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1、第五章第五章 缩合反应缩合反应 l一概述一概述l1.概念 凡两个或两个以上有机化合物分子之间相互反应，形成一个新链，同时放出简单分子;(H2O,ROH,氨，HX等)或两个有机物分子通过加成形成较大分子的反应均称为缩合反应（Condensation Reaction）l2.2.缩合反应的催化剂缩合反应的催化剂 醛酮反应活性强，可在NaOH（KOH）催化下，于水溶液中发生缩合。 醛酮与活性较大的羧酸或其衍生物反应用弱碱催化；与活性较大的羧酸衍生物缩合，需用醇盐等强碱于无水条件下反应。 酯缩合反应，酯的活性比醛酮小，易水解，也需强碱催化，于无水条件下反应。 缩合反应多用碱性催化剂。某些反应（如曼尼希
2、反应）也用酸催化。 3.3.应用应用 二二. .醛酮化合物之间的缩合醛酮化合物之间的缩合( (一）一）自身缩合自身缩合 1.含活泼氢的醛或酮的自身缩合羟醛缩合（Aldol Condensation）通式:a. 反应机理：碱催化碱催化 lb.主要影响因素l（1）催化剂l碱催化剂： l弱碱(Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc)l强碱(NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3,甚至更强碱(NaH,NaH2,etc)l酸催化剂：lHCl,H2SO4,阳离子交换树脂，三氟化硼等路易斯酸，应用不如碱催化广泛。（2）醛或酮的结构 含一个活泼氢的醛的自身缩合，单一
3、产物。 含两个或三个活泼氢的醛， 含活泼氢的脂肪酮自身缩合速度比醛慢，因酮羰基活性较醛低。采用碱性较强的催化剂。l不对称酮自身缩合，取代基较少的碳进攻羰基（即取代基较少的碳生成碳负离子）2. 芳醛的自身缩合：安息香缩合（Benzoin Condensation）a.反应机理:b. 主要影响因素：1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好。2)作用物结构：不含活泼氢的醛也可发生类似缩合。(二)交错缩合 1.含活泼氢的醛酮交错缩合。产物复杂，无实用价值。 2.甲醛与含活泼氢的醛酮缩合。 多伦斯（多伦斯（Tollen
4、s）反应反应:在碱（NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等）催化下，与醛酮碳上引入羟甲基（CH2OH）的反应。3.芳醛与含活泼氢的醛酮缩合. Claisen-Schmidt缩缩合合：芳醛与含活泼氢的脂肪醛在碱性催化剂存在下发生羟醛缩合，脱去一分子水，生成，不饱和醛或酮。三三. .醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合1.1.克脑文格克脑文格（Knoevnagel）缩合缩合 在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合物间的缩合反应，称。式中：R=H,烃基；X,Y为硝基，氰基，酯基，酮基等。催化剂：氨，胺或其羧酸盐。a.主要影响因素 (1)亚甲基组分结
5、构。活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。(2)催化剂。常见催化剂：氨乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。 (3)溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成，不饱和酸或其衍生物。(4)羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好。 位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较
6、低。 b.应用:用于合成，不饱和羧酸及其衍生物：，不饱和腈和硝基化合物。产物构型一般是E式。2.柏琴（柏琴（Perkin）反应反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或叔胺催化缩合，生成芳基丙烯酸类化合物的反应，称.la.主要影响因素l1）催化剂。常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐或钠盐。前者效果比后者好，速度快，收率也高。叔胺也可催化本反应。l2）酸酐的结构。一般为含两个或三个活泼氢的低级单酸酐。3）芳醛的结构。芳环上连的吸电子基越多，反应越易进行，收率较好；芳环上连的给电子基使反应困难，收率较低，甚至不反应。但醛基邻位又OH或OR时，对反应有利。杂环芳醛也可发生类反应。4）温度及其他；温度较高：1502
7、00。因COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐碱性较弱。Perkin反应需要在无水条件下进行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细再用）b.应用。用于制备芳基丙稀酸类化合物。与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比，一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两种方法的收率相近，而Perkin反应的原料易得。3达参反应达参反应（Darzens）反应反应 醛酮与卤代酸酯在碱催化下缩合，生成，环氧酸酯的反应，称，又叫缩水甘油酸酯缩合反应。a.主要影响因素1）催化剂。常用的有醇钠，氨基钠，叔丁醇钾等。前者最常用，后者效果最好。对于活性低的反应物，用后二者较好。2）卤代酸酯的结构。氯代酸酯最合适，溴代酸酯，碘代酸酯
8、活性较大，但易发生烃化反应，产物复杂而不常采用。卤代酸酯和催化剂均易水解，反应需在无水条件下进行，反应温度不高。3）羰基化合物的结构。脂肪醛反应收率不高。脂肪酮，芳香酮，芳脂酮，脂环酮，不饱和酮及芳香醛等均可获较好收率。lb.应用l 合成，环氧酸酯，有顺反二构型，以酯基与邻位碳原子上大的基团处于反式的异构体占优势。l 缩合产物经水解，脱羧等反应，可转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。 Eg.非甾体消炎药布洛芬（Ibuprofen）的合成。 达参反应中，还可以用卤代酮，对硝基氯苄，卤代酰胺等代替卤代酸酯与醛（酮）反应，生成相应的，环氧取代物。 4瑞福尔马斯基（瑞福尔马斯基（Refor
9、matskey）反应反应 醛醛或或酮酮和和卤卤代代酸酸酯酯在在金金属属锌锌催催化化下下，于于惰惰性性溶溶剂剂中中缩缩合合，得得羧羧基基酸酸酯酯或或脱脱水得水得，不饱和酸酯的反应，称为不饱和酸酯的反应，称为a.主要影响因素1）羰基化合物的结构。各种醛酮均可，前者活性较大，但活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合副反应。2）卤代酸酯的结构。卤代酸酯的活性顺序: 3)催化剂。主要式金属锌，金属镁，锂，铝也很催化该反应。用金属钾与无水氯化锌在四氢呋喃溶剂中直接反应生成锌粉，该锌粉活性高，可使反应在室温下进行，收率良好。l缩合产物脱水剂：Ac2O，CH3COCl，KHSO4,，85%HCOOH， 无
10、水 HCOOH， ZnCl-HOAc，2065%H2SO4,，SOCl2,，PCl5，POCl3，etc.l4）溶剂。反应需无水操作。常用溶剂：乙醚，苯，二甲苯，四氢呋喃，二钾氧基甲（乙）烷，二甲基亚砜等。l5）温度及其他；最适合温度为90105。一般在回流条件下进行。b.应用；用于制备羟基羧酸酯和，不饱和羧酸酯。 四四. .酯缩合反应酯缩合反应 1.1.酯酯缩合酯酯缩合 三类：同酯缩合，异酯缩合，二元羧酸酯分子内缩合（Dieckman反应）反应）(1)同酯缩合：在无水条件下，使用活性更强的碱(eg.RONa,NaNH)作催化剂，反应即发生。 l主要影响因素主要影响因素: :l1.分馏去醇：采
11、用蒸馏或分馏的方法，去除生成的低沸点醇，以提高产率。l2.催化剂：常用醇钠，氨基钠，氢化钠和三苯甲基钠等。一般为强碱。l3.酯的结构：必须具有活泼氢。催化剂用量是关键，一般生成一摩尔酮酸酯需用一摩尔以上的醇钠催化。乙酰乙酸乙酯的合成：l4.溶剂及其他：常在非质子溶剂中进行。如乙醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，苯及其同系物，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺等。l酯缩合反应需在无水条件下完成，因催化剂遇水分解，并有NaOH（又称游离碱）生成，后者可使酯皂化，从而影响反应正常进行。l（2） 异酯缩合：l若两种酯均含活泼氢且活性差别较小，的四种不同产物，主产物收率低，难纯化，缺少实用价值。l若两种酯均含活泼氢且活
12、性差别较大，可设法尽量避免同酯缩合副反应，以提高主反应（异酯缩合）的收率。l异酯缩合中应用最多的是含活泼氢的酯与不含活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成酮酸酯，收率较高，不含活泼氢的酯有：甲酸甲酯，甲酸乙酯，草酸二甲酯，碳酸二乙酯，芳香羧酸酯等。(3)分子内的酯缩合（Dieckman）: 狄克曼反应主要用于合成五元，六元或七元酮酯类衍生物，后者再经过水解及加热脱羧反应，生成五元，六元或七元环酮。2.2.酯酮缩合酯酮缩合 分子内酯酮缩合，生成环二酮3.3.酯腈缩合酯腈缩合 五五. .其他类型的缩合反应其他类型的缩合反应 1.1.曼尼希曼尼希（Mannich）反应反应: : 在酸性条件下，含活泼氢原子化
13、合物与甲醛（或其他醛）和具有氢原子的伯胺，仲胺或仲胺的盐酸盐脱水缩合，结果含活泼氢原子化合物中的氢原子被氨甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，又称。其产物叫曼尼希碱或盐曼尼希碱或盐。a.反应机理：酸性环境中 若反应在醇溶液中进行，则： 中间产物(A),(B),(C)在质子作用下，形成氨甲基碳正离子（D）或亚甲基季铵正离子（E），再与活泼氢原子化合物发生亲电取代，得氨甲基化产物。l含活泼氢的酮再质子存在下，首先烯醇化，然后亚甲基氨正离子（E）向该烯醇式进行亲电加成，消除质子后的曼尼希碱（氨基酮）。lb.主要影响因素：l1)含活泼氢化物的结构l可以是酮醛羧酸及其酯类，腈，硝基烷，炔，酚类及某些杂环化
14、合物，其中酮研究较多，应用较广泛。l含活泼氢化合物仅有一个活泼氢是，产物较单一；若含有两个或多个活泼氢时，在一定条件下，这些氢可以逐渐被氨甲基取代。 l2）胺的结构l反应中的甲醛是亲电性的，而胺和含活泼氢的化合物均为亲核性。l正常的曼尼希反应应该是：l胺类的亲核性含活泼氢化合物的亲核性，这样才可形成氨甲基碳正离子，否则，反应失败。l因此，一般使用碱性较强的脂肪胺，当胺的碱性很强时，可以用其盐酸盐。芳胺的碱性较弱，亲核活性小，产率低，一般不采用。l不同种类的胺对反应产物有影响。仲胺N上仅含有一个H，产物单一，常采用；伯胺N上仅含有两个H，若酮核甲醛过量，可生成叔胺的曼尼希盐。l可见，曼尼希反应必
15、须杨控制配料比核反应条件。一般配比为：一摩尔的羰基化合物，用11.1摩尔胺盐和1.52摩尔的甲醛。l3）醛的结构l主要用甲醛，单体和多聚体均可。此外，活性较大的脂肪醛和芳香醛亦采用，但活性比甲醛小。(1917年,R.Robinson合成颠茄酮,仅用两步,总收率90%)l4）催化剂l常在酸性（PH 37）条件下进行。常用算为HCl,一般与碱性较强的胺（或氨）成盐后参与反应，必要时候加HCl或HOAc。l酸的作用有三：l1.催化。反应液的PH一般不小于3，否则对反应有抑制；l2.解聚。使用三聚或多聚甲醛时，在酸性条件下加热使之解聚，使反应正常进行；l3.稳定作用。在酸性条件下，生产的曼尼希碱成盐，
16、增加稳定性。l5）溶剂及其他。溶剂通常是H2O或EtOH,一般在回流状态下进行，条件温和，操作简便。l2.维蒂希（维蒂希（Wittig）反应反应l羰基化合物与烃代亚甲基三苯基膦（Wittig reagent）作用，生成烯类化合物以及氧化三苯基膦的反应，称为，又称羰基烯化反应。a.维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent. 常用的碱：正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等。反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。lWittig试试剂剂很活泼，对水，空气等都不稳定，需在无水和氦气流下操作。得到的Witt
17、ig试试剂剂不需分离，直接与醛酮反应。lb.主要影响因素 1)Wittig试试剂剂的活性。维蒂希试剂的-C上带负电荷，且存在d-P共轭时，性质较碳负离子稳定。活性大的维蒂希试剂对反应有利，但不稳定制备条件要求较高。需用强碱作催化剂，并在非质子溶剂，无水条件及氦气流搅拌下操作。稳定性大的Wittig试试剂剂活性虽小，但制备容易，可在水溶液中加碱制得。l2）羰基化合物结构反应速度及收率：l 醛酮酯l 芳香醛活性：l 环上有吸电子基环上有给电子基lc. Wittig反反应应特点。与烯烃的一般合成相比，有如下特点：l1确切的知道合成的烯键在产物中的位置l2反应条件一般较温和，收率较好，若控制反应条件，
18、可合成立体选择性产物l3改变Wittig试试剂剂中的取代基可制备通常很难合成的烯类化合物。l4Wittig试剂试剂制备较麻烦，操作费用高。l5Wittig反反应应后处理麻烦，这是由于产物烯烃常和反应伴生的氧化三苯基膦混杂，较难纯化。l3.麦克尔（麦克尔（Micheal）加成加成l活泼亚甲基化合物与，不饱和羰基化合物的1，4加成反应，称为。lb.主要影响因素主要影响因素:l1.麦克尔供电体：l麦克尔加成中，在碱催化下能形成碳负离子的活泼亚甲基化合物，称为麦克尔供电体。常见的有：丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸酯，二酮，脂肪族硝基化合物。l2.麦克尔受电体：l，不饱和羰基化合物称为麦克尔受电体。常见的
19、有：，烯醛，烯酮，烯酯，炔酮，烯腈，烯酰胺类，不饱和硝基化合物。 l3.催化剂：l种类多。如醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，哌啶，吡啶，三乙胺和季铵碱。供电体中亚甲基越活泼，或受电体的活性强时，可用弱碱催化，否则，需用强碱催化。强碱催化时，用量喂0.10.3摩尔。过多导致副反应。l4.反应温度:l该反应可逆，且大多为放热反应，故一般在较低温度下进行。若用弱碱催化，反应温度可适当提高。 c.应用.（生成1,5二酮化合物）1.增长碳链l麦克尔供电体若为不对称酮时,主要在含取代基较多的C上引入侧链。 l2.鲁宾逊（Robinson）增环反应l环酮与，不饱和酮在碱催化下发生麦克尔加成，接着发生分子内的羟醛缩合，闭环产生一个新的六元环，然后继续脱水，生成二环（或多环）不饱和酮的反应，称为。
