、记忆障碍明显痴呆明显痴呆一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状临床体征4 4、病因、病因多巴胺多巴胺缺失学说缺失学说 兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说一、帕金森病的病因及症状一、帕金
7、森病的病因及症状多巴胺缺失学说现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。前脑前脑纹状体纹状体黒质黒质一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动机能调节运动机能DADA（）Ach（）DADAAchAch正常人正常人帕金森病人帕金森病人一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状一、帕金森病的病因及症状拟多巴胺类药拟多巴胺类药（增强（增强DADA功能）：功能）： 左旋多巴左旋多巴 卡比多巴卡比多巴 溴隐亭溴隐亭 金刚烷胺金刚烷胺 司来吉兰司来吉兰 拮抗拮抗AchAch
8、功能：功能：苯海索、苯扎托品等苯海索、苯扎托品等二、抗帕金森病药的种类二、抗帕金森病药的种类重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。按作用机制分为按作用机制分为1 1、中枢拟、中枢拟DADA药物药物 左旋多巴左旋多巴 3 3、中枢、中枢DADA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭2 2、左旋多巴增效剂、左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴卡比多巴 单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂抑制剂 司来吉兰司来吉兰（一）（一） 拟多巴胺类药拟多巴胺类药4 4、影响、影响DADA释放和再摄取药释放和再摄取药 金刚烷胺金刚烷胺 L-dopa在体
9、内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。 1 1、左旋多巴、左旋多巴（levodopa，L-dopa）（一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物（一）拟（一）拟多巴胺类药物多巴胺类药物1、左旋多巴、左旋多巴 （1）体内过程）体内过程 口服口服L-DOPA小肠主动转运小肠主动转运其他其他aa(高蛋白饮食高蛋白饮食)90%MAO破坏破坏10%L-DOPA分布外周分布外周(血液血液)9%外周外周AADCDA(外周外周)不良反应不良反应1%L-DOPA进入中枢进入中枢中枢中枢AADCDA补充纹状补充纹状体内不足体内不足的的DA卡比多巴卡比多巴(-)（2）特点）特点奏效慢，用药奏
10、效慢，用药23周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，16个月后获得最大疗效。个月后获得最大疗效。 对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。差。 改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。好。（一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物1、左旋多巴、左旋多巴（3）临床）临床应用应用帕金森病治疗帕金森病治疗:广泛用于各种类型广泛用于各种类型PD病人，对病人，对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约年后
11、，约半数病人失效。半数病人失效。肝昏迷辅助治疗肝昏迷辅助治疗:肝昏迷病人，由于肝功能障肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为防碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。（一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物1、左旋多巴、左旋多巴 不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应治疗初期，约治疗初期，约80患者出现恶心、患者出现恶心、呕吐、食欲减退，偶
12、致胃溃疡出血、呕吐、食欲减退，偶致胃溃疡出血、穿孔穿孔|由于由于DA刺激延脑极后区催吐化学感受区的刺激延脑极后区催吐化学感受区的DA受受体所致体所致|消化性溃疡患者慎用消化性溃疡患者慎用心血管反应心血管反应轻度体位性低血压轻度体位性低血压心律失常心律失常（DA兴兴奋心脏奋心脏1受体所致）受体所致） 。神经精神反应神经精神反应a a 不自主异常活不自主异常活动动: :张口、咬牙、张口、咬牙、伸舌或肢体不自伸舌或肢体不自主运动主运动b b 精神障碍精神障碍: :失眠、失眠、恶梦、躁狂、扩瞳、恶梦、躁狂、扩瞳、幻觉、妄想、抑郁幻觉、妄想、抑郁及癫痫等及癫痫等|精神病患者、青光眼及癫精神病患者、青光眼
13、及癫痫患者慎用痫患者慎用不自主异常运动不自主异常运动 ：如咬牙、吐舌、点头、做怪相：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药，多在长期用药后出现，主要是由于后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现少数病人在长期用药后，可出现“开关现象开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。（5）药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用
14、。非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。卡比多巴与苄丝肼卡比多巴与苄丝肼2、左旋多巴增效剂、左旋多巴增效剂（一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物不透过血脑屏障不透过血脑屏障药理作用药理作用单用无效与单用无效与L-DOPA合用合用抑制外周组织的多巴脱羧酶的活性抑制外周组织的多巴脱羧酶的活性减少多巴胺在外周的形成减少多巴胺在外周的形成有利于提高脑内多巴胺的浓度有利于提高脑内多巴胺的浓度使左旋多巴的疗效提高，副作用减少使左旋多巴的疗效提高，副作用减少 配方配方 l
15、 卡比多巴：左旋多巴（卡比多巴：左旋多巴（1：10）心宁美心宁美l苄丝肼苄丝肼：左旋多巴（：左旋多巴（1：4）美美多巴多巴半半合合成成的的麦麦角角生生物碱物碱3 3、多巴胺受体激动药、多巴胺受体激动药溴隐亭溴隐亭 （1） 激激动动纹纹状状体体中中DA受受体体,抗抗帕帕金金森森病疗效与左旋多巴相似病疗效与左旋多巴相似（2）激激动动下下丘丘脑脑短短轴轴系系(结结节节漏漏斗斗通通路路)DA受体受体 (-)催乳素分泌催乳素分泌 用于产后回乳、泌乳过多用于产后回乳、泌乳过多 (-)生长素分泌生长素分泌 治疗巨人症与肢端肥大症治疗巨人症与肢端肥大症（一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物4 4、促多巴胺释
16、放药、促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺 （一）拟多巴胺类药物（一）拟多巴胺类药物1.促进促进DA释放，并抑制多巴胺的释放，并抑制多巴胺的再摄取。再摄取。2.抗帕金森病的疗效不及左旋多抗帕金森病的疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。巴，但优于胆碱受体阻断药。3.见效快而持效短，用药数天即见效快而持效短，用药数天即可获得最大疗效，但连用可获得最大疗效，但连用6-8周后周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。有协同作用。特点特点 苯海索苯海索( (安坦）安坦） 苯扎托品苯扎托品( (苄托品托品) )（二）中枢胆碱受体阻断二）中枢胆碱受体阻断药药二、抗帕金森病药的种类
17、二、抗帕金森病药的种类( () )中枢中枢AchAch作用作用( () )黑质纹状体通路中黑质纹状体通路中AchAch功能功能抗帕金森病抗帕金森病 药理作用药理作用 适应证适应证 1.1.轻症患者轻症患者2.2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋 多巴者多巴者3.3.与左旋多巴合用与左旋多巴合用4.4.治疗抗精神病药引起的锥体外治疗抗精神病药引起的锥体外 系反应（帕金森综合征）系反应（帕金森综合征）三、抗帕金森病药的选用三、抗帕金森病药的选用1、左旋多巴为最常用且有效的抗帕金森病治疗药，很少单独应用。目前应用左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴组成的复方剂，减少左旋
18、多巴用量或减少其外周副反应。与金刚烷胺、溴隐亭合用亦有协同作用。2、抗帕金森病药物效价从大到小依次为：左旋多巴、溴隐亭、金刚烷胺、抗胆碱能药，临床用药倾向于在早期应用低效价药物（司来吉兰、金刚烷胺、抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂。3、抗胆碱能药物如苯海索适用于早期轻症无认知障碍者或由药物诱发等的帕金森综合症。4、左旋多巴不宜与VB6、单胺氧化酶抑制剂合用，因后者可降低外周多巴胺的代谢，不宜与吩噻嗪类合用。 思考题思考题1.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及分类依据。试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及分类依据。2.试述临床左旋多巴为什么要与卡比多巴合用治疗帕金森
19、病，试述临床左旋多巴为什么要与卡比多巴合用治疗帕金森病，有何优点？有何优点？pharmacology项目四项目四 治疗老年痴呆用治疗老年痴呆用什么药什么药 老年性痴呆症是一种中枢神经系统退行性老年性痴呆症是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为疾病，主要临床表现为痴呆综合征痴呆综合征, ,出现记忆出现记忆丧失，进行性智能减退丧失，进行性智能减退, ,最终产生严重痴呆。最终产生严重痴呆。老年性痴呆症简介老年性痴呆症简介老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimer disease，AD）、血管性）、血管性痴呆（痴呆（vascular dementia，VD）
20、和混）和混合性痴呆，其中合性痴呆，其中AD最为常见，约占最为常见，约占70 %。 S大脑萎缩大脑萎缩S脑组织内出现老年斑脑组织内出现老年斑S脑血管淀粉样蛋白沉积脑血管淀粉样蛋白沉积S海马的组织结构萎缩海马的组织结构萎缩S中枢的胆碱能功能不足中枢的胆碱能功能不足AD特征特征进行性认知障碍和记忆力损害进行性认知障碍和记忆力损害病病理理特特征征ACh能神经兴奋传递障碍能神经兴奋传递障碍中枢神经系统内中枢神经系统内Ach-R变性变性神经元数目减少等神经元数目减少等 一、一、AD的病因及症状的病因及症状神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau 蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。斑块的形成是细胞外-淀粉样蛋
21、白异常沉积的结果由于神经元的死亡，大脑重量减少，体积缩小（萎缩）S胆碱能增强药胆碱能增强药S脑代谢激活药脑代谢激活药S神经保护药（维持正神经保护药（维持正常的信号转导）常的信号转导）治治疗疗药药物物胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药M胆碱受体激动药胆碱受体激动药二、治疗二、治疗AD药的种类药的种类（一）胆碱酯酶抑制药（一）胆碱酯酶抑制药第一代：毒扁豆碱第一代：毒扁豆碱选择性低选择性低口服口服F低低个体差异大个体差异大作用时间短作用时间短不良反应多不良反应多化学不稳定等化学不稳定等第二代：加兰他敏、美曲磷脂第二代：加兰他敏、美曲磷脂具有选择性高且作用时间较长的优点具有选择性高且作用时间较长的优点第三代
22、：他克林、多奈哌齐第三代：他克林、多奈哌齐目前治疗目前治疗AD较常用药物较常用药物他克林他克林 tacrine/ /多奈哌齐多奈哌齐 donepezil【药药理理作作用用】 抑抑制制脑脑内内AChE，增增加加脑脑内内ACh含量含量 促进脑内促进脑内ACh的释放的释放 增加大脑皮质和海马的增加大脑皮质和海马的N型受体密度型受体密度促促进进脑脑组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的利利用用，改改善学习、记忆能力的降低善学习、记忆能力的降低【临床应用临床应用】【不良反应不良反应】C治疗治疗ADL肝毒性肝毒性L消化道反应消化道反应 石杉碱甲石杉碱甲【临床应用临床应用】C强效胆碱酯酶抑制药强效胆碱酯酶抑制药C易化
23、神经肌肉接头递质传递易化神经肌肉接头递质传递C对改善衰老性记忆障碍及老年痴对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用呆患者的记忆功能有良好作用C各型痴呆症的治疗各型痴呆症的治疗【药理作用药理作用】对老年性记忆功对老年性记忆功能减退及老年性能减退及老年性痴呆症，能改善痴呆症，能改善患者记忆和认知患者记忆和认知能力能力（二）胆碱受体激动药（二）胆碱受体激动药M1受体激动药受体激动药占诺美林占诺美林 易透过血脑屏障易透过血脑屏障明显改善明显改善AD患者的认患者的认知和动作行为知和动作行为L胃肠道反应胃肠道反应L心血管反应心血管反应（三）（三）NMDANMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性
24、拮抗药 美金刚美金刚 谷氨酸谷氨酸NMDANMDA受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌啶结合位点结合。啶结合位点结合。 是是第第一一个个对对ADAD有有显显著著疗疗效效的的NMDANMDA受受体体拮拮抗抗药药，能能保保护护神神经元，改善认知功能障碍，提高记忆力。经元，改善认知功能障碍，提高记忆力。可可显显著著改改善善中中、重重度度患患者者的的动动作作能能力力、认认知知能能力力和和社社会会行行为。为。与与AchEAchE抑制药合用效果好。抑制药合用效果好。P39P39三、治疗三、治疗AD药的选用药的选用1、卡比多巴治疗帕金森病的机制是：A 激动中枢多巴胺受
25、体 B 抑制外周多巴脱羧酶活性 C 阻断中枢胆碱受体D 抑制多巴胺的再摄取 E 使多巴胺受体增敏2、卡比多巴与左旋多巴合用的理由是：A 提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效B 减慢左旋多巴肾脏排泄，增强左旋多巴的疗效C 卡比多巴直接激动多巴胺受体，增强左旋多巴的疗效D 抑制多巴胺的再摄取，增强左旋多巴的疗效E 卡比多巴阻断胆碱受体，增强左旋多巴的疗效3、左旋多巴抗帕金森病的机制是：A 抑制多巴胺的再摄取 B 激动中枢胆碱受体 C 阻断中枢胆碱受体D 补充纹状体中多巴受的不足 E 直接激动中枢的多巴胺受体问题 46A 卡比多巴 B 溴隐亭 C 两者均是 D 两者均否4、单独应用治疗帕金森病有效的药物 5、抑制多巴脱羧酶的药物 6、抗帕金森病和治疗肝昏迷的药物
