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1、骨髓增生异常综合征诊断与分型骨髓增生异常综合征诊断与分型专家共识专家共识MDS定义： 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(myelodyplastic (myelodyplastic syndromes, MDS)syndromes, MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病，是一组克隆性造血干细胞疾病，代表了一组异质性的髓系克隆性疾病，特点是髓系代表了一组异质性的髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，难治性血细胞减少、无效造细胞分化及发育异常，难治性血细胞减少、无效造血、造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高血、造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（风险向急性髓
2、系白血病（AMLAML）转化。）转化。诊断流程诊断流程 诊断标准诊断标准 MDS的MICM检查特征MDS鉴别诊断鉴别诊断 MDS分型表表1 诊断流程诊断流程病史病史三系减少相三系减少相应症状；化症状；化疗/放射放射线、化学毒物接触、化学毒物接触史；史；MDS/AML家族史及其他病史家族史及其他病史体体检贫血、出血、感染体征，部分脾血、出血、感染体征，部分脾脏肿大大外周血外周血计数及涂片分数及涂片分类含网含网织红细胞胞计数数血清血清铁蛋白、蛋白、VitB12、FA水平水平Epo水平水平尽量在尽量在输血前血前查骨髓涂片骨髓涂片形形态、铁染色、有核染色、有核红细胞胞PAS、髓系、髓系细胞胞POX检查
3、骨髓活骨髓活检组织病理及免疫病理（塑料及蜡病理及免疫病理（塑料及蜡块包埋）包埋）骨髓流式骨髓流式细胞胞术检查MDS免疫表型免疫表型骨髓染色体分析骨髓染色体分析染色体常染色体常规显带及及FISH基因基因检测怀疑疑MDS/MPN者者查JAK2突突变、PDGFR基因重排基因重排排除反排除反应性病性病态造血造血酒精中毒、酒精中毒、HIV感染、巨幼感染、巨幼贫、PNH、LGL（大（大颗粒淋巴粒淋巴细胞白血病），溶血，自身免疫疾病，甲状胞白血病），溶血，自身免疫疾病，甲状腺疾病，腺疾病，肿瘤，瘤，药物、化物、化疗、生、生长因子等因子等二 诊断标准诊断标准1. 1. 建议采用建议采用建议采用建议采用维也纳标
4、准维也纳标准维也纳标准维也纳标准2. MDS2. MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准3. 3. 当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，形态学病态造血形态学病态造血形态学病态造血形态学病态造血10%10%，原始细胞比例，原始细胞比例，原始细胞比例，原始细胞比例4%4%等，而临床表现高等，而临床表现高等，而临床表现高
5、等，而临床表现高度疑似度疑似度疑似度疑似MDSMDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDSMDS辅助辅助辅助辅助诊断标准的检测（见表诊断标准的检测（见表诊断标准的检测（见表诊断标准的检测（见表2 2），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似高度疑似高度疑似高度疑似MDSMD
6、S。若辅助。若辅助。若辅助。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为归为归为归为意义未明的特发性血细胞减少症意义未明的特发性血细胞减少症意义未明的特发性血细胞减少症意义未明的特发性血细胞减少症（Idiopathic Cytopenia Idiopathic Cytopenia of Undetermined Significance, ICUSof Undetermined Significance, ICUS
7、），定期检查以明确诊），定期检查以明确诊），定期检查以明确诊），定期检查以明确诊断。断。断。断。表表2 MDS的最低诊断标准（维也纳标准的最低诊断标准（维也纳标准 ）条件条件一、必要条件一、必要条件1 持持续（6月）一系或多系血月）一系或多系血细胞减少：胞减少：红细胞（胞（Hb110g/L）；）；中性粒中性粒细胞（胞（ANC1.5109/L）；血小板（）；血小板（BPC有核有核红细胞胞15%2 原始原始细胞：骨髓涂片中达胞：骨髓涂片中达519%3 典型染色体异常（参考表典型染色体异常（参考表6）三、三、辅助助标准准（用于符合必要（用于符合必要标准，未达确定准，未达确定标准，准，临床呈典型床呈典
8、型MDS表表现者）者）1 流式流式细胞胞术显示骨髓示骨髓细胞表型异常，提示胞表型异常，提示红细胞系或胞系或/和髓系存在和髓系存在单克隆克隆细胞群胞群2 单克隆克隆细胞群存在明确的分子学胞群存在明确的分子学标志：志：HUMARA分析，基因芯分析，基因芯片片谱型或点突型或点突变（如（如RAS突突变）3 骨髓或骨髓或/和循和循环中祖中祖细胞的胞的CFU集落（集落（集簇）形成集簇）形成显著和持久减著和持久减少少三三 MDS的的MICM检查特征检查特征 MDS的形态学异常的形态学异常 原始细胞标准： 型原始细胞：为无嗜天青颗粒的原始细胞型原始细胞：为无嗜天青颗粒的原始细胞 型原始细胞：为含有嗜天青颗粒但
9、未出现核旁高尔基型原始细胞：为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基 区的原始细胞区的原始细胞 早幼粒细胞：出现核旁高尔基区早幼粒细胞：出现核旁高尔基区表3 关于病态造血表现（2008，WHO）红系系粒系粒系巨核系巨核系 细胞核胞核 核出芽核出芽 核核间桥 核碎裂核碎裂 多核多核 多分叶核多分叶核 巨幼巨幼样变 胞胞质 环状状铁粒幼粒幼细胞胞 空泡空泡 PAS染色阳性染色阳性胞体小或异常增大胞体小或异常增大核分叶减少核分叶减少 （假（假Pelger-Hut；pelgeriod）不不规则核分叶增多核分叶增多颗粒减少或无粒减少或无颗粒粒 假假Chediak-Higashi颗粒粒 Auer小体小体 小巨核
10、小巨核细胞胞核分叶减少核分叶减少 多核（正常巨核多核（正常巨核细胞胞为单核分叶）核分叶）红系病态表现红系病态表现核出芽核出芽 核间桥核间桥核碎裂核碎裂多核多核多分叶核多分叶核巨幼样变巨幼样变环状铁粒环状铁粒幼细胞幼细胞空泡空泡PAS染色阳性染色阳性粒系病态表现粒系病态表现核分叶减少核分叶减少不规则核分叶增多不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒颗粒减少或无颗粒胞体小胞体小异常增大异常增大假假Chediak-Higashi颗粒颗粒Auer小体小体巨核系病态表现巨核系病态表现小巨核细胞小巨核细胞核分叶减少核分叶减少多核多核病理活检 病理活检是骨髓涂片的必要补充（表病理活检是骨髓涂片的必要补充（表4 4）
11、。）。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5cm1.5cm。所有怀疑为所有怀疑为MDSMDS的患者均进行免疫组化的患者均进行免疫组化（immunohistochemical, IHCimmunohistochemical, IHC）标志检测（表）标志检测（表5 5）。）。表4 骨髓活检的意义意意义与与AML鉴别骨髓涂片被血液稀骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC)与低增生性与低增生性AML鉴别(CD34-IHC)与再生障碍性与再生障碍性贫血血鉴别CD34+祖祖细胞多灶性集聚胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD34+祖祖细胞的异常分布胞的异常分布/定位（
12、定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核巨核细胞的形胞的形态学和集聚异常学和集聚异常(IHC: CD31、CD42，或，或CD62)明确骨髓明确骨髓纤维化化(Gmri氏氏银染染)明确血管新生增加明确血管新生增加(CD34-IHC)明确第二（伴明确第二（伴发）髓系）髓系肿瘤瘤诊断低增生性断低增生性MDS诊断断MDS-U和系和系统性肥大性肥大细胞增多症伴胞增多症伴MDS（SM-MDS）FISH进行行细胞胞遗传学学检测常常规染色体核型染色体核型检查失失败时表表6 MDS病理活检推荐组化抗体病理活检推荐组化抗体标志志细胞胞类型型最低最低组合合CD34*原始原始细胞、祖胞、祖细胞、内皮胞、内皮细胞胞CD
13、31、CD42、或、或CD61巨核巨核细胞胞类胰蛋白胰蛋白酶酶*肥大肥大细胞、嗜碱胞、嗜碱细胞、髓系祖胞、髓系祖细胞胞附加附加组合合CD3T细胞胞CD15单核核细胞、粒胞、粒细胞胞CD20B细胞胞CD25T和和B细胞胞亚群，不典型肥大群，不典型肥大细胞胞CD38浆细胞胞CD68、CD68R#单核核细胞、巨噬胞、巨噬细胞、髓系胞、髓系细胞胞溶菌溶菌酶酶#单核核细胞、巨噬胞、巨噬细胞胞CD117*祖祖细胞、肥大胞、肥大细胞胞2D7，BB1嗜碱嗜碱细胞胞MDS染色体检查对所有怀疑对所有怀疑对所有怀疑对所有怀疑MDSMDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测的患者均应进行染色体核型检测，需检测的患者均
14、应进行染色体核型检测，需检测的患者均应进行染色体核型检测，需检测20202525个骨髓细胞的中期分裂相（表个骨髓细胞的中期分裂相（表个骨髓细胞的中期分裂相（表个骨髓细胞的中期分裂相（表6 6）。对疑似）。对疑似）。对疑似）。对疑似MDSMDS者，者，者，者，染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的患者，做患者，做患者，做患者，做FISHFISH价值有限），进行价值有限），进行价值有限），进行价值有限），进行FISHFISH检测，
15、至少包括：检测，至少包括：检测，至少包括：检测，至少包括：5q315q31、CEP7CEP7、7q317q31、CEP8CEP8、20q20q、CEPYCEPY和和和和p53p53。某些异常，如某些异常，如某些异常，如某些异常，如-Y-Y，+8+8或或或或20q-20q-，无显著病态造血时，暂不予，无显著病态造血时，暂不予，无显著病态造血时，暂不予，无显著病态造血时，暂不予以诊断以诊断以诊断以诊断MDSMDS。造血细胞。造血细胞。造血细胞。造血细胞Y Y染色体缺失（染色体缺失（染色体缺失（染色体缺失（-Y-Y）也可能为老龄化）也可能为老龄化）也可能为老龄化）也可能为老龄化伴随的一个表现。伴随的
16、一个表现。伴随的一个表现。伴随的一个表现。对怀疑对怀疑对怀疑对怀疑MDSMDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一般般般般6 61212月检查一次。月检查一次。月检查一次。月检查一次。MDS的基因图谱和点突变检测的基因图谱和点突变检测在在MDSMDS中，基于中，基于CD34+CD34+细胞或细胞或CD133+CD133+细胞的基细胞的基因表达谱（因表达谱（gene expression profiling, GEPgene expression profiling, GE
17、P）的）的检测，能发现特异的，有预后意义的，并与检测，能发现特异的，有预后意义的，并与FABFAB、WHOWHO或或IPSSIPSS亚型存在一定相关性的基因标记。亚型存在一定相关性的基因标记。但是在高危但是在高危MDSMDS与继发性与继发性AMLAML，低危，低危MDSMDS与正常与正常人间，这些人间，这些GEPGEP异常存在重叠。异常存在重叠。对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者，检测者，检测KITKIT基因基因D816VD816V突变或突变或JAK2JAK2基因基因V617FV617F突变有助于鉴别诊断。突变有助于鉴别诊断。流式细胞技术在流
18、式细胞技术在MDS中应用中应用 目前尚未发现目前尚未发现MDSMDS患者特异性的抗原标志或患者特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义 流式细胞术检测的流式细胞术检测的流式细胞术检测的流式细胞术检测的MDSMDS表型异常表型异常表型异常表型异常 CD34+髓系祖细胞在CD34+细胞群中绝对和相对增加表达CD11b和/或CD15表达CD13、CD33或HLA-DR缺失表达淋系抗原：CD5、CD7、CD19或CD56CD45表达下降CD34密度异常增高或下降CD38表达
19、下降CD34+B系祖细胞（CD34+/CD10+）CD34+/CD10+细胞在CD34+细胞群中绝对和相对下降成熟髓系细胞（中性粒细胞）无颗粒中性粒细胞（中性粒细胞散射角降低）髓系抗原间表达关系模式异常成熟不同步表达CD34表达淋系抗原CD45表达下降单核细胞HLA-DR、CD11b、CD13、CD14、CD33抗原间表达关系模式异常CD13、CD14、CD16或CD33表达缺失表达CD34表达淋系抗原（不包括CD4）红系前体细胞CD45表达异常表达CD34CD71、CD117、CD235a异常表达MDS鉴别诊断营养性因素：营养性因素： 中毒或其它原因可以引起病态造血的改变，包括维生素中毒或其
20、它原因可以引起病态造血的改变，包括维生素B12B12和叶酸缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤和叶酸缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。难以鉴别其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。难以鉴别时可给予叶酸、维生素时可给予叶酸、维生素B12B12试验性治疗试验性治疗2 2周周先天性血液系统疾病，如先天性红细胞生成异常性贫血先天性血液系统疾病，如先天性红细胞生成异常性贫血（CDACDA）可引起红系病态造血。微小病毒）可引起红系病态造血。微小病毒B19B19感染可以引起感染可以引起原始红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的原始红细胞。免疫原始红细胞减少
21、，并伴有巨大巨幼样的原始红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致原始红细胞减少。抑制剂麦考酚酸酯也可以导致原始红细胞减少。 MDS鉴别诊断药物因素：药物因素： 1. 1. 复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与MDSMDS中的病态造血相混淆；中的病态造血相混淆； 2. 2. 服用多种药物的患者很难明确是哪种药物引起的中性服用多种药物的患者很难明确是哪种药物引起的中性粒细胞改变；粒细胞改变； 3. 3. 化疗药物可以引起显著的髓系细胞病态造血；化疗药物可以引起显著的髓系细胞病态造血； 4. 4. 粒系集落刺激因子会导致中性粒细胞形态学的改变，粒系集
22、落刺激因子会导致中性粒细胞形态学的改变，如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细胞，但很少超过胞，但很少超过10%10%，骨髓中原始细胞比例一般正常，但，骨髓中原始细胞比例一般正常，但是也可以升高。是也可以升高。MDS鉴别诊断其他血液疾病其他血液疾病 1. 1. 再生障碍性贫血与再生障碍性贫血与MDSMDS鉴别。鉴别。RARA的网织红细胞可正常的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而再生障碍性贫早期细胞比例不低或增加，染
23、色体异常，而再生障碍性贫血一般无上述异常。血一般无上述异常。 2. 2. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNHPNH）也可出现全血细胞）也可出现全血细胞减少和病态造血，但减少和病态造血，但PNHPNH检测可发现检测可发现CD55+CD55+、CD59+CD59+细胞细胞减少，减少，FlaerFlaer可发现粒细胞和单核细胞的可发现粒细胞和单核细胞的GPIGPI锚连蛋白缺失，锚连蛋白缺失，HamHam试验阳性及血管内溶血的改变。试验阳性及血管内溶血的改变。 3. 3. 自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血，自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血，CoombsC
24、oombs试验阳性和流式细胞仪能检测到造血细胞相关自身试验阳性和流式细胞仪能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现较好的治疗反应。较好的治疗反应。甲状腺疾病甲状腺疾病 也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺功能检查异常。功能检查异常。实体肿瘤实体肿瘤 也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检查排除。查排除。MDS分型分型 （FAB分型）分型）FAB类型型外周血外周血骨髓骨髓RA原始原始细胞胞1%原始原始细胞胞5%RAS原始原始
25、细胞胞1%原始原始细胞胞有有核核红细胞胞15%RAEB原始原始细胞胞20%而而30%；或；或幼幼粒粒细胞胞出出现Auer小体小体CMML原始原始细胞胞1109/L原始原始细胞胞5%20%MDSMDS分型（分型（2008WHO2008WHO分型）分型）分型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少(RN)难治性血小板减少（RT）1系或2系血细胞减少1原始细胞无或少见（1%）21系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞5%环状铁粒幼细胞15%难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）贫血无原始细胞环状铁粒幼细胞15%仅红系病态造血原始细胞
26、5%难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（1%）2无Auer小体单核细胞1109/L2系病态造血的细胞10%原始细胞5%无Auer小体环状铁粒幼细胞15%难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）血细胞减少原始细胞5% 2无Auer小体单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞5-9% 2无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体3单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞10-19%有或无Auer小体3MDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞1%2原始细胞5%MDS伴单纯5q-贫血血
27、小板正常或升高原始细胞无或少见（1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体共识参与编写人员（按姓氏比划顺序）共识参与编写人员（按姓氏比划顺序）于力于力 中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院李建勇李建勇 南京医科大学附属第一医院南京医科大学附属第一医院李晓李晓 上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院刘霆刘霆 四川大学华西医院四川大学华西医院阮长耿阮长耿 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院许小平许小平 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院杜欣杜欣 广东省人民医院广东省人民医院何广胜何广胜 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院邵宗鸿邵宗鸿 天津医科大学总医院天津医科大学总医院沈志祥沈志祥 上海交通大学附属瑞金医院上海交通大学附属瑞金医院吴德沛吴德沛 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院肖志坚肖志坚 中国医学科学院血液学研究所血液病医院中国医学科学院血液学研究所血液病医院邹萍邹萍 华中科技大学医学院附属协和医院华中科技大学医学院附属协和医院金洁金洁 浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院黄晓军黄晓军 北京大学人民医院北京大学人民医院
