《调脂策略实践与探索马依彤》由会员分享，可在线阅读，更多相关《调脂策略实践与探索马依彤（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、调脂策略实践与探索调脂策略实践与探索新疆医科大学第一附属医院心脏中心新疆医科大学第一附属医院心脏中心马马 依依 彤彤大大 纲纲调脂达标现状调脂达标现状1降低降低LDL-C为首要的调脂策略为首要的调脂策略2相关循证医学评价相关循证医学评价3其它调脂策略其它调脂策略4面临问题探讨和展望面临问题探讨和展望5TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压且其他无高血压且其他 危险因素数危险因素数20%20%为冠心病等危症。为冠心病等危症。*急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖
2、尿病为极高危。中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.危险危险等级等级TLC开始开始药物治疗开始药物治疗开始治疗目标值治疗目标值低危：10年危险性5%高于目标值TC6.99mmol/l(270mg/dl)LDL-C4.92mmol/l(190mg/dl)TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)中危：10年危险性5%-10%高于目标值TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)TC5.18mmol/l(200mg/dl)LDL-C3.37
3、mmol/l(130mg/dl)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%高于目标值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目标值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)TC3.11mmol/l(120mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35:
4、390-413.血脂异常患者血脂异常患者开始调脂治疗的开始调脂治疗的TC和和LDL-C值及其目标值值及其目标值临床实践中与指南要求的差距临床实践中与指南要求的差距EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al. Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation 2001大约一半人群接受大约一半人群接
5、受降脂治疗降脂治疗需要进行降脂治需要进行降脂治疗的目标人群疗的目标人群不到一半的人达不到一半的人达到治疗目标到治疗目标中国患者中国患者“达标达标”现状堪忧现状堪忧第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志.2007;35:420-427LDL-CLDL-C达标率达标率% %n=137LDL-C160mg/dln=118LDL-C130mg/dln=153 LDL-C130mg/dl*n=361LDL-C100mg/dl#n=1325LDL-C70mg/dln=209485.4%78.0%61.4%30.5%22.3%33.8%*基线LDL-C=100129mg/dl,
6、LDL-C100mg/dl为达标目标值#基线LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%为达标目标值24%血脂异常患者依据血脂异常患者依据20042004年年ATPATP不同危险分层不同危险分层LDL-CLDL-C达标率达标率低危中危高危极高危所有患者中度高危大大 纲纲调脂达标现状调脂达标现状1降低降低LDL-C为首要的调脂策略为首要的调脂策略2相关循证医学评价相关循证医学评价3其它调脂策略其它调脂策略4面临问题探讨和展望面临问题探讨和展望5调脂首要策略调脂首要策略降低降低LDL-C免疫免疫基因基因他汀类他汀类其他调其他调脂药物脂药物新型新型药物药物生活方式生活方式降低降低LDL-C循证医
7、学循证医学试金石试金石降低降低LDL-C治疗策略治疗策略探索性治疗探索性治疗胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂饮食、运动饮食、运动基石药物基石药物他汀他汀贝特类、烟酸贝特类、烟酸等其他药物等其他药物新型调脂药物治疗新型调脂药物治疗免疫、基因治疗免疫、基因治疗调脂药物调脂药物生活方式改变生活方式改变治疗性生活方式改变（治疗性生活方式改变（TLC）基本要素）基本要素要素要素建议建议使使LDL-C增加的营养素增加的营养素饱和脂肪酸饱和脂肪酸*总热量的总热量的7膳食胆固醇膳食胆固醇200mg/d能够降低能够降低LDL-C的膳食成分的膳食成分植物固醇植物固醇2g/d可溶性纤维素可溶性纤维素10-25g/d
8、总热量总热量保持理想体重保持理想体重体力活动体力活动足够中等强度锻炼足够中等强度锻炼消耗热量消耗热量200kcal/d *反式脂肪酸也能升高LDL-C，不宜多摄入评估评估LDL对对TLC的效应的效应若若LDL未达标，未达标，考虑药物治疗考虑药物治疗开始代谢综合症开始代谢综合症的治疗的治疗强化减重治疗强化减重治疗增加体力活动增加体力活动开始生活开始生活方式治疗方式治疗检查患者检查患者TLC的依的依从性从性初诊初诊二次二次就诊就诊N诊视诊视治疗性生活方式改变（治疗性生活方式改变（TLC）步骤）步骤3 3个月个月4 46 6月月LDL-C参与动脉粥样硬化致心血管事件参与动脉粥样硬化致心血管事件多种危
9、险因素多种危险因素 内皮功能紊乱内皮功能紊乱( (炎症的启动因子炎症的启动因子) ) OX-LDL OX-LDL浸润浸润形成泡沫细胞形成泡沫细胞 ( (关键环节关键环节) ) 细胞因子、炎性介质、生物酶细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移及平滑肌细胞增值迁移动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块 破裂破裂动脉粥样硬化血栓动脉粥样硬化血栓 心脑血管事件心脑血管事件 122313CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单
10、核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损LDL-CLDL-C参与动脉粥样硬化致心血管事件参与动脉粥样硬化致心血管事件参与动脉粥样硬化致心血管事件参与动脉粥样硬化致心血管事件*可信限未报告可信限未报告95% CI， 14%-41%.95% CI， 16%-37%.95% CI， 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321降低降低LDL-C可减少冠心病事件和总死亡率可减少冠
11、心病事件和总死亡率-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C*脑卒中脑卒中心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率非致死性非致死性/ /致死性致死性冠心病冠心病总死亡总死亡平平均均改改变变ATP：CHD患者患者LDL-C达标值达标值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP I
12、II更新更新ATP IATP III1993200119882004着眼于着眼于LDL-C水平，水平，未区分未区分CHD患患者者CHD患者，患者，LDL-C100mg/dL高危高危CHD患者，患者，如基线如基线LDL-C100mg/dL,可选择使可选择使LDL-C70mg/dL中国血脂指南指出：高危患者应强化中国血脂指南指出：高危患者应强化LDL-C治疗治疗治疗目标值治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)极高危极高危: : 1) 1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+ +糖尿病糖尿病LDL-C100 (2.59)高危高危: :
13、1) 1) 冠心病或其等危症冠心病或其等危症 2) 102) 10年危险性年危险性10-15%10-15%LDL-C130 (3.37)中危中危: :（1010年危险性年危险性5%-10%5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危低危: :（1010年危险性年危险性5%5%）危险等级危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页他汀类药物作用机制他汀类药物作用机制Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC， et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 降低
14、降低LDL-C是他汀获益的重要机制是他汀获益的重要机制WOSCOPE-PI0510152025304S-PI4S-RXLIPID-PICARE-S-RXHPS-PIHPS-RXTNT-PI)CARE-PILIPID-S-PITNT-RX07090110130150170190210LDL Cholesterol (mg/dl)心血管事件心血管事件(%)二级预防AFCAPS-PIAFCAPS-S-RXWOSCOPE-RX一级预防RX - Statin therapyPI- Placebo他汀类药物局限性他汀类药物局限性1高危患者高危患者高危患者高危患者u强化降脂达标率低，大剂量用药存在潜在风险强
15、化降脂达标率低，大剂量用药存在潜在风险u他汀增量的局限性与胆固醇逃逸现象他汀增量的局限性与胆固醇逃逸现象u高危患者合并症多，服用药物多高危患者合并症多，服用药物多ACS伴发伴发EH、DM吸烟、肥胖吸烟、肥胖高高LDL-C低低HDL-C高龄、家族史高龄、家族史他汀类药物应用局限他汀类药物应用局限2他汀他汀6规则规则80 mg Statin 102040LDL-C下降下降 (%)-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀初始剂量能使LDL-C降低20%30%，而剂量倍增仅能使LDL-C再额外降低约6%其他调脂药物治疗：兼有降其他调脂
16、药物治疗：兼有降LDL-C作用作用高胆固醇血症高胆固醇血症植物型调脂药，可降低植物型调脂药，可降低LDL-C、TC，升高，升高HDL-C；降低降低LDL脂质过氧化敏感性和抗血小板聚集脂质过氧化敏感性和抗血小板聚集高脂血症高脂血症,其降甘油三酯其降甘油三酯及混合型高脂血症作用及混合型高脂血症作用较胆固醇作用明显较胆固醇作用明显混合型高血脂症，高甘油三酯症，混合型高血脂症，高甘油三酯症，低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症及高血浆脂蛋白（及高血浆脂蛋白（a）血症）血症树脂类（胆酸螯合剂）树脂类（胆酸螯合剂）脂质抗氧化剂脂质抗氧化剂普罗布考普罗布考烟酸烟酸贝特类药物贝特类药物FH (家族性高胆固醇血
17、症家族性高胆固醇血症) FCH (家族性混合性高脂血症家族性混合性高脂血症)多廿烷醇多廿烷醇policosanol免疫治疗免疫治疗抗动脉粥样硬化疫苗抗动脉粥样硬化疫苗v针对动脉粥样硬化发生过程中脂质沉积相针对动脉粥样硬化发生过程中脂质沉积相关免疫反应为靶点进行干预。关免疫反应为靶点进行干预。1Nilsson J,et al. Curr Opin Investig Durg, 2006,7:815-819.2Tsouli SG,et al.Angiology,2006,57:615-622.靶点靶点1 1被认为参与疾病过程的动被认为参与疾病过程的动脉血管内预先存在的免疫脉血管内预先存在的免疫反应
18、反应靶点靶点2 2作用于促进动脉粥样硬化作用于促进动脉粥样硬化的内源性蛋白（的内源性蛋白（CETP）氧化型氧化型LDL相关疫苗相关疫苗正方正方1外源性抗外源性抗LDL抗体明显抑制动脉粥样硬化抗体明显抑制动脉粥样硬化反方反方2抗抗LDL抗体对颈动脉斑块患者抗体对颈动脉斑块患者IMT无影响无影响CETP疫苗疫苗LDL-C基因组研究基因组研究寻找新的治疗靶点寻找新的治疗靶点v家系研究表明血浆家系研究表明血浆LDL-C的遗传度约的遗传度约40 1 。v最近确认了参与血浆最近确认了参与血浆LDL-C及其他脂质和脂蛋及其他脂质和脂蛋白有关的单核苷酸多态性（白有关的单核苷酸多态性（SNP） 2-3。v染色体
19、染色体1P13.3区的一个区的一个SNP与心肌梗死降低与心肌梗死降低20有关有关2 ， 而该降低程度远大于根据而该降低程度远大于根据LDL-C降低降低水平所预计的程度。水平所预计的程度。v终生处于较低终生处于较低LDL-C水平对于冠状动脉疾病的水平对于冠状动脉疾病的预防胜于晚年时同等程度的预防胜于晚年时同等程度的LDL-C降低所能预降低所能预防的程度防的程度4。1Pilia G,et al. Plos Genet, 2006,2:e132.2Willer CJ,et al.Net Genet,2008,40:189-197.3Sandhu MS,et al. Lenet, 2008,371:4
20、83-491.4Cohen JC,et al.N Engl J Med,2006,354:1264-1272.新型调脂药物新型调脂药物胆固醇吸收抑制剂（依折麦布胆固醇吸收抑制剂（依折麦布 ）作用靶点作用靶点u通过选择性抑制胆固醇通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降在肠道中的吸收而发挥降脂作用，他汀与胆固醇吸脂作用，他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作固醇合成与吸收的双重作用，从而具有协同降用，从而具有协同降LDL-C水平的作用。水平的作用。u其最近相关其最近相关ENHANCE研究、研究、SEAS研究争论较研究争论较多。多。大大 纲纲调脂达标现状
21、调脂达标现状1降低降低LDL-C为首要的调脂策略为首要的调脂策略2相关循证医学评价相关循证医学评价3其它调脂策略其它调脂策略4面临问题探讨和展望面临问题探讨和展望5调脂策略的基石药物调脂策略的基石药物他汀的循证医学回顾他汀的循证医学回顾针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率率和心血管事件发生率19944S
22、1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用2007ARMYDA证实了他汀在心血管介入围手术期的作用证实了他汀在心血管介入围手术期的作用他汀的他汀的2008年
23、循证医学年循证医学vENHANCE研究研究 “LDL-C假说假说”受到质疑受到质疑 Vs “他汀的调脂外作用他汀的调脂外作用”vJUPITER研究研究 “健康人健康人”也可从他汀治疗中获益也可从他汀治疗中获益vDECREASE研究研究 调脂外作用减少心血管不良事件的有利证据调脂外作用减少心血管不良事件的有利证据依折麦布依折麦布 ENHANCE研究研究辛伐他汀辛伐他汀 80 mg随随机机024Months36912151821随机前阶段随机前阶段家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者:LDL-c 210 mg/dL 筛选筛选登记导入登记导入安慰剂导入安慰剂导入洗脱期洗脱期Weeks-6-1
24、0 to -7依折麦布依折麦布 10 mg-辛伐他汀辛伐他汀 80 mgIMT assessmentAdapted from ACC 2008.Months基线基线LDL-C水平及治疗后下降百分比水平及治疗后下降百分比辛伐他汀辛伐他汀依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀-4006121824-50-60-700-10-20-3010基于基线下降基于基线下降P0.01-16.5 % incremental reductionBaseline (mg/dL)24 months (mg/dL)Simva318 66193 60Eze-Simva319 65141 53Adapted from ACC
25、2008.主要终点：治疗主要终点：治疗24月后颈动脉月后颈动脉IMT平均变化平均变化平均平均cIMT (mm)辛伐他汀辛伐他汀依折麦布辛伐他汀依折麦布辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65MonthsP=0.29Adapted from ACC 2008.解读解读ENHANCE研究研究受试者受试者研究终点研究终点研究前用药研究前用药LDL降低降低幅度幅度较小样本的较小样本的较难治疗的较难治疗的家族性高胆家族性高胆固醇血症患固醇血症患者者患者颈动脉患者颈动脉IMT基线较基线较之前阳性结之前阳性结论研究的基论研究的基线低线低IMT是否能是否能代表动脉粥代表动脉粥样硬化进展样
26、硬化进展 虽然两组虽然两组LDL-C显著显著下降，但是下降，但是远没达到之远没达到之前研究可延前研究可延缓或逆转斑缓或逆转斑块时的低水块时的低水平平研究中研究中81患者在此前患者在此前10-20年接受年接受了他汀、树了他汀、树脂、依折麦脂、依折麦布或这些药布或这些药物联合强化物联合强化治疗治疗 JUPITER研究：研究：研究设计研究设计脂质CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂安慰剂导入导入162430413最终3-4年6个月随访:周数:随机化脂质CRP耐受性20mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(n7,500)安慰剂安慰剂(n7,500)导入/合格无无CAD 史史男性男性 50 岁岁女性女性6
27、0 岁岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠状动脉疾病LDL-C=低密度脂蛋白CRP=C反应蛋白HbA1C=糖化血红蛋白超过10万病人中筛检出1.5万JUPITER研究：研究：研究终点研究终点v一级终点一级终点至第一次发生主要心血管事件（心血管死亡，猝中，至第一次发生主要心血管事件（心血管死亡，猝中，心肌梗死，不稳定性心绞痛，或动脉血管成形术）心肌梗死，不稳定性心绞痛，或动脉血管成形术）的时间的时间v二级终点二级终点疗效疗效 （发生糖尿病，静脉血栓事件，骨折）（发生糖尿病，静脉血栓事件，骨折）安全性安全性 （总死亡率（总死亡率 非心血管事件死亡率，不良事非心血管事件
28、死亡率，不良事件）件）JUPITER研究结果研究结果vLDL-C水平较低，但水平较低，但CRP水平较高，无明确心血管事件史水平较高，无明确心血管事件史的患者中，长期服用瑞舒伐他汀的患者中，长期服用瑞舒伐他汀20mg与安慰剂相比对降与安慰剂相比对降低主要心血管事件的作用。低主要心血管事件的作用。v在动脉粥样硬化的发病过程中，在动脉粥样硬化的发病过程中，LDL-C和炎症反应均是重和炎症反应均是重要的参与因素。抗炎治疗为今后动脉粥样硬化性疾病防治要的参与因素。抗炎治疗为今后动脉粥样硬化性疾病防治提供了新途径。提供了新途径。v对超敏对超敏C反应蛋白（反应蛋白（hsCRP）升高而血脂正常的貌似健康）升高
29、而血脂正常的貌似健康人群，他汀治疗可有效降低主要心血管事件风险的获益源人群，他汀治疗可有效降低主要心血管事件风险的获益源自降低自降低LDL-C和减轻炎症。和减轻炎症。2008年年3月月29日根据独立的数据监查委员会和日根据独立的数据监查委员会和JUPITER监督委员会共同给出的监督委员会共同给出的建议书，建议书，JUPITER研究宣布提前终止，因为有确切证据表明，与安慰剂组相比，研究宣布提前终止，因为有确切证据表明，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀可减少病人的发病率和降低死亡率瑞舒伐他汀可减少病人的发病率和降低死亡率DECRESE研究研究v该研究纳入该研究纳入497例非心脏血管手术患者，在围手术例非
30、心脏血管手术患者，在围手术期随即接受氟伐他汀期随即接受氟伐他汀80mg/d或安慰剂，术前中位或安慰剂，术前中位数使用数使用37天，术后继续使用天，术后继续使用30天。天。v结果显示，氟伐他汀组心血管事件发生率明显降结果显示，氟伐他汀组心血管事件发生率明显降低，且术后心脏并发症的高发期由低，且术后心脏并发症的高发期由10天缩短为天缩短为5天天，每，每19例患者应用氟伐他汀，即可减少例患者应用氟伐他汀，即可减少1例患者发例患者发生心血管死亡或心肌梗死。生心血管死亡或心肌梗死。v其原因可能归结为氟伐他汀改善内皮功能，抗其原因可能归结为氟伐他汀改善内皮功能，抗LDL氧化和防止冠状动脉痉挛作用。氧化和防
31、止冠状动脉痉挛作用。DECRESE研究结果研究结果大大 纲纲调脂达标现状调脂达标现状1降低降低LDL-C为首要的调脂策略为首要的调脂策略2相关循证医学评价相关循证医学评价3其它调脂策略其它调脂策略4面临问题探讨和展望面临问题探讨和展望5降降TG其他其他升高升高HDL-C降低降低LDL-C（首要）（首要）其他调脂策略其他调脂策略LDLLDLLDLLDLMiyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80; Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.内皮细胞内皮细胞管腔管腔单核细胞单核细胞氧化修饰氧化修饰LD
32、L巨噬细胞巨噬细胞MCP-1MCP-1粘附分子粘附分子细胞因子细胞因子内膜内膜HDL促经胆固醇外流促经胆固醇外流泡沫泡沫细胞细胞HDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用在动脉粥样硬化形成中的作用穿越穿越VCAM-1VCAM-1ICAM-1ICAM-1Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B；Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A90A4.04.03.03.02.02.01.01.0252545456565HDL-C (mg/dL)CHD risk ratioCHD risk ratio（）2.02.01.01.00 04.04.0T
33、otal-C/HDL-C ratio3.03.02.52.52.02.01.51.51.01.00.50.52.02.04.04.0 6.06.08.08.010101212CHD risk ratioCHD risk ratio（）3.43.44.44.49.69.6HDL-C与冠心病发病危险率的关系与冠心病发病危险率的关系Framingham StudyFramingham Study胆固醇酯转运蛋白抑制剂胆固醇酯转运蛋白抑制剂升高升高HDL-Cv胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆转运）是胆固醇逆转运（RCT）过程中的关键酶）过程中的关键酶之一。之一。v大规模前瞻性观察
34、研究表大规模前瞻性观察研究表明，明，CETP与心血管危险性与心血管危险性存在正相关，提示存在正相关，提示CETP是是心血管病的一个危险因素。心血管病的一个危险因素。vCETP抑制剂相关药物抑制剂相关药物Torcetrapib的的ILLUMINATE临床终点研临床终点研究虽使虽然显著升高究虽使虽然显著升高HDL-C （5070），降低），降低LDL-C（1520），），但主要终点事件风险未降但主要终点事件风险未降反增。反增。Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22作用靶点作用靶点ILLUMINATE研究设计研究设计4-6周阿托伐他汀周阿托伐
35、他汀导入期，导入期，LDL-C降至降至100mg/dL (2.6mmol/L)Torcetrapib + 阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀计划随访4.5年入选患者特征入选患者特征人数人数主要终点主要终点v 男性或绝经后女性男性或绝经后女性v符合他汀治疗标准符合他汀治疗标准v任意任意HDL-C水平水平vCHD或等危症（或等危症（2型型DM）v15,067v来自来自7个国家个国家v主要心血管事件主要心血管事件冠心病死亡、非致死冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、不稳性心梗、卒中、不稳定心绞痛住院定心绞痛住院Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:210
36、9-22Torcetrapib临床终点研究临床终点研究Torcetrapib主要终点事件风险未降反增主要终点事件风险未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例未发生事件的患者比例(%)Hazard Ratio 1.25P=0.001阿托伐他汀阿托伐他汀 事件数事件数: 373Torcetrapib/阿托伐他汀阿托伐他汀 事件数：事件数：464随机分组后时间（天）随机分组后时间（天）Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2225%ILLUMINATE研究提前终止研究提前终止IL
37、LUMINATEILLUMINATE被迫提前终止被迫提前终止被迫提前终止被迫提前终止虽然显著升高虽然显著升高HDL-C （5070），降低），降低LDL-C（1520），但主要终点事件风险未降反增），但主要终点事件风险未降反增所有心血管所有心血管死亡增加死亡增加40所有非心所有非心血管死亡血管死亡增加增加100解读解读ILLUMINATE研究研究 相关研究相关研究高血压高血压增加死亡率增加死亡率HDL无功无功RADIANCE,ILLUSTRATE相关相关研究研究虽显著升高虽显著升高HDL-C，但，但未影响动脉未影响动脉粥样硬化进粥样硬化进程程RAS系统影系统影响响增强抗炎反增强抗炎反应应Tor
38、cetrapib与与HDL-C结结合后，形成合后，形成无功能复合无功能复合物，干扰其物，干扰其作用作用脱靶效应？脱靶效应？药物分子药物分子Off-target effect新型胆固醇酯转运蛋白抑制剂新型胆固醇酯转运蛋白抑制剂 AnacetrapibAnacetrapib剂量依赖剂量依赖性提高性提高HDL-C，降低降低LDL-CI期临床试验：期临床试验：对血压影响对血压影响很小，有望克很小，有望克服服Torcetrapib的缺点的缺点与与Torcetrapib结构类型相似结构类型相似有待大规模临床试验验证有待大规模临床试验验证Krishna R et al. Lancet 2007; 370:1
39、907-1914. 高甘油三脂血症（高甘油三脂血症（HTG）致动脉粥样硬化机制）致动脉粥样硬化机制增加富含胆固醇增加富含胆固醇的的VLDL残体残体HTGMiller M,Eur Heart J.1998,19(Suppl H):H18-H22.小而密的小而密的LDL-C促凝作用促凝作用低低HDL-C乳糜微粒残体增多乳糜微粒残体增多苯扎贝特心肌梗死预防研究（苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）v研究对象研究对象 3090例冠心病患者例冠心病患者（OMI或或SAP）v随访时间随访时间 平均平均6.2年年v观察终点观察终点 致死或非致死性心肌致死或非致死性心肌梗死或猝死梗死或猝死Circulation
40、.2000,102:21-27.大大 纲纲调脂达标现状调脂达标现状1降低降低LDL-C为首要的调脂策略为首要的调脂策略2相关循证医学评价相关循证医学评价3其它调脂策略其它调脂策略4面临问题探讨和展望面临问题探讨和展望5冠心病调脂策略面临问题探讨冠心病调脂策略面临问题探讨问题2问题3问题1u提高调脂达标率提高调脂达标率的策略最终目的是的策略最终目的是降低心血管不良事降低心血管不良事件发生。逆转斑块件发生。逆转斑块是是“硬指标硬指标”。u逆转斑块的相关逆转斑块的相关循证研究循证研究u目前他汀类药物目前他汀类药物降低不良心血管事降低不良心血管事件，不光通过降低件，不光通过降低LDL-C实现，还包实现
41、，还包括其他抗炎、抗血括其他抗炎、抗血栓形成和抗氧化作栓形成和抗氧化作用。为此新型药物用。为此新型药物的作用有待进一步的作用有待进一步发掘和改进。发掘和改进。u冠心病患者极低冠心病患者极低LDL-C是否安全。是否安全。u透视药物的安全透视药物的安全性。性。问题问题1：他汀与冠脉粥样硬化进展：他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究研究:LDL-C降低降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展可延缓进展，但未阻断或逆转进展00.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLAC IREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLA
42、C ILDL-C reduction, %Progression (MLD decrease), mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne CM. 逆转斑块：目前临床研究终点指标的热点逆转斑块：目前临床研究终点指标的热点v冠状动脉粥样硬化是一种慢性持续进展性冠状动脉粥样硬化是一种慢性持续进展性病变，目前认为有效阻止或逆转病变发展病变，目前认为有效阻止或逆转病变发展是降低冠心病的发病率和死亡率的最有效是降低冠心病的发病率和死亡率的最有效途径。途径。v强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展，并且能够使其病变发生逆转。的进展，并且能够
43、使其病变发生逆转。v目前多项大型临床研究均采用目前多项大型临床研究均采用IVUS、血管、血管内镜、内镜、颈动脉颈动脉IMT超声、冠脉造影超声、冠脉造影QCA分析分析等评价相关药物逆转斑块的效应。等评价相关药物逆转斑块的效应。IVUS血管内镜血管内镜CAG/QCAIVUSCIMTASTEROID研究研究 瑞舒伐他汀治疗对血管内超声检查冠状动脉粥样硬化瘤的影响 临床相关逆转斑块研究及评价方法临床相关逆转斑块研究及评价方法ASAP研究研究 阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展对比研究METEOR研究研究 瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的影响 ENHANCE研究研究 依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血
44、症患者中促进动脉硬化消退的研究REVERSAL研究研究 降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究 ILLUSTRATE研究研究 TWINS研究研究 血管内镜和血管内超声同时评估研究 问题问题2：极低：极低LDL-C浓度患者应用他汀可改善生存率浓度患者应用他汀可改善生存率 Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival(Circulation. 2007;116:613-618.问题问题3：他汀类药物调脂以外的作用：他汀类药物调脂以外的作
45、用稳定斑块稳定斑块不抑制平滑肌细胞增不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑生，加强斑块帽，抑制斑块破裂制斑块破裂对中心脂质的消耗和对中心脂质的消耗和稳定作用稳定作用抑制巨噬细胞等抑制巨噬细胞等抗血小板血栓形成抗血小板血栓形成抑制血小板聚集和沉积抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘降低纤维蛋白原、血粘度和度和PAI-1PAI-1减少炎症反应减少炎症反应恢复内皮功能恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善内皮依赖血管扩张改善血管反应改善血管反应上调内皮细胞一氧化氮上调内皮细胞一氧化氮（NONO）合成酶的表达使）合成酶的表达使NONO合成增加合成增加新型他汀类药物所应具备的特征新型他汀类药物所应具备的
46、特征l起始剂量时的高效起始剂量时的高效强效抑制强效抑制 HMG-CoA 还原酶还原酶降低降低 LDL-C、VLDL-C、Lp(a)升高升高 HDL-C兼有抗炎作用兼有抗炎作用l良好的安全性良好的安全性潜在的药物相互作用最小潜在的药物相互作用最小可应用于更广泛的患者可应用于更广泛的患者l良好的效益良好的效益-风险比风险比After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399405展展 望望调脂达标只是中间指标调脂达标只是中间指标循证医学是从理论到实践的循证医学是从理论到实践的“试金石试金石” 关注中低危人群，更广泛关注中低危人群，更广泛更早期的进行血脂干预更早期的进行血脂干预重视新药、新治疗靶点重视新药、新治疗靶点的研发的研发重视东方人的循证医学证据，探索国人最佳治疗方案重视东方人的循证医学证据，探索国人最佳治疗方案如如MEGA：日本成人高胆固醇处理一级预防研究：日本成人高胆固醇处理一级预防研究CCSPS：中国冠心病二级预防研究：中国冠心病二级预防研究针对不同人群进行针对不同人群进行个体化治疗，分层达标个体化治疗，分层达标积极调脂治疗的同时积极调脂治疗的同时关注药物安全性和不良反应关注药物安全性和不良反应展望展望E-mail:myt-
