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1、第十章第十章 生物氧化生物氧化l维维持持生生命命活活动动的的能能量量，主要有两个来源：主要有两个来源：l光光能能（太太阳阳能能）：植植物物和和某某些些藻藻类类，通通过过光光合合作作用用将将光光能能转转变变成生物能。成生物能。l化化学学能能：动动物物和和大大多多数数的的微微生生物物，通通过过生生物物氧氧化化作作用用将将有有机机物物质质（主主要要是是各各种种光光合合作作用用产产物物）存存储储的的化化学学能能释释放放出出来来，并并转转变成生物能。变成生物能。l有有机机物物质质在在生生物物体体内内的的氧氧化化作作用用，称称为为生生物物氧氧化化。生生物物氧氧化化通通常常需需要要消消耗耗氧氧，所所以以又又
2、称称为为呼呼吸吸作作用用。在在整整个个生生物物氧氧化化过过程程中中，有有机机物物质质最最终终被被氧氧化化成成COCO2 2和和水水，并释放出能量。并释放出能量。l而而外外源源有有机机物物（药药物物、毒毒物物等等）进进入入机机体体后后，在在微微粒粒体体氧氧化化酶酶系系的的作作用用下下，将将发发生生一一系系列列化化学学变变化化并并形形成成一一些些分分解解产产物物或或衍衍生生物物，此此种种过过程程称称为为生生物物转转化化或或代谢转化。代谢转化。第一节、生物氧化的特点第一节、生物氧化的特点l1 1，生生物物氧氧化化是是在在生生物物细细胞胞内内进进行行的的酶酶促促氧氧化化过过程，反应条件温和（水溶液，程
3、，反应条件温和（水溶液，pHpH 7 7和常温）。和常温）。l2 2，氧氧化化进进行行过过程程中中，必必然然伴伴随随生生物物还还原原反反应应的的发生。发生。l3 3，水水是是许许多多生生物物氧氧化化反反应应的的氧氧供供体体。通通过过加加水水脱氢作用直接参予了氧化反应。脱氢作用直接参予了氧化反应。l4 4，在在生生物物氧氧化化中中，碳碳的的氧氧化化和和氢氢的的氧氧化化是是非非同同步步进进行行的的。氧氧化化过过程程中中脱脱下下来来的的氢氢质质子子和和电电子子，通常由各种载体，如通常由各种载体，如NADHNADH等传递到氧并生成水。等传递到氧并生成水。l5 5，生物氧化是一个分步进行的过程。每，生物
4、氧化是一个分步进行的过程。每一步都由特殊的酶催化，每一步反应的一步都由特殊的酶催化，每一步反应的产物都可以分离出来。这种逐步进行的产物都可以分离出来。这种逐步进行的反应模式有利于在温和的条件下释放能反应模式有利于在温和的条件下释放能量，提高能量利用率。量，提高能量利用率。l6 6，生物氧化释放的能量，通过与，生物氧化释放的能量，通过与ATPATP合合成相偶联，转换成生物体能够直接利用成相偶联，转换成生物体能够直接利用的生物能的生物能ATPATP。第二节、生物能及其存在形式第二节、生物能及其存在形式l一、生物能和一、生物能和ATPATPlATPATP是生物能存在的主要形式是生物能存在的主要形式l
5、ATPATP是能够被生物细胞直接利用的能量是能够被生物细胞直接利用的能量形式。形式。l一般的能量形式，如光能（如太阳能）、一般的能量形式，如光能（如太阳能）、热能和化学能等，都不能为生物细胞直热能和化学能等，都不能为生物细胞直接利用。接利用。l光能需要通过光合作用转变成光能需要通过光合作用转变成ATP(ATP(光合光合磷酸化磷酸化) )；化学能则需要通过生物氧化转；化学能则需要通过生物氧化转变成变成ATPATP（氧化磷酸化）。（氧化磷酸化）。lATPATP是能够被生物细胞直接利用的能量形是能够被生物细胞直接利用的能量形式。式。 二、高能化合物二、高能化合物l磷酸酯类化合物在生物体的能量转换过程
6、中起者磷酸酯类化合物在生物体的能量转换过程中起者重要作用。许多磷酸酯类化合物在水解过程中都重要作用。许多磷酸酯类化合物在水解过程中都能够释放出自由能。能够释放出自由能。l一般将水解时能够释放一般将水解时能够释放21 kJ /mol21 kJ /mol（5 5千卡千卡/mol)/mol)以上自由能（以上自由能（ G G -21 kJ / mol -21 kJ / mol）的化合物）的化合物称为高能化合物。称为高能化合物。lATPATP是生物细胞中最重要的高能磷酸酯类化合物。是生物细胞中最重要的高能磷酸酯类化合物。l根据生物体内高能化合物键的特性可以把他们分根据生物体内高能化合物键的特性可以把他们
7、分成以下几种类型。成以下几种类型。 1,1,高高能能磷磷酸酸化化合物合物结构结构 G G 千千焦焦耳耳/ /摩尔摩尔 G G （千千卡卡/ /摩摩尔）尔）磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酸酮酸-61.9-61.914.814.83-3-磷磷酸酸甘甘油油酸酸磷酸磷酸-49.3-49.311.811.8磷酸肌酸磷酸肌酸-43.1-43.110.310.3乙酰基磷酸乙酰基磷酸-42.3-42.310.110.1三磷酸腺苷三磷酸腺苷-30.5-30.57.37.32, 2, 氮磷键型氮磷键型磷酸肌酸磷酸肌酸磷酸精氨酸磷酸精氨酸10.3千卡/摩尔7.7千卡/摩尔这两种高能化合物在生物体内起储存能量的作用。这两
8、种高能化合物在生物体内起储存能量的作用。3,3,硫酯键型硫酯键型3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸酰基辅酶酰基辅酶A4, 4, 甲硫键型甲硫键型S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸第一节、线粒体呼吸链和第一节、线粒体呼吸链和ATPATP合成合成l细胞内的线粒体是生物氧化的主要场所，主要细胞内的线粒体是生物氧化的主要场所，主要功能是将代谢物脱下的氢通过多种酶及辅酶所功能是将代谢物脱下的氢通过多种酶及辅酶所组成的传递体系的传递，最终与氧结合生成水。组成的传递体系的传递，最终与氧结合生成水。l由供氢体、传递体、受氢体以及相应的酶催化由供氢体、传递体、受氢体以及相应的酶催化系统组成的这种代谢途径一般称
9、为生物氧化还系统组成的这种代谢途径一般称为生物氧化还原链，当受氢体是氧时，称为呼吸链。原链，当受氢体是氧时，称为呼吸链。一、一、线粒体呼吸链的组成线粒体呼吸链的组成线线粒粒体体的的功功能能呼吸链各复合体在线粒体内膜中的位置呼吸链各复合体在线粒体内膜中的位置线粒体呼吸链线粒体呼吸链五五.呼吸链的电子传递过程呼吸链的电子传递过程NADHlNADHNADH是呼吸链组成的第一个成员，主要是呼吸链组成的第一个成员，主要来自生物大分子代谢过程。来自生物大分子代谢过程。 NADH NADH 泛醌还原酶泛醌还原酶l简写为简写为NADHNADH Q Q还原酶还原酶, , 即复合物即复合物I I，它的，它的作用是
10、催化作用是催化NADHNADH的氧化脱氢以及的氧化脱氢以及Q Q的还原。的还原。所以它既是一种脱氢酶，也是一种还原酶。所以它既是一种脱氢酶，也是一种还原酶。 NADHNADH Q Q还原酶最少含有还原酶最少含有1616个多肽亚基。它的活个多肽亚基。它的活性部分含有辅基性部分含有辅基FMNFMN和铁硫蛋白。和铁硫蛋白。lFMNFMN的作用是接受脱氢酶脱下来的电子和质子，的作用是接受脱氢酶脱下来的电子和质子，形成还原型形成还原型FMNHFMNH2 2。还原型。还原型FMNHFMNH2 2可以进一步将电可以进一步将电子转移给子转移给Q Q。l NADH Q还原酶还原酶lNADH+Q+H+=NAD+Q
11、H2复合体复合体: NADH-: NADH-泛醌还原酶泛醌还原酶NADHNADH 泛醌还原酶泛醌还原酶铁硫簇Fe4S4结构示意图 铁硫蛋白的铁硫蛋白的Fe-S Fe-S 中心也许象中心也许象 (a)(a)一样简一样简单单, , 来自于半胱氨酸的四个硫原子环绕着铁来自于半胱氨酸的四个硫原子环绕着铁原子。其它中心包括无机和半胱氨酸的原子。其它中心包括无机和半胱氨酸的S S原原子子, , 如同如同 (b) 2Fe-2S (b) 2Fe-2S 或或 (c) 4Fe-4S (c) 4Fe-4S 中心中心.(d) .(d) 的铁氧还原蛋白有的铁氧还原蛋白有 一个一个2Fe-2S 2Fe-2S 中心中心;
12、; Fe Fe 红色红色, , 无机无机S2 S2 黄色黄色, ,半胱氨酸的半胱氨酸的 S S 橙色橙色. . 铁硫蛋白铁硫蛋白l铁硫蛋白铁硫蛋白( (简写为简写为Fe-S)Fe-S)是一种与电是一种与电子传递有关的蛋子传递有关的蛋白质，它与白质，它与NADHNADH Q Q还原酶还原酶的其它蛋白质组的其它蛋白质组分结合成复合物分结合成复合物形式存在。形式存在。铁硫蛋白铁硫蛋白l铁硫蛋白通过铁硫蛋白通过FeFe3+3+ Fe Fe2+2+ 变化起传递电变化起传递电子的作用子的作用 泛醌泛醌l（简简写写为为Q Q）或或辅辅酶酶-Q-Q（CoQCoQ）：它它是是电电子子传传递递链链中中唯唯一一的的
13、非非蛋蛋白白电电子子载载体体。为为一种脂溶性醌类化合物。一种脂溶性醌类化合物。辅酶辅酶-Q-Q的功能的功能lQ Q ( (醌醌型型结结构构) ) 很很容容易易接接受受电电子子和和质质子子，还还原原成成QHQH2 2（还还原原型型）；QHQH2 2也也容容易易给给出出电电子子和和质质子子，重重新新氧氧化化成成Q Q。因因此此，它它在在线线粒粒体体呼呼吸吸链链中中作作为为电电子子和和质质子子的的传传递递体。体。 泛醌泛醌 细胞色素细胞色素c c还原酶还原酶l简简写写为为QHQH2 2-cyt. -cyt. c c还还原原酶酶, , 即即复复合合物物III, III, 它它是是线线粒粒体体内内膜膜上
14、上的的一一种种跨跨膜膜蛋蛋白白复复合合物物，其其作作用用是是催催化化还还原原型型QHQH2 2的的氧氧化化和和细细胞胞色色素素c c（cyt. cyt. c c）的还原。）的还原。l QHQH2 2-cyt. c -cyt. c 还原酶还原酶lQHQH2 2 + 2 cyt. c (Fe + 2 cyt. c (Fe3+3+) = Q + 2 cyt. c (Fe) = Q + 2 cyt. c (Fe2+2+) + 2H) + 2H+ +l QHQH2 2-cyt. -cyt. c c还还原原酶酶由由9 9个个多多肽肽亚亚基基组组成成。活活性性部部分分主主要要包包括括细细胞胞色色素素b b
15、和和c c1 1，以以及及铁铁硫硫蛋蛋白白（2Fe-2S2Fe-2S）。）。复合体复合体IIII的结构的结构泛泛醌醌 细细胞胞色色素素c c还还原原酶酶 细胞色素细胞色素l（简简写写为为cyt. cyt. ）是是含含铁铁的的电电子子传传递递体体，辅辅基基为为铁铁卟卟啉啉的的衍衍生生物物，铁铁原原子子处处于于卟卟啉啉环环的的中中心心，构构成成血血红红素素。各各种种细细胞胞色色素素的的辅辅基基结结构构略略有有不不同同。线线粒粒体体呼呼吸吸链链中中主主要要含含有有细细胞胞色色素素a, a, b, b, c c 和和c c1 1等等，组组成成它它们们的的辅辅基基分分别别为为血血红红素素A A、B B和
16、和C C。细细胞胞色色素素a, a, b, b, c c可可以以通通过过它它们们的的紫紫外外- -可见吸收光谱来鉴别。可见吸收光谱来鉴别。l 细胞色素主要是通过细胞色素主要是通过FeFe3+3+ Fe Fe2+2+ 的互变起传的互变起传递电子的作用的。递电子的作用的。细 胞 色 素细胞色素根据它们吸收光谱不同而分类细胞色素根据它们吸收光谱不同而分类。 细胞色素细胞色素c c（cyt.ccyt.c）l它它是是电电子子传传递递链链中中一一个个独独立立的的蛋蛋白白质质电电子子载载体体，位位于于线线粒粒体体内内膜膜外外表表，属属于于膜膜周周蛋蛋白白，易易溶溶于于水水。它它与与细细胞胞色色素素c c1
17、1含含有有相相同同的的辅辅基基，但但是是蛋蛋白白组组成成则则有有所所不不同同。在在电电子子传传递递过过程程中中，cyt. cyt. c c通通过过FeFe3+3+ FeFe2+2+ 的的互互变变起起电电子子传传递递中中间间体作用。体作用。l由于由于QHQH2 2是一个双电子载体，而参与上述反应过程的是一个双电子载体，而参与上述反应过程的其它组分其它组分( (如如cyt.c)cyt.c)都是单电子传递体，所以，实际都是单电子传递体，所以，实际反应情况比较复杂。反应情况比较复杂。QHQH2 2所携带的一个高能电子通过所携带的一个高能电子通过铁硫蛋白，传递给铁硫蛋白，传递给cyt.ccyt.c，本身
18、形成半醌自由基，本身形成半醌自由基（QHQH ）；另一个电子则传递给）；另一个电子则传递给cyt.bcyt.b。还原型。还原型cyt.bcyt.b可以将可以将QHQH 还原成还原成QHQH2 2。其结果是通过一个循环，。其结果是通过一个循环，QHQH2 2将其中的一个电子传递给将其中的一个电子传递给cyt.ccyt.c。 细胞色素细胞色素c c氧化酶氧化酶l简写为简写为cyt. c cyt. c 氧氧化酶，即复合物化酶，即复合物IVIV，它是位于线，它是位于线粒体呼吸链末端粒体呼吸链末端的蛋白复合物，的蛋白复合物，由由1212个多肽亚基个多肽亚基组成。活性部分组成。活性部分主要包括主要包括cy
19、t. acyt. a和和a a3 3。复合体复合体IVIV的结构的结构lcyt. acyt. a和和a a3 3组成一个复合体，除了含有铁卟啉组成一个复合体，除了含有铁卟啉外，还含有铜原子。外，还含有铜原子。cyt. a acyt. a a3 3可以直接以可以直接以O O2 2为为电子受体。电子受体。l在电子传递过程中，分子中的铜离子可以发生在电子传递过程中，分子中的铜离子可以发生CuCu+ + Cu Cu2+2+ 的互变，将的互变，将cyt.ccyt.c所携带的电子传所携带的电子传递给递给O O2 2。细胞色素细胞色素c c氧化酶氧化酶琥珀酸琥珀酸-Q-Q还原酶还原酶l琥琥珀珀酸酸是是生生物
20、物代代谢谢过过程程（三三羧羧酸酸循循环环）中中产产生生的的中中间间产产物物，它它在在琥琥珀珀酸酸-Q-Q还还原原酶酶（复复合合物物IIII）催催化化下下，将将两两个个高高能能电电子子传传递递给给Q Q。再再通通过过QHQH2 2-cyt, -cyt, c c还还原原酶酶、cyt. cyt. c c和和cyt. cyt. c c氧氧化化酶酶将电子传递到将电子传递到O O2 2。 l琥琥珀珀酸酸-Q-Q还还原原酶酶也也是是存存在在于于线线粒粒体体内内膜膜上上的的蛋蛋白白复复合合物物, , 它它比比NADH-QNADH-Q还还原原酶酶的的结结构构简简单单，由由4 4个个不不同同的的多多肽肽亚亚基基组
21、组成成。其其活活性性部部分分含含有有辅辅基基FADFAD和和铁铁硫蛋白。硫蛋白。l琥琥珀珀酸酸-Q-Q还还原原酶酶的的作作用用是是催催化化琥琥珀珀酸酸的的脱脱氢氢氧氧化化和和Q Q的还原的还原。二、氧化二、氧化- -还原电势与自由能的变化还原电势与自由能的变化l在生物氧化反应中，氧化与还原总是相互偶联的。一个在生物氧化反应中，氧化与还原总是相互偶联的。一个化合物（还原剂）失去电子，必然伴随另一个化合物化合物（还原剂）失去电子，必然伴随另一个化合物( (氧氧化剂）接受电子。在线粒体呼吸链中，推动电子从化剂）接受电子。在线粒体呼吸链中，推动电子从NADHNADH传递到传递到O O2 2的力，是由于
22、的力，是由于NADNAD+ + / NADH + H / NADH + H+ + 和和1/2 O1/2 O2 2 / / H H2 2O O两个半反应之间存在很大的电势差。两个半反应之间存在很大的电势差。l(a) (a) O O2 2 + 2 H + 2 H+ + + 2 e + 2 e- - H H2 2O EO E0 0 = +0.82 V = +0.82 Vl(b) NAD(b) NAD+ + + H + H+ + + 2 e + 2 e- - NADH E NADH E0 0 = -0.322 V = -0.322 V l将将 (a) (a) 减去减去 (b)(b)，即得，即得 (c)
23、 (c) 式：式：l(c)(c) O O2 2 + NADH + 2H + NADH + 2H+ + H H2 2O + NADO + NAD+ + E E0 0 = +1.14 V = +1.14 Vl G G =-nF =-nF E E0 0 =-2 =-2 96500 96500 1.14 = -220 kJ / mol 1.14 = -220 kJ / mol三、电子传递和三、电子传递和ATP的合成的合成l NADHNADH或琥珀酸所携带的高能电子通过线或琥珀酸所携带的高能电子通过线粒体呼吸链传递到粒体呼吸链传递到O O2 2的过程中，释放出大的过程中，释放出大量的能量。这种高能电子传
24、递过程的释量的能量。这种高能电子传递过程的释能反应与能反应与ADPADP和磷酸合成和磷酸合成ATPATP的需能反应的需能反应相偶联，是相偶联，是ATPATP形成的基本机制。形成的基本机制。呼呼吸吸链链的的电电子子传传递递1,ATP1,ATP酶复合体酶复合体l 线线粒粒体体内内膜膜的的表表面面有有一一层层规规则则地地间间格格排排列列着着的的球球状状颗颗粒粒，称称为为ATPATP酶酶复复合合体体，是是ATPATP合成的场所。合成的场所。ATPATP合酶结构模式图合酶结构模式图ATPATP ATP 氧化磷酸化偶联部位氧化磷酸化偶联部位电子传递链自由能变化电子传递链自由能变化 2 2，氧化磷酸化的偶联
25、机理，氧化磷酸化的偶联机理化学渗透假说化学渗透假说(chemiosmotichypothesis)电电子子经经呼呼吸吸链链传传递递时时，可可将将质质子子（H H+ +）从从线线粒粒体体内内膜膜的的基基质质侧侧泵泵到到内内膜膜胞胞浆浆侧侧，产产生生膜膜内内外外质质子子电电化化学学梯梯度度储储存存能能量量。当当质质子子顺浓度梯度回流时驱动顺浓度梯度回流时驱动ADPADP与与PiPi生成生成ATPATP。线粒体基质线粒体基质线粒体膜线粒体膜+ + + + - - - - H+ O2 H2O H+e- ADP+Pi ATP 化学渗透假说简单示意图化学渗透假说简单示意图化化学学渗渗透透假假说说四、氧化磷
26、酸化作用的抑制和解偶联四、氧化磷酸化作用的抑制和解偶联 l能够阻断呼吸链中某一部位电子流的物能够阻断呼吸链中某一部位电子流的物质称为电子传递抑制剂，利用某些特异质称为电子传递抑制剂，利用某些特异性的抑制剂切断某部位的电子流，再测性的抑制剂切断某部位的电子流，再测定电子传递链中各组分的氧化定电子传递链中各组分的氧化- -还原状态，还原状态，是研究电子传递顺序的一种重要方法。是研究电子传递顺序的一种重要方法。已知的抑制剂有以下几种：已知的抑制剂有以下几种： 影响氧化磷酸化的因素影响氧化磷酸化的因素1、抑制剂、抑制剂（1）呼吸链抑制剂）呼吸链抑制剂阿米妥阿米妥、异戊巴比妥、异戊巴比妥鱼藤酮、鱼藤酮、
27、粉蝶霉素粉蝶霉素ACO、H2 2SCN-、N3-抗霉素抗霉素A、二巯基丙醇（二巯基丙醇（BAL）1,1,复合物复合物I I抑制剂抑制剂 l鱼藤酮（鱼藤酮（rotenonerotenone）、安密妥）、安密妥（amytalamytal）以及杀粉蝶菌素）以及杀粉蝶菌素（piericidinpiericidin），它们的作用是抑制），它们的作用是抑制NADHNADH 泛醌还原酶，从而阻断电子由泛醌还原酶，从而阻断电子由NADHNADH向辅酶向辅酶Q Q的传递。的传递。l鱼藤酮是一种极毒的植物物质，常用作鱼藤酮是一种极毒的植物物质，常用作杀虫剂使用，安密妥用作麻醉药就是根杀虫剂使用，安密妥用作麻醉药就
28、是根据这个原理。杀粉蝶菌素的结构类似辅据这个原理。杀粉蝶菌素的结构类似辅酶酶Q Q，因此可以和辅酶，因此可以和辅酶Q Q相竞争。相竞争。 2,2,复合物复合物IIIIII抑制剂抑制剂 l抗霉素抗霉素A A（antimycin Aantimycin A）是从链霉菌）是从链霉菌（streptomyces griseusstreptomyces griseus）中分离出的抗菌）中分离出的抗菌素，可以抑制电子从细胞色素素，可以抑制电子从细胞色素b b到细胞色素到细胞色素c c1 1传递的作用。传递的作用。 l氰化物、硫化氢、叠氮化物和一氧化碳氰化物、硫化氢、叠氮化物和一氧化碳等可以抑制细胞色素等可以抑
29、制细胞色素c c氧化酶，从而阻断氧化酶，从而阻断电子由细胞色素电子由细胞色素aaaa3 3传至氧的作用，这就传至氧的作用，这就是氰化物等中毒的原理。是氰化物等中毒的原理。 3 3，复合物，复合物IVIV抑制剂抑制剂 4 4，氧化磷酸化作用的解偶联剂，氧化磷酸化作用的解偶联剂 l除了上述抑制剂外，还有一类抑制剂可以阻断除了上述抑制剂外，还有一类抑制剂可以阻断氧化磷酸化作用，这类物质称为解偶联剂。解氧化磷酸化作用，这类物质称为解偶联剂。解偶联剂可使正常紧密联系着的氧化过程与磷酸偶联剂可使正常紧密联系着的氧化过程与磷酸化过程发生松解，甚至完全拆离，相应地使化过程发生松解，甚至完全拆离，相应地使P P
30、O O比率下降或变为零。比率下降或变为零。l由于氧化速度增加而磷酸化作用下降，结果产由于氧化速度增加而磷酸化作用下降，结果产生过量的热。在整体的动物过量产热表现为发生过量的热。在整体的动物过量产热表现为发热及导致由其他代谢紊乱而出现的临床症状，热及导致由其他代谢紊乱而出现的临床症状，因为因为ATPATP相对缺乏，阻滞了某些重要的细胞活相对缺乏，阻滞了某些重要的细胞活动，例如离子的转送，膜的通透性改变等。动，例如离子的转送，膜的通透性改变等。 解偶联剂作用机制解偶联剂作用机制H膜内外电化学梯度膜内外电化学梯度电子传递使电子传递使H跨膜转移跨膜转移H经经ATP合酶的合酶的F0 0 单元回流单元回流
31、ATP合成合成H经从其它途径回流经从其它途径回流能量以热能散失，不能合成能量以热能散失，不能合成ATP常见的解偶联剂包括：常见的解偶联剂包括：2,4二硝基苯酚，解偶联蛋白二硝基苯酚，解偶联蛋白。l常见的解偶联剂有常见的解偶联剂有2,42,4二硝基苯酚二硝基苯酚( (曾用于降体曾用于降体重重) )、双香豆素、某些水杨酸苯胺的取代物以至游、双香豆素、某些水杨酸苯胺的取代物以至游离的水杨酸，即阿斯匹林的代谢物。从用量多少离的水杨酸，即阿斯匹林的代谢物。从用量多少比较，水杨酸苯胺是目前已知的最强效解偶联剂。比较，水杨酸苯胺是目前已知的最强效解偶联剂。天然解偶联剂包括胆色素、胆红素、游离脂肪酸，天然解偶
32、联剂包括胆色素、胆红素、游离脂肪酸，也许还有甲状腺素。也许还有甲状腺素。l这些物质必须在线粒体内达到足够高浓度才起解这些物质必须在线粒体内达到足够高浓度才起解偶联作用。某些病原微生物产生的可溶性毒素也偶联作用。某些病原微生物产生的可溶性毒素也有解偶联作用，粮食生产以至家庭使用的某些杀有解偶联作用，粮食生产以至家庭使用的某些杀虫药，过量时也有解偶联作用。虫药，过量时也有解偶联作用。 鱼藤酮鱼藤酮安密妥安密妥抗菌素抗菌素A A5 5，解偶联蛋白，解偶联蛋白UCPUCP l化学渗透假说指出，在电子传递链中，从线粒化学渗透假说指出，在电子传递链中，从线粒体基质泵出体基质泵出H H+ +，产生，产生H
33、H+ +跨膜电化学势能，这种势跨膜电化学势能，这种势能又驱使能又驱使H H+ +通过通过ATPATP合成酶重新回到线粒体基质合成酶重新回到线粒体基质中，同时合成中，同时合成ATPATP。l然而，线粒体在没有然而，线粒体在没有ADPADP的情况下也可进行呼吸的情况下也可进行呼吸作用，即作用，即H H+ +不通过不通过ATPATP合成酶也可以从线粒体内合成酶也可以从线粒体内膜渗漏到线粒体基质中，而不产生膜渗漏到线粒体基质中，而不产生ATPATP。研究发。研究发现这种解偶联作用是由线粒体内膜上的现这种解偶联作用是由线粒体内膜上的UCPUCP所介所介导的。导的。UCPUCP在产热在产热 控制控制ROS
34、ROS、调控脂肪酸氧化以、调控脂肪酸氧化以及肥胖和糖尿病中起重要作用。及肥胖和糖尿病中起重要作用。 1 1，UCPUCP的蛋白质结构的蛋白质结构 l已知的已知的UCPUCP包括包括UCP1UCP1 UCP2UCP2 UCP3UCP3 UCP4UCP4 BMCP1BMCP1以以及植物中的及植物中的UCPUCP等。等。lUCP1UCP1 UCP2UCP2和和UCP3UCP3在结构上十分相似，均以二在结构上十分相似，均以二聚体形式存在于线粒体内膜聚体形式存在于线粒体内膜 其单体分子含有其单体分子含有三段约三段约100100个氨基酸的相似的结构域，每个结个氨基酸的相似的结构域，每个结构域含两个跨膜蛋白
35、螺旋，由位于基质中的环构域含两个跨膜蛋白螺旋，由位于基质中的环连接起来，重复区连接起来，重复区N N端和端和C C端位于线粒体内膜内端位于线粒体内膜内侧，而且每个结构域含一段线粒体载体信号序侧，而且每个结构域含一段线粒体载体信号序列。列。 A folding diagram of UCP-1 from hamster BAT 2 2，UCPUCP解偶联机制解偶联机制 l电子传递链产生电子传递链产生H H+ +跨线粒体内膜的势能。在偶跨线粒体内膜的势能。在偶联状态下，势能驱使联状态下，势能驱使H H+ +通过通过ATPATP合成酶而重新回合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为到线粒体基质
36、中，同时将势能转化为ATPATP的化的化学能；而学能；而H H+ +也可通过也可通过UCPUCP回到线粒体基质，即质回到线粒体基质，即质子渗漏，此途径不与任何消耗能量的过程相偶子渗漏，此途径不与任何消耗能量的过程相偶联，能量以热能形势释放，减少了联，能量以热能形势释放，减少了ATPATP合成。合成。l自由脂肪酸可促进自由脂肪酸可促进UCP1UCP1介导的介导的H H+ +运输，而嘌呤运输，而嘌呤核苷酸可抑制核苷酸可抑制UCP1UCP1活性。对于脂肪酸促进活性。对于脂肪酸促进UCP1UCP1介导的介导的H H+ +运输的机制有两种假说。运输的机制有两种假说。 UCP解偶联机制 l第一种假说认为，
37、第一种假说认为，UCP1UCP1运输的是运输的是H H+ +，而脂肪酸为运，而脂肪酸为运输输H H+ +提供羧基。提供羧基。l第二种假说则认为，第二种假说则认为，UCP1UCP1运输的是自由脂肪酸而不运输的是自由脂肪酸而不是是H H+ +，通过脂肪酸循环来运输，通过脂肪酸循环来运输H H+ +。这一方面的机制。这一方面的机制还有待进一步研究还有待进一步研究 3 3，UCPUCP的生物学功能的生物学功能 lUCP1UCP1可产生热能，减少可产生热能，减少ATPATP的合成，因此，的合成，因此，UCP1UCP1在啮齿类动物中有产生热量以维持体温的在啮齿类动物中有产生热量以维持体温的重要作用。重要作
38、用。l此外，此外，UCP1UCP1可控制可控制ROSROS的产生，在肥胖和糖尿的产生，在肥胖和糖尿病中也有一定作用。对病中也有一定作用。对UCP2UCP2和和UCP3UCP3的功能则存的功能则存在较多争议，目前认为虽然在较多争议，目前认为虽然UCP2UCP2和和UCP3UCP3也能像也能像UCP1UCP1一样有适应性产热功能，它们更主要在控一样有适应性产热功能，它们更主要在控制制ROSROS产生和控制脂肪酸氧化中起作用，并且产生和控制脂肪酸氧化中起作用，并且与肥胖和糖尿病的产生有密切关系。与肥胖和糖尿病的产生有密切关系。 介导适应性产热介导适应性产热 l适应性产热可由食物或温度变化诱导产适应性
39、产热可由食物或温度变化诱导产生，其在控制能量稳态和体重中有重要生，其在控制能量稳态和体重中有重要作用作用 ucp1ucp1基因剔除的小鼠在寒冷中无法基因剔除的小鼠在寒冷中无法维持体温，所以维持体温，所以UCP1UCP1也可介导任意食物也可介导任意食物诱导的产热。诱导的产热。 lUCP1UCP1所介导寒冷诱导的产热可分为短期所介导寒冷诱导的产热可分为短期和长期两种。短期反应一般在几分钟之和长期两种。短期反应一般在几分钟之内，而长期反应一般为几小时或几天。内，而长期反应一般为几小时或几天。 HeatproductioninBATintheframeworkoftheoverallbodyweigh
40、tcontrolsystem.调节脂肪酸氧化调节脂肪酸氧化 lUCP2UCP2和和UCP3UCP3与脂肪酸代谢有密切关系。与脂肪酸代谢有密切关系。氧化增氧化增强时，强时，ucp2ucp2和和ucp3ucp3的的mRNAmRNA水平升高。新生小鼠的水平升高。新生小鼠的骨骼肌直到哺乳期才产生骨骼肌直到哺乳期才产生UCP3UCP3；新生鼠没有内源；新生鼠没有内源性的脂肪储备，如果不让其哺乳，则不诱导性的脂肪储备，如果不让其哺乳，则不诱导UCP3UCP3产生，而如果此时喂养脂肪乳剂，则可显著诱导产生，而如果此时喂养脂肪乳剂，则可显著诱导UCP3UCP3产生。产生。l而而UCP2UCP2和和UCP3UC
41、P3在脂肪酸代谢中可能起运输脂肪酸在脂肪酸代谢中可能起运输脂肪酸的作用。例如的作用。例如UCP3UCP3可能运输可能运输MTE 1MTE 1产生的脂肪酸，产生的脂肪酸，UCP2UCP2和和UCP3UCP3也可能是防止脂肪过度代谢引起的毒也可能是防止脂肪过度代谢引起的毒性。性。 UCPUCP与肥胖与肥胖 l肥胖是指机体脂肪总量过多或局部含量过多，其肥胖是指机体脂肪总量过多或局部含量过多，其发病机制与能量代谢有关，当能量摄入大于能量发病机制与能量代谢有关，当能量摄入大于能量消耗即产生脂肪堆积，引起肥胖消耗即产生脂肪堆积，引起肥胖 l机体摄入的能量除有一部分以脂肪的形式储存外，机体摄入的能量除有一部
42、分以脂肪的形式储存外，大部分经能量释放大部分经能量释放 转移转移 利用的过程后以热能的利用的过程后以热能的形式散发或转变为用于体内各种化学反应的化学形式散发或转变为用于体内各种化学反应的化学功功 用于离子转运的转运功及骨骼肌对外界所做用于离子转运的转运功及骨骼肌对外界所做的机械功等形式的机械功等形式 l在能量代谢的过程中除骨骼肌运动时所完成的机在能量代谢的过程中除骨骼肌运动时所完成的机械功外，其余形式的功最后亦都转变为热能械功外，其余形式的功最后亦都转变为热能 l近近年年各各国国学学者者对对UCPUCP基基因因( (主主要要是是UCP2UCP2 3)3)与与人人类类能能量量代代谢谢( (包包括
43、括静静息息能能量量消消耗耗 底底物物氧氧化化 呼呼吸吸熵熵等等) )及及肥肥胖胖临临床床表表型型 中中间间性性状状 体体重重指指数数(BMI)(BMI) 脂脂肪肪含含量量 脂脂肪肪重重量量 瘦瘦素素等等 进进行行了了相相关研究关研究 l尽尽管管各各种种族族研研究究结结果果不不尽尽一一致致，但但主主要要的的研研究究结结果果揭揭示示人人类类UCP2UCP2 3 3基基因因可可能能通通过过调调节节能能量量消消耗进而影响肥胖的发生耗进而影响肥胖的发生 l然然而而，在在中中国国人人中中尚尚未未见见到到UCPUCP基基因因与与能能量量消消耗关系的研究耗关系的研究 UCPUCP与减肥与减肥l肥胖是冠心病、糖
44、尿病、动脉粥样硬化、脂代谢肥胖是冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱等的主要危险因素。曾有人提出肥胖将成为紊乱等的主要危险因素。曾有人提出肥胖将成为2121世纪人类健康的重要敌人之一。世纪人类健康的重要敌人之一。l因此寻找有效安全的减肥方法已成为医学上重要因此寻找有效安全的减肥方法已成为医学上重要的课题，而新的减肥药物的研制和开发就成为一的课题，而新的减肥药物的研制和开发就成为一种必然。种必然。l目前有效的药物治疗仅停留在治疗时有效，一旦目前有效的药物治疗仅停留在治疗时有效，一旦停药，体重又会不可避免地回升。随着对体脂调停药，体重又会不可避免地回升。随着对体脂调节的分子机制的深入了解，使各
45、种针对不同的作节的分子机制的深入了解，使各种针对不同的作用靶点的减肥药物不断涌现。用靶点的减肥药物不断涌现。 UCPUCP活化剂活化剂lUCP-1UCP-1可能参与啮齿类动物的体温和体重的调可能参与啮齿类动物的体温和体重的调节，增加这种蛋白的表达或激活该蛋白的解偶节，增加这种蛋白的表达或激活该蛋白的解偶联的氧化磷酸化会使能量转化成热能。联的氧化磷酸化会使能量转化成热能。l由于成人的棕色脂肪含量较低，故由于成人的棕色脂肪含量较低，故UCP-1UCP-1的表的表达也较低，但达也较低，但UCP-2UCP-2和和UCP-3UCP-3在成人组织中高度在成人组织中高度表达。该类药物可通过激活或增加表达。该类药物可通过激活或增加UCP-2UCP-2和和UCP-3UCP-3的表达，从而增加能量消耗或营养素的的表达，从而增加能量消耗或营养素的氧化率。氧化率。 new mitochondrial uncoupling agents
