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1、前列腺上皮内瘤与前列腺癌前列腺上皮内瘤与前列腺癌沈 华南京医科大学附属明基医院南京医科大学附属明基医院泌尿外科泌尿外科南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoContentsPIN的形态特征和分级的形态特征和分级 1PIN与与PCa的相关性的相关性2PIN的临床处理的临床处理3PIN的预后随访的预后随访4南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo概述前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelial neoplasia，PIN)与前列腺癌(PCa)密切相关。高分级前列腺上皮内瘤(HGPIN)被视为PCa的癌前病变。如果活检发现HGPIN，则提示有进
2、展为PCa的可能，有必要随访检查，以明确有无并存的PCa 。 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN的形态特征和分级 1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺导管内增生的概念，认为这种改变是PCa的前期病变，并根据异型性程度将其分成三级(I、II及III级)。1989年，在美国Bethesda召开的国际会议上，专家们一致建议用PIN取代前列腺导管内增生及其他的同义词。南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。光镜下特征： - 前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似
3、于癌，细胞核增大，可见核仁。 - 与PCa不同的是，PIN可保存完整的或明显的基底细胞层，而PCa则缺乏基底细胞层。南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo PIN I级 PIN II级 PIN III级 LGPINHGPIN 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoBostwick DG, Amin MB, Dundore P, et al. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Hum Pathol ,1993, 24:298-310. 小乳头状簇状
4、平坦状筛状97% HGPINHGPIN 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo 153例HGPIN患者进展为PCa的危险因素的多变量分析：建议对此两种HGPIN应及早重复多点活检。应该要求病理科医师报告HGPIN的组织形态。 Mendrinos SE, Amin MB, Lim SD, et al. Predictive value of pathologic parameters of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) in the initial biopsy for the subsequent
5、 detection of prostatic carcinoma (PCa). Mod Pathol, 2004, 171(1 ): 168A . - HGPIN组织结构是独立预测因素- 小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN与PCa的相关性HGPIN 老龄老龄 高血高血PSA水平水平 PCa 危险因素危险因素 Davidson D, Bostwick DG, Qian J, et al. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinom
6、a: predictive accuracy in needle biopsies. J Urol, 1995, 154: 1295-1299. 36%的的HGPIN患者进一步检查发现有患者进一步检查发现有PCa 活检无活检无PIN的病例，仅的病例，仅13%发生发生PCa PIN活检阳性者，随着时间的推移，其活检阳性者，随着时间的推移，其PCa的发生率进一步增加：的发生率进一步增加： 1年以内发生率年以内发生率32% 1年以上发生率年以上发生率38% 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo1 1临床病理学证据临床病理学证据 遗传和分子学证据遗传和分子学证据 南京医科大学附属明
7、基医院泌尿外科Company Logo1. 临床病理学证据1 1随着年龄的递增前列腺中随着年龄的递增前列腺中HGPIN的发病率和范围增大的发病率和范围增大 2 2存在存在PCa时时HGPIN的频率、严重度、范围是增加的的频率、严重度、范围是增加的 3 3HGPIN和和PCa均为多病灶，在前列腺区域中有类似的位置均为多病灶，在前列腺区域中有类似的位置4 4HGPIN转变为转变为PCa在形态学上可以被观察到在形态学上可以被观察到5 5HGPIN有类似有类似PCa的特征的特征 HGPIN 和和 PCa 联系的证据：联系的证据：南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo一份老年人前列腺尸
8、解研究显示： - HGPIN的患病率随着年龄的增长而增加，至少比PCa的发病年龄早5年以上。v一份类似的关于年轻男性的研究显示： - 2029岁PIN的发病率是9，在3039岁是22。- 表明PIN发展到PCa大约需要10年的时间。Boetwick DG, Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr. Cancer. 1987, 59:788-794.Sakr WA. Age and racial distribution of prostatic intraepith
9、elial neoplasia. Eur Urol. 2000, 30:138-144.南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoBostwick and Brawer 证明：在恶性前列腺疾病中HGPIN频率相对于良性前列腺是显著增长的。vMcNeal and Bostwick 尸检发现：有癌症的前列腺逐层切片82存在HGPIN，在相同年龄的良性前列腺中只有43的发病率。Boetwick DG, Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr. Cancer.
10、 1987, 59:788-794. McNeal JE, Bomwick DG. Intraductal dysplasin: a premalignsnt lesion of the prostate. Hum Pathd. 1996, 17:64-71. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoQian 等发现RRP标本中86包含HGPIN，一般是2mm内的病灶。PCa中HGPIN的范围相对于没有癌症者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常见，推测因为大的肿瘤过度生长湮没了HGPIN。 Qian J. The extent and muhicontricity o
11、f higl-grade prommic intmepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenoeareinonm. Hum Pathd, 1997, 28:143-148. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN在前列腺中的分布在前列腺中的分布外周带外周带 移行带移行带 中央带中央带 75% 80%10% 15% 5%Paeelli A, Boetwick DG. Clinicalsignificance of higII-grade prostatic intlaepithelial neop
12、lasia in transurethral resection specimensUrology, 1997, 50: 355-359. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo同PCa一样，PIN也多发于前列腺外周带，并通常位于PCa附近，与PCa的相对体积变化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP标本中72HGPIN是多中心的。 非移行带63 移行带7 全部区域的单个病灶2Naya Y. Can the number of cores with high-grade prostate intraepithelial neoplasia predict can
13、cer in men who undergo repeat biopsy? Urology, 2004, 63: 503-508. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间。活检有HGPIN而无伴随PCa的情况下，若继续活检，发现PCa的可能性很高(24%73%)，而当DRE怀疑PCa时接近100%。 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo2. 遗传和分子学证据HGPIN和PCa有类似的基因改变。在HGPIN中频繁的改变包括在第八染色体着丝粒区域的增加或减少，经常伴随着8p区域的缺失和8q区域的增加。研究显示：
14、7、8、10、12号和Y染色体丢失比例在PIN和PCa中分别为50和51，29的PIN和42的PCa有8p、10q和16q等位染色体的丢失。DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近。南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo其他的遗传改变包括HGPIN和PCa中端粒的缩短，这会导致遗传不稳定。有报道指出：16的HGPIN患者有端粒末端转移酶活动，在浸润性PCa患者则是85。这也许可以作为一个重要的前列腺肿瘤标记物。 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN进展到HGPIN、PCa的演变过程：PIN在表
15、型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之间，如果细胞分化或生长调控进一步被破坏，则导致PCa的发生。PIN与PCa的基因型改变相类似。Park JH, Walls JE, Galvez JJ, et al. Prostatic intraepithelial neoplasia in genetically engineered mice. Am J Pathol, 2002, 161:727-735. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Ashida等运用激光显微切割技术分离正常前列腺、PIN及PCa细胞，利用基因芯片观察差异基因表达情况，结果显示：与正常前列腺上皮细胞
16、比较，PIN和PCa细胞共同表达了21个上调基因和63个下调基因。这些基因在PCa的形成中发挥了重要的作用。Ashida S, Nakagawa H, Katagiri T, et al. Molecular features of the transition from prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) to prostate cancer: genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs. Cancer Res, 2004, 64:5963-5972.南京医
17、科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，发现HGPIN和PCa均表达细胞粘连分子E-cadherin、生长因子及受体HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以发现和p27(Kipl)的低表达，在PCa中可以见到类似的低活性。变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中。南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo 分子分子 遗传学遗传学 基因基因 表现型表现型 形态形态 测定学测定学 组织组织 病理学病理学 HGPIN PCa 癌前病变癌前病变癌前病变癌前病变 南京医
18、科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoPIN的临床处理 PIN与PCa密切相关，特别是HGPIN又公认为PCa的癌前病变，所以像其他癌前疾病一样应该得到临床治疗。对PIN尤其HGPIN患者进行治疗可能会降低其PCa的发病率，有助于预防PCa ，亦可能延缓PCa的侵袭过程，从而推迟患者手术或放疗时间，提高患者的生活质量。 Steiner MS. Highgrade prostatic intraepithelial neoplasia is a disease. Curr Urol Rep, 2001, 2:195-198.南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo B
19、ostwick和Alberts等对HGPIN患者进行了雄激素阻断治疗发现：与对照组比较，治疗后HGPIN范围明显缩小，发展被明显抑制，表现为基底细胞增生，腺泡萎缩，腺泡与基质比值下降。分化不良的前列腺上皮是雄激素依赖性的，HGPIN的增生细胞对雄激素阻断非常敏感，雄激素阻断促进了分化不良细胞的凋亡，从而预防和延缓了PCa的发生。Bostwick DG, Qian J. Effect of androgen deprivation therapy on prostatic intraepithelial neoplasia. Urology, 2001, 58(1): 91-93. Albert
20、s SR, Blute ML. Chemoprevention for prostatic carcinoma: The role of flutamide in patients with prostatic intraepithelial neoplasia. Urology, 2001, 57:188-190. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Steiner等对选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬(Toremifene)逆转HGPIN、降低或延缓PCa的发生进行了二期临床实验：18例患者完整接受了托瑞米芬的治疗60mg/d，口服4个月结果： 72%的患者再次穿刺活检未
21、发现HGPIN，药物耐受性好。 Steiner MS, Pound CR. Phase IIA clinical trial to test the efficacy and safety of Toremifene in men with high-grade prostate intraepithelial neoplasia. Clin Prostate Cancer, 2003, 2:24-31. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company LogoCOX-2抑制剂celecoxib和exisulind等非甾体类抗炎药物临床化学预防前列腺癌和结肠癌受到越来越多的关注。 Naraya
22、nan等通过转基因鼠模型研究celecoxib和exisulind对PIN的作用，结果发现：2周后PIN病变由75%降低到19%(celecoxib)和16%(exisulind)。药物作用后PIN凋亡细胞增多，增殖细胞核抗原和有丝分裂细胞明显减少。 Narayanan BA, Narayanan NK, Pittman B, et al. Regression of mouse prostatic intraepithelial neoplasia by non steroidal anti-inflammatory drugs in the transgenic adenocarcinom
23、a mouse prostate model. Clin Cancer Res, 2004, 15(10):7727-7737. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo雄激素剥夺或化学药物治疗PIN，明显逆转了PIN，同时为化疗预防PCa提供了良好的模型，降低或延缓了PCa的发生。vBostwick等尝试对HGPIN行放射治疗，认为也可以达到治疗HGPIN和预防PCa的作用。v既然化、放疗能够取得如此理想的效果，Woderich等对HGPIN患者进行预防性RRP，其临床运用就要谨慎思考了。Bostwick GD, Montironi R, Sesterhenn IA. Dia
24、gnosis of prostatic intraepithelial neoplasia: Prostate Working Group/consensus report. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2000, 205:3-10. Woderich R, McLoughlin J, Deen S. Radical prostatectomy for high grade prostatic intraepithelial neoplasia. Int Urol Nephrol, 2001, 33(4):649-650. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Compa
25、ny LogoPIN的预后随访 Lefkowitz等单变量回归分析PSA在HGPIN进展为PCa的影响，结果显示：PSA水平的变化与PCa的发生无明显相关，可见PSA水平变化对HGPIN患者随访观察是否有PCa没有多大价值。B超、CT或MRI等影像学检查在检测早期PCa方面敏感特异性并不高。定期随机前列腺穿刺活检成为PIN随访最重要的检查手段。 v由于PIN与PCa的密切相关性，对PIN的随访观察显得非常重要。Lefkowitz GK, Taneja SS, Brown J, et al. Follow up interval prostate biopsy 3 years after dia
26、gnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is associated with high likelihood of prostate cancer, independent of change in prostate specific antigen levels. J Urol, 2002, 168:1415-1418. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Kamoi等对63例在初次前列腺穿刺活检时存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年内进行重复穿刺活检：45例8例单纯肿物部位穿刺12例 6针穿
27、刺13例 8针穿刺(6针穿刺+双侧移行带穿刺)12例 11针多部位穿刺(6针穿刺+双侧移行带+双侧外周带前角+外周带中线)10/45例PCa22% 9例HGPIN与Ca同侧 6例HGPIN部位与Ca部位相关联 1例HGPIN位于Ca对侧 15处Ca阳性部位 8处位于HGPIN部位 6处位于随机的6针穿刺部位 1处位于移行带Kamoi K, Troncoso P, Babaian RJ. Strategy for repeat biopsy in patients with high grade prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol, 2000,
28、 163:819-823. 虽然对虽然对HGPIN患者合理的重复穿刺方案尚未统一，但至少应进行患者合理的重复穿刺方案尚未统一，但至少应进行靶部位穿刺和同侧的靶部位穿刺和同侧的6针穿刺。针穿刺。南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Roscigno等研究了19952002年经过1012针系统性穿刺活检证实的HGPIN患者：重复穿刺发现21例PCa (44.6%)。多灶性HGPIN明显较单灶性HGPIN检测到PCa多 (70% vs. 10%)。再次穿刺活检间隔时间长于6个月的也明显较短于6个月的检测到PCa多 (65% vs.25%；间隔平均时间个月)。多因素分析发现PSA、
29、PSAD、DRE和TRUS结果不是PCa发生的预测因素，多灶性和穿刺活检间隔时间是其独立预测指标。同时也发现再次穿刺活检间隔时间长于6个月与短于6个月检测到的PCa病理分期没有明显差异，提示HGPIN的重复穿刺间隔时间也可以为一年，甚至一年半。 Roscigno M, Scattoni V, Freschi M, et al. Monofocal and plurifocal high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extended prostate biopsies: factors predicting cancer detect
30、ion on extended repeat biopsy. Uology, 2004, 63;1105-1110. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Stacy等对HGPIN患者重复穿刺的时机进行了探讨：Stacy L, Kimberly AR, Xiaoying Y, et al. Use of Prostate-Specific Antigen Velocity to Follow Up Patients with Isolated High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia on Prostate Biopsy.
31、 Urol, 2007, 69 (1):108-112.PSAV可以帮助确定可以帮助确定HGPIN 患者重复穿刺的时机。患者重复穿刺的时机。 Kaplan-Meier curve南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo Goeman等前瞻性随访了43例LGPIN患者：两年内有30%的患者经过重复前列腺穿刺活检发现PCa。LGPIN亦应密切随访，甚至进行化学预防治疗也是有益的。 Goeman L, Joniau S, Ponette D, et al. Is low-grade prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor f
32、or cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis, 2003, 6:305-310. 南京医科大学附属明基医院泌尿外科Company Logo总结PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变，小乳头状和筛状列形态学改变，小乳头状和筛状HGPIN更易进展为更易进展为PCa。HGPIN与与PCa在在组织病理学、形态测定学、基因表现型、组织病理学、形态测定学、基因表现型、分子遗传学等方面有密切关联分子遗传学等方面有密切关联，被认为是，被认为是PCa的癌前病变。的癌前病变。 雄激素剥夺或化学药物治疗、放射治疗，可以达到治疗雄激素剥夺或化学药物治疗、放射治疗，可以达到治疗HGPIN和预防和预防PCa的作用。的作用。定期随机前列腺穿刺活检是定期随机前列腺穿刺活检是PIN随访最重要的检查手段，随访最重要的检查手段，PSAV可帮助确定重复穿刺的时机。可帮助确定重复穿刺的时机。南京医科大学附属明基医院泌尿外科
