慢性活动性EB病毒感染

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1、慢性活动性慢性活动性EBVEBV感染感染chronic active Epstein-Barr virus infection CAEBV一、一、EBV EBV 概述概述oEBEB病病毒毒是是双双链链DNADNA病病毒毒，属属于于疱疱疹疹病病毒毒科科，人人感感染染EBVEBV后后建建立立终终身身潜潜伏伏感感染染，人人群群感感染染率率超超过过90%90%。流流行行病病学学研研究究显显示示，3-53-5岁岁时时，80.7-100%80.7-100%儿儿童童血血清清EBVEBV阳阳性性转转化化；在在1010岁岁时时，100%100%的的儿儿童童血血清清EBVEBV阳性转化。阳性转化。oEBVEBV是

2、是一一种种重重要要的的肿肿瘤瘤相相关关病病毒毒，与与鼻鼻咽咽癌癌、淋淋巴巴瘤瘤、胃胃癌癌、移移植植后后淋淋巴巴增增殖殖症症等等多多种种肿肿瘤瘤的的发发生生密密切切相相关关，研研究究显显示示全全世世界界受受EBVEBV相关肿瘤影响的人口达到相关肿瘤影响的人口达到1%1%。一、一、EBV EBV 概述概述p在儿童，非肿瘤性在儿童，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括：感染疾病主要包括：传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）慢慢 性性 活活 动动 性性 EBV感感 染染 （ chronic active Epstein-Barr virus i

3、nfection,CAEBV）EBV 相相关关噬噬血血淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增生生症症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH） 后两种疾病是较为严重的后两种疾病是较为严重的EBV感染相关疾病，预后不良感染相关疾病，预后不良慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染病毒感染o慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器的综合征，临床表现多种多样，其病理改

4、变几乎可涉及到各个器官。主要表现为官。主要表现为EBVEBV感染后出现感染后出现慢性或复发性传单样症状慢性或复发性传单样症状，伴随，伴随EBVEBV抗体的异常改变抗体的异常改变或或病毒载量的升高病毒载量的升高，病程中可出现严重的或致，病程中可出现严重的或致死的并发症。死的并发症。CAEBVCAEBV在亚洲国家在亚洲国家( (日本日本) )多见多见( (重型重型) )，西方国家少见，西方国家少见（轻轻/ /中中）。）。三、病因以及发病机制三、病因以及发病机制oCAEBVCAEBV的病因目前尚不清楚。异常的病毒复制和受的病因目前尚不清楚。异常的病毒复制和受EBVEBV感染细胞的偏离正常轨迹的增生可

5、能是该病的双重病感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因。因。1.1.病毒本身病毒本身2.2.机体免疫机体免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特异性特异性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的3.3.EBVEBV感染淋巴细胞的克隆性感染淋巴细胞的克隆性4.4.EBVEBV感染的细胞类型感染的细胞类型 CAEBVCAEBV的发病关键是的发病关键是EBVEBV感染感染T TNKNK细胞，且感染细胞克隆增生。细胞，且感染细胞克隆增生。四、临床表现四、临床表现1.1.发热发热):):可呈现低热、中等度热及高热，合并可呈现低热、中等度热及高热，合并HLHHLH时常常高热不退时常常高热

6、不退2.2.肝脏肿大肝脏肿大) )，脾脏肿大，脾脏肿大) )；3.3.肝功能异常肝功能异常) )，血小板减少症，血小板减少症) )；4.4.贫血贫血) )；5.5.淋巴结病淋巴结病) )；6.6.蚊虫过敏蚊虫过敏) )： 主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热；并且伴有高热；7.7.皮疹皮疹) )，皮肤牛痘样水疱，皮肤牛痘样水疱) )；8.8.腹泻腹泻) )及视网膜炎及视网膜炎) )。9.9.其中其中4242的患者曾有过的患者曾有过IMIM或类似或类似IMIM症状症状合并症合并症p) )，表现为高热、肝脾淋巴结肿大、

7、黄疸、肝功能异，表现为高热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象。部心肌炎、冠脉瘤红细胞及有核血细胞的现象。部心肌炎、冠脉瘤(21(21) )，肝脏衰竭，肝脏衰竭(18(18) )，恶性淋巴瘤，恶性淋巴瘤(16(16) )，间质肺炎，间质肺炎(12(12) )，CNSCNS浸润浸润(7(7) )，还可并发肾功能不全，还可并发肾功能不全, , 唾液腺炎，唾液腺炎，葡萄膜炎等。葡萄膜炎等。p另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。五、实验室检

8、查五、实验室检查(一般检查一般检查)(1)(1)外周血象：外周血外周血象：外周血一系或多系减少一系或多系减少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以以上上) )减少多见。减少多见。(2)(2)肝功能：肝功能：转氨酶升高转氨酶升高(90(90以上以上) )。其他较常见的有高胆红素血症。其他较常见的有高胆红素血症( (主要是间接胆红素升高为主主要是间接胆红素升高为主) )、白蛋白降低、高甘油三酯血症。、白蛋白降低、高甘油三酯血症。(3)(3)凝血功能：有凝血功能障碍时表现为凝血功能：有凝血功能障碍时表现为PTPT延长、延长、APTTAPTT延长、纤维蛋

9、白延长、纤维蛋白原下降、原下降、D-D-二聚体升高等。二聚体升高等。(4)(4)骨髓检查：骨髓检查：多数骨髓象正常多数骨髓象正常。如并发。如并发HLHHLH，有明显组织细胞增多伴，有明显组织细胞增多伴噬血现象。噬血现象。五、实验室检查五、实验室检查(一般检查一般检查)(5)(5)影像学检查：影像学检查：X X线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部B B超可超可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅CTCT、磁共振表现为、磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰陈旧性或活动性感染灶，有

10、脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。(6)(6)组织病理学检查：针对受累器官组织病理学检查：针对受累器官( (尤其是淋巴结和肝脏尤其是淋巴结和肝脏) )进行组织病进行组织病理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的证据。证据。五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)oEBVEBV血清学抗体检测血清学抗体检测五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)pEBV-DN

11、AEBV-DNA、RNARNA检测检测: : (1) (1) 应用应用PCRPCR测定外周血血浆中测定外周血血浆中EBVEBV游离游离DNADNA拷贝数即病毒载量较拷贝数即病毒载量较EBVEBV抗抗体滴度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标体滴度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标10102 2.5.5 拷贝数拷贝数u ug g DNADNA作作CAEBVCAEBV的诊断标准。另外，病毒载量还与疾病的严重度及的诊断标准。另外，病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈正相关死亡率呈正相关。(2)(2)在活检组织中在活检组织中( (肝脏、淋巴结和脑等肝脏、淋巴结和脑等) )原位杂交检测含原位杂交检测含E

12、BVEBV编码小编码小RNARNA的细胞的细胞( (EBERsEBERs) )，即，即EBER-lEBER-l阳性细胞阳性细胞(3)Southern(3)Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNAEBV-DNA。(4)(4)用免疫组化和用免疫组化和( (或或) )免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白或或的产物。的产物。六、诊断标准六、诊断标准六、诊断标准六、诊断标准OkanoOkano等等20052005年提出了年提出了CAEBVCAEBV的诊断建议指南（日本）：的诊断建议指南（日本）：(1)(1)持续或间断持续或

13、间断IMIM样症状样症状(2)(2)异常的异常的EBVEBV抗体滴度，抗抗体滴度，抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗体滴度升高和的抗体滴度升高和( (或或) )受累组织和外周受累组织和外周血中检测到血中检测到EBVEBV基因组的升高基因组的升高(3)(3)慢性疾病无法用其他疾病解释的。慢性疾病无法用其他疾病解释的。诊断诊断CAEBVCAEBV必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增生症、细胞增生症、T TNKNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。指南中

14、不再强调病程大于指南中不再强调病程大于6 6个月。指出抗个月。指出抗EBVEBV抗体抗体( (抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但VCA-IgGlVCA-IgGl：640640和和EA-IgG1EA-IgG1：160160即可，同时推荐了检测组织、外周血中即可，同时推荐了检测组织、外周血中EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA和组织病理学、免疫学等实验室方法和组织病理学、免疫学等实验室方法七、治疗七、治疗1.1.应用阻碍应用阻碍DNADNA多聚酶合成的药物：多聚酶合成的药物：如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。韦、类固醇等以抑

15、制病毒复制。2.2.细胞因子细胞因子：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NKNK细细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染细胞，感染细胞，对免疫缺陷者可选用对免疫缺陷者可选用3.3.肾上腺皮质激素或丙种球蛋白肾上腺皮质激素或丙种球蛋白4.4.抗肿瘤药物抗肿瘤药物5.5.早期积极治疗并发症早期积极治疗并发症七、治疗七、治疗1.1.6. 6. 免疫重建：免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。

16、关毒性大，对化疗失败者有效。2.2.7. 7. 单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 输注自体输注自体EBVEBV特异性特异性CTLCTL细胞取得了一定效果，细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻中度被认为是安全、有效的治疗轻中度CAEBVCAEBV的治疗方法。的治疗方法。3.3.8.8. 肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，脾切除术脾切除术可望改善全身状可望改善全身状态。态。 目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展, ,尚未形成规律性的治尚未形成规律性的治疗策略疗策略 。八、预后八、预后 无论成人或儿童，无论成人或儿童，CAEBVCAEBV预后均不好，尤其是预后均不好，尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8 8岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后5 5年内因严重并发症死亡。年内因严重并发症死亡。