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1、ACS 抗凝治疗的风险与收益抗凝治疗的风险与收益疗效终点和安全性的新证据疗效终点和安全性的新证据阜外心血管病医院阜外心血管病医院杨艳敏杨艳敏急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛非非ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死STEMINSTEMIUAACS：心血管急危重症：心血管急危重症UA/NSTEMI院内死亡及再梗塞院内死亡及再梗塞: 5-10%1GRACE 注册研究注册研究2 6个月死亡率个月死亡率(从入从入选到到6个月个月):NSTEMI: 13% UA: 8%STEMI1/3 的的STEMI患者在患者在发生缺血的生缺血的24
2、小小时内死亡内死亡1 院内死亡及再梗塞院内死亡及再梗塞: 8-10%31个月死亡率个月死亡率: 6-7%41. Grech & Ramsdale. BMJ 2003;326:1259-61; 2. Fox. Am Heart J 2004:148:S40-5; 3. Antman et al. Circulation 2004;110:e82-292; 4. van de Werf et al. Eur Heart J 2003;24:28-66目前的治疗方案目前的治疗方案抗血小板抗血小板药物物阿司匹林阿司匹林氯氯吡格雷吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗受体拮抗剂抗凝抗凝药物物普通肝素（普通肝
3、素（UFH）低分子肝素（低分子肝素（LMWH）他汀他汀类、阻滞阻滞剂溶栓溶栓药物物血运重建血运重建抗凝引发出血的危险抗凝引发出血的危险CT扫描显示大脑内出血扫描显示大脑内出血紫斑，瘀点和血肿紫斑，瘀点和血肿David A Fitzmaurice,et al. BMJ2002（325）：828-831ACS 抗凝治疗的风险与收益抗凝治疗的风险与收益Gibbons RJ, Fuster V. N Engl J Med 2006;354:1524-7“不仅仅关注疗效和缺血并发症，不仅仅关注疗效和缺血并发症，同时还要注意到出血引发的相关同时还要注意到出血引发的相关风险。风险。”Raymond J. G
4、ibbons, M.D.President of the American Heart AssociationACS患者的大出血发生率高患者的大出血发生率高GRACE研究: n=24,045Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23所有所有 ACS患者患者UANSTEMISTEMIACS患者大出血与院内死亡风险增加有关患者大出血与院内死亡风险增加有关Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203
5、040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率院内死亡率 (%)院内大出血院内大出血Yes NoGRACE研究：n=24,045*校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后*p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异出血患者出血患者30天事件发生率是未出血患者的天事件发生率是未出血患者的5倍倍 Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险风险 5倍倍0246810 12 14051015202530出血出血未出血未出血累计累计事件发生率事件发生率( %
6、 )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146 UA/NSTEMI患者输血与患者输血与30天死亡率相关天死亡率相关Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62抗凝治疗增加了抗凝治疗增加了ACS患者的贫血风险，给予输血会增加患者的贫血风险，给予输血会增加MI和死亡风险和死亡风险N=24,112 ACS患者患者 来自来自GUSTO IIb, PURSUIT 和和 PARAGONB研究研究*Adjusted for bas
7、eline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率输血输血未输血未输血累积死亡率累积死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%新观点新观点出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险预防出血事件与防出血事件与预防缺血事件同等重要防缺血事件同等重要出血的出血的风险分分层应当成当成为决策决策过程中的一部
8、分程中的一部分ESC指南对出血风险评估的描述指南对出血风险评估的描述评估出血估出血风险是决定治是决定治疗策略的重要内容之一。策略的重要内容之一。出血出血风险的增加常与如下因素相关，大的增加常与如下因素相关，大剂量或量或过量的抗量的抗栓治栓治疗，疗程程过长，多个抗栓，多个抗栓药联用，切用，切换不同的抗栓不同的抗栓药，以及高，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基功能减退，低体重，女性，低基线血血红蛋白和侵入性治蛋白和侵入性治疗(I-B)。决定治决定治疗策略策略时应将出血将出血风险考考虑进去。去。对于有于有高出血高出血风险的患者，的患者，应采用已知可降低出血采用已知可降低出血风险的的药物、物、联
9、合用合用药和非和非药物方法物方法(如血管途径如血管途径) (I-B)。GRACE研究研究ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析患者大出血相关的危险因素多变量分析Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23影响因素影响因素变 量量经校正的校正的OR值P 值个体因素个体因素出血史2.830.0001女性1.430.0001年龄 (每10岁递增)1.280.0001肾功能不全病史1.480.0004平均动脉压 (每20mmHg递减)1.110.0016药物因素药物因素GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂2.380.0001静脉用正性肌力药2.050.0001
10、仅用 GpIIb/IIIa拮抗剂1.930.0001利尿剂1.69 0.0001手术因素手术因素右心导管插入(术)2.480.0001经皮冠脉介入1.630.0001CRUSADE 大出血风险评分大出血风险评分预测因子因子分数分数基基线红细胞胞压积，%15-303530-602860-901790-12071200心率，心率，bpm70071-80181-90391-1006101-1108111-1201012111预测因子因子分数分数性性别男男0女女8现有有CHF症状症状没有没有0有有7有血管疾病有血管疾病没有没有0有有6糖尿病糖尿病没有没有0有有6收收缩压，mmHg901091-1008
11、101-1205121-1801181-20032015注：CHF：充血性心衰；Clcr：用Cockcroft-Gault 公式计算得到的肌酐清除率；有血管疾病：指有外周动脉疾病史或者中风病史 Subherwal S,et al. Circulation. 2009;119:1873-82患者出血患者出血风险CRUSADE评分分极低危20低危21-30中危31-40高危41-50极高危50 CRUSADE 大出血风险评分大出血风险评分 CRUSADE 出血分数出血分数患者按出血患者按出血风险分分为极低危极低危组（积分分 20）、低危）、低危组（积分分21-30）、中危）、中危组（积分分31-4
12、0）、高危）、高危组（积分分41-50）、极高危）、极高危组（积分分 50）。相）。相对应的出血事件的出血事件发生率分生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、11.9%、19.5%。Subherwal S,et al. Circulation. 2009;119:1873-82住住院院患患者者大大出出血血风风险险（ % ）454035302520151050010203040506070809010050ACS抗凝治疗患者抗凝治疗患者院内死亡和出血与肌酐清除率相关院内死亡和出血与肌酐清除率相关European Heart Journal 2007（28）,1598-1660普通肝素治疗 院内死
13、亡 出血肌酐清除率小于肌酐清除率小于60mL/min出出血风险明显增高血风险明显增高ESC指南指南低分子肝素治疗 院内死亡 出血 0.150.100.050.00306090120180240270300210150330肌酐清除率肌酐清除率(ML/min)院内事件发生率院内事件发生率患者年龄（岁）患者年龄（岁）75输血率输血率(%)ACS患者输血率与年龄相关患者输血率与年龄相关CRUSADE注册研究（n = 85,111）小结小结ACSACS患者抗凝治患者抗凝治疗前前应进行出血行出血风险评估；估；出血出血风险评估估应全面考全面考虑ACSACS患者的个体因素、患者的个体因素、药物因素和手物因素
14、和手术因素；因素；高出血高出血风险的的ACSACS患者患者选择抗凝抗凝药物物时，考，考虑药物的安全性尤物的安全性尤为重要。重要。抗凝药物的疗效终点和安全性抗凝药物的疗效终点和安全性新证据新证据抗凝新药磺达肝癸钠的循证医学证据IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子磺达肝癸钠磺达
15、肝癸钠作用机理作用机理Xa循环利用Herbert JM et alHerbert JM et al. . CardiovascCardiovasc Drug Rev Drug Rev. 1997;15:1. . 1997;15:1. van van BoeckelBoeckel CAA et al CAA et al. . AngewAngew ChemChem, , IntInt Ed Ed EngEngl l. 1993;32:1671. . 1993;32:1671. 每日一次给药每日一次给药与与靶器官有高度选择靶器官有高度选择 无无微生物污染的可能微生物污染的可能 快速起效快速起效 (
16、Cmax/2=25 min)激活激活的凝血因子的凝血因子VII (Novoseven)可以可以逆转作用逆转作用无无肝脏代谢肝脏代谢无无蛋白结合蛋白结合无无肝素引起的血小板减少的报道肝素引起的血小板减少的报道 老年老年人在必要时调整剂量人在必要时调整剂量磺达肝癸钠磺达肝癸钠: : 合成的合成的 XaXa抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg s.c. od up to 8 days随机化随机化依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering
17、 Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第第9天失访天失访: 磺达肝癸钠磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素依诺肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 OASIS 5研究：研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究个国家的多国、多中心随机双盲研究20,078 UA/NSTEMI 患者患者纳入统计分析纳入统计分析 20,066 (99.9%)磺达
18、肝癸钠磺达肝癸钠 vs 依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠可明显减少磺达肝癸钠可明显减少9天出血发生率天出血发生率P.0001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26磺达肝癸钠磺达肝癸钠 vs 依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠显著减少磺达肝癸钠显著减少30天死亡率天死亡率磺达肝癸钠: 295 死亡依诺肝素: 352死亡OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76Bassand JP
19、Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26天数036912151821242730累积风险0.00.010.020.03HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97p=0.02依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠0.043.5 %2.9 %17 % RRR专家评述：专家评述：OASIS 5 与磺达肝癸钠与磺达肝癸钠OASIS 5研究提醒我们要避免出血，从而改善研究提醒我们要避免出血，从而改善疗效、降低死亡率。疗效、降低死亡率。Dr. Christopher P.Cannon (USA)Senior Investigator, TIMI Study
20、 GroupCardiovascular Division, Brigham and Womens HospitalAssociate Professor of Medicine, Harvard Medical School就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡都下降，就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡都下降，毫无疑问优于依诺肝素。毫无疑问优于依诺肝素。Dr. Shamir Mehta (CAN)The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5&6 PROGRAMSOASIS 6 研究：研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究个国家的多国、多中心随机
21、双盲研究 出院明确身体状况的患者12,085 人(99.9%) 随访: 30天=12,072 (99.8%) 研究结束=12,052 (99.7%)溶栓剂溶栓剂 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接直接PCI 或未或未实施再灌注实施再灌注随机化随机化第一层第一层无普通肝素无普通肝素 使用指征使用指征第二层第二层普通肝素使用指征普通肝素使用指征磺达肝癸钠磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg od/8 days*安慰剂安慰剂8 days*普通肝素普通肝素 i.v. 24-48 h磺达肝癸钠磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg od/8 days*The OASIS-6 Trial Group.
22、 JAMA 2006;295:1519-3012,092 STEMI 患者患者天数天数普通肝素或安慰剂普通肝素或安慰剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠HR: 0.8895% CI: 0.79-0.99p=0.0300.020.040.060.080.100.120.140.160累积风险率306090120150180磺达肝癸钠: 10.5% (598 死亡)普通肝素或安慰剂: 11.6% (674 死亡)磺达肝癸钠磺达肝癸钠可减少可减少9、30天直至天直至6个月时的死亡率个月时的死亡率The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30专家评述专家评述: OASI
23、S 6 与磺达肝癸钠与磺达肝癸钠磺达肝癸钠在磺达肝癸钠在STEMI治疗中明显优于治疗中明显优于其它抗血栓药它拯救生命和预防心其它抗血栓药它拯救生命和预防心脏病的再发作，但没有增加出血。脏病的再发作，但没有增加出血。Dr Salim Yusuf (CAN) McMaster University, Hamilton, OntarioDirector of the Population Health Research Institute of CanadaOASIS 5 和和 OASIS 6：磺达肝癸钠磺达肝癸钠可减少可减少30天死亡天死亡/心梗心梗/中中风和大出血的和大出血的发生率生率终点点普通
24、肝素普通肝素/依依诺肝素肝素 n=13,242(%)磺达肝癸磺达肝癸钠n=13,270(%)HR (95% CI)P值死亡死亡/心梗心梗/中风中风8.07.20.91 (0.83-0.99)0.030死亡死亡4.33.80.89 (0.79-1.00)0.052心梗心梗3.83.50.92 (0.81-1.04)0.196中风中风1.00.80.82 (0.64-1.07)0.143大出血大出血4.43.00.67 (0.59-0.76)0.00001Mehta SR. Circulation. 2008 ;118(20):2038-2046.ESC 指南：抗凝治疗建议指南：抗凝治疗建议 除除
25、给予抗血小板治予抗血小板治疗外，外，对所有患者所有患者进行抗凝治行抗凝治疗(I-A)。非非紧急情况下急情况下, 或尚未决定采取早期侵入性治或尚未决定采取早期侵入性治疗,或保守或保守治治疗策略：策略：基于其最有利的基于其最有利的疗效安全性特点，建效安全性特点，建议使用磺达肝癸使用磺达肝癸钠 ( I-A)。依依诺肝素的肝素的疗效安全性低于效安全性低于磺达肝癸磺达肝癸钠钠，仅当出血当出血风险较低低时才才应该考考虑使用使用 (IIa-B)。采取保守治采取保守治疗时，磺达肝癸，磺达肝癸钠、依、依诺肝素或其他肝素或其他LMWH可可继续使用至患者出院使用至患者出院时( I-B)。European Heart
26、 Journal 2007)28,1598-1660ACC/AHA 2007UA/NSTEMI患者治疗指南患者治疗指南Circulation. 2007;116:e148-e304采用侵入性策略采用侵入性策略时，推荐使用的抗凝，推荐使用的抗凝药物物为：依：依诺肝素，肝素，UFH（I-A）；比伐）；比伐卢定，磺达肝癸定，磺达肝癸钠（I-B）。）。采用保守策略采用保守策略时，推荐使用的抗凝，推荐使用的抗凝药物物为：依：依诺肝素，肝素，UFH（I-A）；磺达肝癸）；磺达肝癸钠（I-B）。）。出血出血风险高的患者，在保守治高的患者，在保守治疗时推荐推荐优先使用磺达肝先使用磺达肝癸癸钠（I-B）ACCP
27、 8 指南指南所有所有NSTE的的ACS患者患者, 我我们推荐抗凝治推荐抗凝治疗（UFH，或，或LMWH 或比伐或比伐卢定或磺达肝癸定或磺达肝癸钠） (I-A)。所有所有 NSTE的的ACS患者早期保守治患者早期保守治疗或延或延迟非侵入治非侵入治疗，我我们推荐磺达肝癸推荐磺达肝癸钠优于依于依诺肝素肝素 (I-A)。Chest 2008;133;71-109总结总结ACS抗凝治抗凝治疗中，出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的中，出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险，应进行出血行出血风险评估。估。高出血高出血风险的患者的患者进行抗凝治行抗凝治疗时，应采用已知可降低采用已知可降低出血出血风险的的药物。物。循循证医学医学证明：磺达肝癸明：磺达肝癸钠能能显著降低大出血的著降低大出血的发生率。生率。指南推荐磺达肝癸指南推荐磺达肝癸钠用于用于ACS抗凝治抗凝治疗，尤其是高出血，尤其是高出血风险的患者。的患者。谢谢！
