抗肿瘤药物的心脏毒性

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1、1抗肿瘤药物的心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性及心脏异常的处理及心脏异常的处理吴吴 林林北京大学第一医院心内科北京大学第一医院心内科2内容内容肿瘤肿瘤 与心血管疾病的现状与心血管疾病的现状抗肿瘤药物与心血管疾病抗肿瘤药物与心血管疾病抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理展望展望恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战恶性肿瘤与心血管疾病恶性肿瘤与心血管疾病A report from chronic diseases in Chin

2、a (2006)Mortality ( 1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearP Pr re ev ve el la an nc ce e ( (%) )CVDCADYearA. Prevalence B. MortalityA. Prevalence B. MortalityC. Death due to CVD in EuropeC. Death due to CVD in Europe_心肌细胞膜的结构与心肌损伤心肌细胞膜的结构与心肌损伤INaIClIK1IKItoICaChannelsI

3、 Na/KI NaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFatty AcidsAmino AcidsH/LactateSubstratesAng II12NOMReceptorsCarriers缺血缺血/再灌注再灌注能量代谢能量代谢直接毒性直接毒性离子通道离子通道ROS主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）抗肿瘤药物心脏毒性抗肿瘤药物心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性1.急性毒性：急性毒性：多在用药过程中发生，持续时间短多在用药

4、过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：非特异性心电图变化：T波平坦、波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常段降低、快速性或缓慢性心律失常2.亚急性毒性：亚急性毒性：常发生在第常发生在第1或第或第2疗程给药后疗程给药后4周周心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭3.慢性毒性：慢性毒性：多在常规剂量治疗后多在常规剂量治疗后6-8月发生月发生心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、 心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类

5、型与机制抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制化疗药物心血管可能的损伤DNA损伤ATP阻滞凋亡蛋白释放ROS生成内皮损伤/痉挛信号/存活阻滞ADCC蒽环类和蒽醌类心功能，急性心肌炎，心律失常+ -卡培他滨, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+- 紫杉醇，长春碱类心律失常、高血压，CHF，缺血+？- 环磷酰胺神经体液的激活，二尖瓣反流+？+- 伊马替尼心律失常, CHF, 血管性水肿-+- 索拉菲尼高血压，心律失常- 舒尼替尼高血压，心律失常-选择性雌激素受体调节剂LDL/HDL调节, 血栓栓塞- 曲妥单抗心律失常，CHF，血管性水肿-+ 贝伐单抗高血压，血栓栓塞，胃肠道出血- C

6、OX-2 特异性抑制剂血栓栓塞-胸部照射心肌纤维化，瓣膜病，心功能+-+-抗肿瘤药物的心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性心律失常心律失常心功能不全心功能不全缺血事件缺血事件高血压高血压血栓事件血栓事件细胞内外的细胞内外的 离子电流离子电流Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75 细胞外细胞外细胞内细胞内QRSQRSAPDAPD9090药物安全性与心电生理药物安全性与心电生理The intact heart integrates the effects of drug on EP of

7、all cells in the myocardium IK: APD QT间期 QRS: QRS: 传导减慢传导减慢钙电流钾电流钠电流IK: INa药物类别药物类别药物药物临床前期作用临床前期作用临床心脏效应临床心脏效应组蛋白去乙酰化酶抑制剂缩肽 心肌酶，QT/QTcQTc（14ms） 、窦性停搏、室速、6人猝死HERG K+、HERG K+、QTc：剂量相关LAQ824HERG K+、QTc，剂量相关，TdP（一例）伏立诺他未知非特异性心电图改变多靶点酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼HERG K+、APD/QTcQTcZD6474与HERG K+相互作用QTcZL647未知QTc血管阻断剂C

8、A4P及类似物HERG K+、QTcQTc、晕厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白转移酶抑制剂L-778123未知QTc、晕厥/房颤洛那法尼未知QTc、晕厥Src/Abl激酶抑制剂达沙替尼HERG K+、APDQTc蛋白激酶C抑制剂Enzastaurin未知QTc表表4. 药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应抗肿瘤药物的心电生理作用抗肿瘤药物的心电生理作用恶性室性心律失常的机制恶性室性心律失常的机制1.1.尖端扭转型室速（尖端扭转型室速（尖端扭转型室速（尖端扭转型室速（Torsade de Torsade de PointesPointes）: :与复极异常

9、相关与复极异常相关LQTs，药物，药物发生率相差大，预测困难发生率相差大，预测困难2. 2. 单性形性室速单性形性室速单性形性室速单性形性室速: : 与除极速率和幅度减低有关：与除极速率和幅度减低有关：与除极速率和幅度减低有关：与除极速率和幅度减低有关： I INaNa； QRSQRSI类抗心律失常药类抗心律失常药 (esp. IC) SHD (ischemic, impaired cell connections). 3. 3. 室颤室颤室颤室颤: : 从从 TdP or VT恶化而来恶化而来 特发性特发性发生率：发生率：1/20000-1/2000。14-15%可见可见QTc间期延长，间期

10、延长，TdP的发生率的发生率 更高。更高。具有许多致心脏疾病和具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及间期延长及TdP的危险因素，如老年，的危险因素，如老年，潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血症等增加药物危险性的因素症等增加药物危险性的因素药物引起药物引起QTc诱发诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命虽不常见，却常常病情严重、危及生命与非肿瘤药物，肿与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特点、心电图数据与病

11、人特点、心率、共用药物心率、共用药物, DNA样本等之间）样本等之间）对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险肿瘤患者尖端扭转型室速（肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率）的发生率A. LQTSa. Action potential (AP)c. LQTs and TdPd. QT prolonging drugse. Myocardial ischemiab. ECG药物与其它影响复极因素相关药物与其它影响复极因素相关的心律失常的心律失常引起QT间期延长及TdP的因素1.1.具有具有Ia类和类和III类作用的抗心

12、律失常药。类作用的抗心律失常药。2.2.非心脏科用药：非心脏科用药： 抗生素：大环内酯类：红霉素抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺抗病毒药：金刚烷胺 胃肠动力药：西沙比利胃肠动力药：西沙比利 抗过敏抗过敏 药：特非那定、药：特非那定、astemizole 三环类抗抑郁药：黛力新三环类抗抑郁药：黛力新 抗精神病药：酚噻嗪抗精神病药：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齐拉西酮氟哌啶醇，齐拉西酮 泌尿科动力药：托特罗定，泌尿科动力药：托特罗定，

13、terodiline 抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉药物：麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚喷他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱 3、电解质失调：低钾血症，低镁血症，低钙血症。、电解质失调：低钾血症，低镁血症，低钙血症。 4、毒素：可卡因、有机磷化合物。、毒素：可卡因、有机磷化合物。5、严重心动过缓：病窦，高度、严重心动过缓：病窦，高度AVB，心房颤动、甲状腺功能低下，低体温。，心房颤动、甲状腺功能低下，低体温。 6、其它：脑血管意外，心肌缺血，自主神经系统疾

14、病，、其它：脑血管意外，心肌缺血，自主神经系统疾病，HIV感染。感染。心律失常易感性增加的先心律失常易感性增加的先天与后天因素天与后天因素 Heart failureHeart failure Post-MI “remodeled” myocytesPost-MI “remodeled” myocytes HypertrophyHypertrophy HypoxiaHypoxia Ischemia (amphiphiles)Ischemia (amphiphiles) Oxygen free radicalsOxygen free radicals CO CO2 2 levels levels

15、 Intracellular Ca Intracellular Ca2+2+ 1 1. Congenital (Inherited) . Congenital (Inherited) 3. Acquired 3. Acquired Cardiac: SCN5A (LQT 3)Cardiac: SCN5A (LQT 3) Drugs: (NaCh modulators): Drugs: (NaCh modulators): DigitalisDigitalisDPI 201 106 , BDF 9148DPI 201 106 , BDF 9148 Toxins: Toxins: ATX-II,A

16、TX-II, AP-A, AP-A, PMTX, PMTX, PyrethroidsPyrethroidsBelardinelli L, Shryock J, Fraser H. Heart 92 (Suppl IV):IV6-IV14, 2006.Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Heart 92 (Suppl IV):IV6-IV14, 2006.1616Zareba W and Cygankiewicz I, Prog Cardiovasc Dis. 51:264-278. 2008 Zareba W and Cygankiewicz I, Pro

17、g Cardiovasc Dis. 51:264-278. 2008 4. Pharmacological4. Pharmacological Female genderFemale gender HRHRHRHR Transmural differenceTransmural difference Catercholamine stimulationCatercholamine stimulation2. Physiological Diagnosis of LQTsECG findings: QTc, T-wave configurations and TdPClinical histor

18、iesFamily historiesQTc 430 ms in male; 437 ms in femaleRating1-15 y(ms)Adult Male （ms) Adult Female (ms)Normal440430460450470High risk500 mescQTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs药物诱发药物诱发 Torsades de Pointes的发生率的发生率DrugsIncidence of TdP (%)Quinidine2.0 8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3 cases / 7 mil

19、lion RxsAmiodaroneAcute: 7 published reports + 6 new cases*Chronic: = 0.718*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 200719基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. . 2002;297:1333-6.2002;297:1333-6.

20、心脏性猝死与基因多形性：心脏性猝死与基因多形性：心脏性猝死与基因多形性：心脏性猝死与基因多形性：PlantPlant，et al:et al: JCI.JCI. 2006200620(6/6)(7/7)(5/11)晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致心律失常作用心律失常作用Modified from Wu, et al, JPET, 2006 A. Increase in MAPD90 B. Incidence of VTCisapride (0.03 m mM)Quinidine (1 M)Moxifloxacin (1 M)020406080100(

21、0/7)(1/6)(0/8)Incidence fo TdP (%)10(0.085-0.134 M)(1.3-10.7 M)(2.5-10 M) APD (ms) APD (ms)2121Canine chronic AV node block modelVos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135.Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.02040608055551107075QTc 间期延长程度, msecTdP发生率, %阿

22、莫卡兰索它洛尔多菲力特可达龙决奈达隆QT间期预测心律失常间期预测心律失常22Ventricular RepolarizationReserveIKr blockers(dofetilide, sotalol)(LQT2)IKs blockers (chromanol)(LQT1)Late INa enhancers (ATX-II, DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia( IKr)Female( IKr)Heart Failure( IKs, ITO, IK1, Late I Late INaNa)Ca+ Channel AgonistBayK8

23、644 ( ICa, L)(LQT8)Ischemia ( IKr, Late I Late INaNa)引起药物致心律失常毒性增大的内在原因引起药物致心律失常毒性增大的内在原因Belardinelli, L et al. HR 2005; 2:516-22.2223晚迟钠电流增大促使心律失常的发生晚迟钠电流增大促使心律失常的发生 易感因素易感因素内源性内源性外源性外源性显著的显著的APD/QTTdP，电风暴，电风暴Synergistic effectsTo decrease RR+弱致心律失常因子弱致心律失常因子弱致心律失常因子弱致心律失常因子低危药物低危药物低危药物低危药物器质性心脏病器质

24、性心脏病器质性心脏病器质性心脏病儿茶酚胺刺激儿茶酚胺刺激儿茶酚胺刺激儿茶酚胺刺激 较小的较小的APD/QT延长延长无无TdP 预防心率过慢，异丙基肾上腺素、心脏起搏（临时或永久）。预防心率过慢，异丙基肾上腺素、心脏起搏（临时或永久）。 获得性获得性LQTs，因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同，因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同作用导致心律失常，需予注意，纠正可逆的影响因素。作用导致心律失常，需予注意，纠正可逆的影响因素。 补钾、补镁：补钾、补镁：触发激动、触发激动、尖端扭转型室速尖端扭转型室速. . 其它治疗：美西律对其它治疗：美西律对LQT有效。有效。 受体阻滞剂及左心交感神

25、经切除术（受体阻滞剂及左心交感神经切除术（LCSD）：先天性）：先天性LQTsLQTs 埋藏式心脏复律除颤器（埋藏式心脏复律除颤器（ICD）：无纠正的因素者、治疗期间有）：无纠正的因素者、治疗期间有心脏骤停而需心肺复苏者；首次心脏事件即是心脏骤停者。心脏骤停而需心肺复苏者；首次心脏事件即是心脏骤停者。QT间期延长/TdP的治疗原则及方法FDAFDA关于关于QT/QTcQT/QTc延长的严重警告延长的严重警告及处理原则及处理原则 治疗前1212导联心电图导联心电图测量血清肌酐，测量血清肌酐， 钙，镁，钾钙，镁，钾纠正电解质（纠正电解质（K K+ +4 mEq/L4 mEq/L； MgMg2+2+

26、1.8 mg/dL1.8 mg/dL）停用其他可导致停用其他可导致QTcQTc延长的治疗延长的治疗如果如果QTc500 msQTc500 ms，进行一系列的记录，并评估风险，进行一系列的记录，并评估风险- -受益比受益比治疗期间纠正电解质（纠正电解质（K K+ +4 mEq/L; Mg4 mEq/L; Mg2+2+1.8 mg/dL1.8 mg/dL）住院期间心脏监测如果如果QTc500 msQTc500 ms，立即纠正所有可能因素，并评估风险，立即纠正所有可能因素，并评估风险- -受益比受益比如果出现症状，立即停用药物，并评估风险如果出现症状，立即停用药物，并评估风险- -受益比受益比如果问

27、题解决，如果如果问题解决，如果QTc460 msQTc460 ms，则继续给药，则继续给药心电图和电解质监测推荐抗心律失常抗心律失常药物的有效性与安全性药物的有效性与安全性A. ControlA A B. 致心律失常作用致心律失常作用B BC CC. 抗心律失常作用抗心律失常作用镁制剂的抗心律失常作用镁制剂的抗心律失常作用缓慢性心律失常的治疗不需针对性治疗：无症状窦缓、I度AVB、无症状希氏束以上II度AVB 可能需要治疗：窦性心动过缓40 bpm)、无症状2度II型AVB适应征：症状性窦性心动过缓需要起搏治疗：完全性传导阻滞伴症状性心动过缓CHF室性逸搏心律：频率4 s神志改变2度AVB伴心

28、动过缓AF伴3度AVB起搏方式：单腔起搏（AAI； VVI） 双腔起搏（DDD， DDDR）多腔起搏起搏器植入术并发症，术后随访和调控室性心律失常的意义生存率生存率生存率生存率总和存在心衰室性心律失常的治疗良性心律失常：不需治疗或针对症状治疗（beta阻滞剂）有预后意义的心律失常：积极治疗原发病， beta阻滞剂，胺碘酮可能降低心律失常死亡率恶性心律失常：积极治疗心律失常ICD放电次数积极治疗原发病介入治疗：射频消融外科：胺碘酮：胺碘酮：口服与静脉给药作用不同胺碘酮：口服与静脉给药作用不同,QT,QT间期正常患者的心律失常间期正常患者的心律失常口服：口服：0.2g/0.2g/次，日次，日3 3

29、次次 ，1 1周周 0.2g/0.2g/次，日次，日2 2次，次，1 1周周 0.2g/ 0.2g/日，日，3-63-6月月 0.2g/0.2g/次，次，5-5-6 6次次/ /周。周。 （重症：（重症：800mg/d800mg/d，1-31-3周周 400mg/d400mg/d，持续，持续1 1月月 200-400mg/ 200-400mg/周维持。）周维持。）静脉：恶性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室静脉：恶性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率负荷量率负荷量75-150mg75-150mg，静注，静注10min (5-10%10min (5-10%葡萄糖液葡萄糖液50-10

30、0ml50-100ml稀释稀释) )，0.5-1h 0.5-1h 可重复可重复 ，维持量，维持量0.5-2mg/min0.5-2mg/min，6h 6h ，0.5mg/min0.5mg/min，持续持续1818小时。小时。阻滞剂：选择性、长效药物，静脉用艾司洛尔阻滞剂：选择性、长效药物，静脉用艾司洛尔抗心律失常药物的应用抗心律失常药物的应用抗心律失常药对生存率的影响相对死亡危险性相对死亡危险性阻滞剂有效地降低缺血性心脏病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和总死亡率。阻滞剂有效地降低缺血性心脏病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和总死亡率。美托洛尔，卡维地洛美托洛尔，卡维地洛胺碘酮（可达龙）：胺碘酮（可

31、达龙）：心律失常死亡率，心律失常死亡率，总死亡率总死亡率射频消融（RFCA）治疗心律失常A. 消融位点消融位点B. 消融反应消融反应除颤和复苏（CPR）早晚对心脏性猝死生存率的影响Cummins RO. Annals Emerg Med. 1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789复苏成功率 % 开始时间（分） 心律失常的ICD治疗适应症1.无可逆原因或原因不可逆的VF或血流动力学不稳定的VT致心脏骤停者2. 器质性心脏病伴自发SVT，无论血流动力学稳定与否3. 原因不明晕厥电生理检查中诱发有血流动力学改变的VT或VF4.非缺血性心脏病和

32、MI患者LVEF35%，MI后NYHA心功能2-3级5. MI 40天后，虽NYHA心功能1级，但LVEF30%6.MI 后非持续VT，LVEF40%, 心电生理检诱发出SVT或VF1. 心脏毒性：早期舒张功能改变，可无症状，仅有心脏毒性：早期舒张功能改变，可无症状，仅有HRHR晚期收缩功能障碍（晚期收缩功能障碍（LVEFLVEF）2. 心脏毒性机制：心脏毒性机制： 氧化应激：促进氧自由基的形成氧化应激：促进氧自由基的形成 心肌细胞凋亡：超氧阴离子心肌细胞凋亡：超氧阴离子O2和和p53介导介导Bax的表达，的表达，Bax/Bcl-XL促凋促凋 亡比例化亡比例化p38、 MAPK, JNK MA

33、PK 和和 caspase 9 3. 慢性和延迟性毒性与其累积剂量呈正相关慢性和延迟性毒性与其累积剂量呈正相关4. 期检测：超声心动图，组织多普勒显像，超声心动，肌钙蛋期检测：超声心动图，组织多普勒显像，超声心动，肌钙蛋白采样，白采样，NT-proBNP水平，水平，放射性核素血管造影，放射性核素血管造影， 药物毒性导致心功能不全的机制心脏毒性致心脏毒性致心力衰竭心力衰竭的临床定义的临床定义1）与心衰（）与心衰（HF）相关的左室射血分数（）相关的左室射血分数（LVEF）减少的心肌）减少的心肌病病2）出现心衰的症状（）出现心衰的症状（NYHA分级分级II-IV级）级）3）出现心衰的体征，如）出现心

34、衰的体征，如S3奔马律，心动过速或二者均有奔马律，心动过速或二者均有4）LEVF较基线值下降较基线值下降5-55%，同时伴有心衰体征或症状；，同时伴有心衰体征或症状； LEVF较基线值下降较基线值下降10-55%，不伴有心衰体征和症状，不伴有心衰体征和症状抗肿瘤药物相关的左心室功能不全风险化疗药物化疗药物概率（概率（%）蒽环类阿霉素3 -26柔红霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化剂紫杉醇7-28多希紫杉醇17抗代谢药克罗拉滨27抗微小管类多西秦索2.3-8单克隆抗体型酪氨酸激酶抑制剂贝伐单抗1.7-3曲妥单抗2-2.8蛋白酶抑制剂硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼2-4拉帕替尼0

35、.5-1.7伊马替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11蒽环类药物剂量依赖性心脏毒性蒽环类药物剂量依赖性心脏毒性Jean-Jacques Monsuez et al. International Journal of Cardiology. 2010方法方法抗肿瘤治疗前抗肿瘤治疗前抗肿瘤治疗期间和治疗后随访抗肿瘤治疗期间和治疗后随访临床评价家族和个人既往病史；体格检查；诊断；风险评估；体格检查；肿瘤治疗评价检查血压评估；胸部X片；左室射血分数评价；心电图；动态心电图；超声多普勒；MUGA扫描随访与重复对照血清标记物肌钙蛋白；BNP；髓过氧化物酶随访 Adriana Albini, et al.

36、JNCI. 2009肿瘤患者的心血管评价肿瘤患者的心血管评价心脏毒性监测方法心脏毒性监测方法超声心动（心脏彩超）：应用最多、评价心功能超声心动（心脏彩超）：应用最多、评价心功能心电图：心肌缺血、心律失常心电图：心肌缺血、心律失常生化指标：心肌酶和脑钠肽是主要的两个指标生化指标：心肌酶和脑钠肽是主要的两个指标多门控血池显像技术：测定多门控血池显像技术：测定LVEF准确，重复性高准确，重复性高 其他指标：其他检查方法包括同位素标记的目标心其他指标：其他检查方法包括同位素标记的目标心 脏，现有内皮损伤标志物、心肌活检脏，现有内皮损伤标志物、心肌活检和核磁共振等和核磁共振等抗肿瘤药物引起的心功能不全的

37、处理抗肿瘤药物引起的心功能不全的处理预防-治疗、调整生活方式急性与慢性心功能不全的处理保护心肌；ACEI、ARB、 阻滞剂，剂量个体化抗凝剂或抗血小板聚集药物预防血栓栓塞其他合适的治疗蒽环类药物心脏毒性的诊疗路线图蒽环类药物心脏毒性的诊疗路线图合并缺血性心脏病的预防与治疗改善生活方式改善生活方式改善缺血改善缺血RevascularizationBeta-blocker预防斑块破裂预防斑块破裂StatinACE inhibitorAspirin提高心脏电稳定性提高心脏电稳定性Beta-BlockerACE inhibitor改善心功能改善心功能ACE inhibitorBeta-Blocker预

38、防心律失常预防心律失常Beta-BlockerAmiodarone终止终止VF/VT发作发作ICDsAEDs射频消融射频消融阻断醛固酮的作用阻断醛固酮的作用Aldosterone receptor blockadeZipes DP. Circulation. 1998;98:2334-2351. Pitt B. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.安全性与有效性（安全性与有效性（Safety/Effectiveness): Safety/Effectiveness): 抗心律失常药抗心律失常药CASTCAST试验的教训：死亡率试验的教训：死亡率2-32-3倍倍风险

39、与获益（风险与获益（Risk/Benefit)Risk/Benefit)花费与获益（花费与获益（Cost/Benefit)Cost/Benefit)药物的评价药物的评价抗心律失常致心律失常抗肿瘤药物的心脏毒副作用及其机制化疗药物化疗药物种类种类药物药物心脏副作用心脏副作用机制机制相关危险相关危险因素因素检测检测预防预防蒽环类蒽环类阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，佐柔比星，米托蒽醌，胺苯吖啶， 阿克拉霉素A急性：心衰、心律失常、QT延长、无特异性T波改变慢性（剂量依赖性）：左室功能障碍（非可逆性）心肌细胞损伤：1.氧化应激（氧自由基产生）2.心肌细胞凋亡老龄，儿童，放疗，紫杉醇，环磷腺苷，曲妥单抗E

40、CG，2-DE，放射性核素血管造影，MRI，肌钙蛋白，NT-proBNP考虑药物累计剂量，持续给药，抗氧化剂（右雷佐生）烷化剂烷化剂环磷腺苷急性心衰（常可逆），心包积液，心律失常氧自由基生成蒽环类药物2-DE顺铂心肌缺血环磷腺苷，纵膈放疗ECG，肌钙蛋白化疗药物化疗药物种类种类药物药物心脏副作心脏副作用用机制机制相关危险相关危险因素因素检测检测预防预防抗体型酪抗体型酪氨酸激酶氨酸激酶抑制剂抑制剂（TKI）曲妥单抗左室功能障碍（可逆）抑制erbB2保护性通路老龄，蒽环类药物，紫杉烷ECG，2-DE，放射性核素血管造影使用蒽环类药物后，延迟给药时间，左室射血分数监测，MRI贝伐单抗高血压，左室功能

41、障碍，静脉血栓栓塞抑制内皮细胞生长因子蒽环类药物纵膈放疗2-DE西妥昔单抗，利妥昔单抗直立性高血压与过敏反应及血管性水肿相关阿伦单抗高血压，左室功能障碍，心肌缺血化疗药物化疗药物种类种类药物药物心脏副作用心脏副作用机制机制相关危险相关危险因素因素检测检测预防预防抗代谢药抗代谢药5-氟尿嘧啶，卡培他滨心肌缺血，急性心肌梗死，心律失常冠脉痉挛，心肌细胞毒性老龄，吸烟，冠心病，奥沙利铂ECG，Hoter监测，肌钙蛋白硝酸盐，钙通道阻滞剂，阻微管抑制微管抑制剂剂紫杉醇，多西紫杉醇心动过缓，晕厥，左室功能障碍，室速，心肌缺血心肌细胞损伤蒽环类药物ECG，2-DE，肌钙蛋白延迟蒽环类药物与紫杉烷之间的给药

42、未分类未分类吉西他滨心包积液未知纵膈放疗2-DE放疗患者避免给药维甲酸心包积液，左室功能障碍维甲酸综合征三氧化二砷QT延长，尖端扭转性室速作用于离子通道达沙替尼左室功能障碍，心衰化疗药化疗药物种类物种类药物药物心脏副作用心脏副作用机制机制相关危险因相关危险因素素检测检测预防预防小分子小分子TKI伊马替尼左室功能障碍抑制保护性的线粒体通路蒽环类药物曲妥单抗ECG，2-DE左室射血分数监测舒尼替尼左室功能障碍，心肌缺血，心电图改变，高血压线粒体损伤CAD，左室功能障碍或左室肥厚，蒽环类药物索拉菲尼左室功能障碍埃罗替尼心肌缺血，急性心肌梗死吉西他滨拉帕替尼左室功能障碍，心衰蒽环类药物曲妥单抗达沙替尼左室功能障碍，心衰总结总结抗肿瘤药物通过改变心脏的电生理状况和对心肌的抗肿瘤药物通过改变心脏的电生理状况和对心肌的影响增高心血管病的发生率及致死率影响增高心血管病的发生率及致死率肿瘤患者合并的多种心血管异常是心源性死亡及猝肿瘤患者合并的多种心血管异常是心源性死亡及猝死率较高的独立危险因素死率较高的独立危险因素严密监测与积极处理肿瘤患者的心血管状况对减少严密监测与积极处理肿瘤患者的心血管状况对减少合并症、改善预后意义较大合并症、改善预后意义较大加强多学科协作，平衡利弊、综合处理加强多学科协作，平衡利弊、综合处理致谢！致谢！