第五章肿瘤第二部分

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1、肿瘤的分瘤的分级与分期与分期分分 级级 恶性肿瘤的分级是根据其恶性肿瘤的分级是根据其分化程分化程度度的高低、的高低、异型性异型性的大小、的大小、核分裂数核分裂数的多的多少来确定恶性程度的级别。少来确定恶性程度的级别。 I级级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性分化良好，核分裂少见，属低度恶性II级级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶性分化中等，核分裂易见，属中度恶性III级级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性：分化较差，核分裂较多，属高度恶性分期分期 TNM分期分期肿瘤肿瘤的分期原则是根据原发肿瘤的的分期原则是根据原发肿瘤的大小大小，浸润的，浸润的深度深度，范围范围以及以及是否累及邻近器是否累

2、及邻近器官官，有无局部和远处淋巴结转移，有无血源性有无局部和远处淋巴结转移，有无血源性或其他远处转移来或其他远处转移来确定肿瘤发展的时期或早晚确定肿瘤发展的时期或早晚T：Tumor 指肿瘤的原发灶，随肿瘤的增大依次指肿瘤的原发灶，随肿瘤的增大依次 用用T1-T4N：Node 指局部淋巴结受累积，淋巴结无累及指局部淋巴结受累积，淋巴结无累及 时为时为N0 , 随着淋巴结受累程度和范围随着淋巴结受累程度和范围 加大依次用加大依次用N1-N3。M：Metastasis 指血行转移，无血行转移者为指血行转移，无血行转移者为M0， 有者用有者用M1-M2。良性肿瘤良性肿瘤 一般影响较小，主要为一般影响较

3、小，主要为压迫或阻塞压迫或阻塞影响的发生与生长的部位和继发改变有关。影响的发生与生长的部位和继发改变有关。 腔道腔道 可引起梗阻和阻塞。可引起梗阻和阻塞。颅内颅内 可压迫脑组织，阻碍可压迫脑组织，阻碍脑脊液循环，使颅内压高脑脊液循环，使颅内压高内分泌腺肿瘤内分泌腺肿瘤 如胰岛细胞如胰岛细胞瘤可引起阵发性血糖过低。瘤可引起阵发性血糖过低。 继发性改变继发性改变出血、感染、出血、感染、扭转扭转直肠腺瘤直肠腺瘤恶性性肿瘤瘤对机体的影响机体的影响 局部压迫和阻塞症状局部压迫和阻塞症状 溃疡、出血、穿孔，溃疡、出血、穿孔， 感染、发热、疼痛感染、发热、疼痛 恶病质（恶病质（Cachexia） 副肿瘤综合

4、征（代谢副肿瘤综合征（代谢异常综合症）异常综合症）: 异位内分泌综合征异位内分泌综合征 食管癌食管癌恶病病质的特点和的特点和发生机理生机理癌组织蛋白质合成增癌组织蛋白质合成增加，氨基酸分解下降加，氨基酸分解下降机械性压机械性压迫、疼痛迫、疼痛肿瘤细胞生长迅速，肿瘤细胞生长迅速，消耗大量营养物质消耗大量营养物质肿瘤侵袭破坏血管肿瘤侵袭破坏血管血红蛋白代谢障碍血红蛋白代谢障碍出血出血贫血贫血肿瘤坏死及毒性产物肿瘤坏死及毒性产物引起机体的代谢紊乱引起机体的代谢紊乱缺乏食欲、进食缺乏食欲、进食减少、睡眠不足减少、睡眠不足精神精神压力压力感染发感染发热消耗热消耗恶病质恶病质消瘦消瘦 副副肿瘤瘤综合征合征

5、( (ParaneoplasticParaneoplastic syndrome) syndrome)由于由于肿瘤的产物肿瘤的产物（包括异位激素产生），机（包括异位激素产生），机体的体的异常免疫反应异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物）引起内分泌、神经、消化、疫和免疫复合物）引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现出现相应的临床表现。这些表现不是不是由原发由原发肿瘤或转移肿瘤所在部位肿瘤或转移肿瘤所在部位直接直接引起。引起。 异位内分泌异位内分泌综合征合征 由由非内分泌

6、腺肿瘤非内分泌腺肿瘤产生和分泌产生和分泌激素或激素类激素或激素类物质引起内分泌紊乱的临床症状称物质引起内分泌紊乱的临床症状称异位内分泌综异位内分泌综合征合征。此类肿瘤称为。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤异位内分泌肿瘤。如肺癌、。如肺癌、胃癌、肝癌等。胃癌、肝癌等。APUD(amine precusor uptake and ecarboxylation)肿瘤或称弥散神经内分泌系统肿瘤或称弥散神经内分泌系统如肺、胃、小肠如肺、胃、小肠等部位的类癌。等部位的类癌。第五第五节 良性良性肿瘤与瘤与恶性性肿瘤的区瘤的区别 分化程度分化程度 核分裂像核分裂像生长速度生长速度生长方式生长方式良性肿瘤良性肿瘤 恶

7、性肿瘤恶性肿瘤分化好，异型性小，分化好，异型性小，与原有组织的形态与原有组织的形态相似相似 无或稀少，不见病无或稀少，不见病理性核分裂理性核分裂 缓慢缓慢膨胀性或外生性，膨胀性或外生性，前者常有包膜形成，前者常有包膜形成，与周围组织一般分与周围组织一般分界清楚，故通常可界清楚，故通常可推动推动。分化不好，异型性大，分化不好，异型性大，与原有组织的形态差与原有组织的形态差别大。别大。多见，可见病理性分多见，可见病理性分裂像裂像 较快较快浸润性或外生性生长，浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与前者无包膜，一般与周围组织分界不清，周围组织分界不清，不能推动。后者常伴不能推动。后者常伴有浸润。有浸润

8、。良性良性肿瘤与瘤与恶性性肿瘤的区瘤的区别（续）良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤继发改变继发改变 转转 移移复复 发发对机体影响对机体影响很少发生坏很少发生坏死、出血死、出血不转移不转移手术切除后手术切除后很少复发很少复发较小，主要较小，主要是局部压迫是局部压迫或阻塞。或阻塞。常发生出血坏死，溃常发生出血坏死，溃疡形成疡形成常有转移常有转移手术切除等治疗后常手术切除等治疗后常有复发有复发较大，压迫、阻塞、较大，压迫、阻塞、破坏组织。恶病质，破坏组织。恶病质，副肿瘤综合征副肿瘤综合征良性良性恶恶 性性交界性交界性不转移不转移转移早转移早晚转移晚转移逆转或自愈逆转或自愈（神经母细胞瘤、恶黑、绒癌

9、）（神经母细胞瘤、恶黑、绒癌）卵巢卵巢浆液性液性肿瘤瘤良良 性性恶恶 性性第六第六节 肿瘤的命名与分瘤的命名与分类一、一、肿瘤的命名瘤的命名1.肿瘤的命名原则肿瘤的命名原则 一般根据其组织一般根据其组织发生即发生即组织来源组织来源 和生物学行为和生物学行为来命名。来命名。 部部 位位 组组 织织 起源起源 性质（良、性质（良、 恶）恶）+ 子宫子宫 + 平滑肌平滑肌 + 肉瘤（恶性）肉瘤（恶性） 大肠大肠 + 腺（上皮腺（上皮 ） + 癌（恶性）癌（恶性） 大肠大肠 + 腺（上皮腺（上皮 ） + 瘤（良性）瘤（良性） 子宫子宫 + 平滑肌平滑肌 + 瘤（良性）瘤（良性）2.几个概念：几个概念：

10、癌癌 （Carcinoma）上皮组织来源的恶性肿瘤上皮组织来源的恶性肿瘤 肉瘤（肉瘤（Sarcoma） 间叶组织来源的恶性肿瘤间叶组织来源的恶性肿瘤 癌肉瘤：癌肉瘤：同一肿瘤既有癌结构又有肉瘤成分同一肿瘤既有癌结构又有肉瘤成分癌症癌症(Cancer) 习惯上泛指所有的恶性肿瘤。习惯上泛指所有的恶性肿瘤。3.3.肿瘤的特殊命名瘤的特殊命名3.1.结合结合形态形态命名：如乳头状囊腺瘤、透明细胞癌或肉瘤等命名：如乳头状囊腺瘤、透明细胞癌或肉瘤等3.2.以以母细胞瘤母细胞瘤命名命名：恶性恶性髓母细胞瘤髓母细胞瘤 肾母细胞瘤肾母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤良性良性骨母细胞瘤骨母细胞瘤软骨母细胞瘤软骨母

11、细胞瘤脂肪母细胞瘤脂肪母细胞瘤3.3.以以“人名人名”命名：如霍奇金氏命名：如霍奇金氏Kogkins淋巴瘤，尤文淋巴瘤，尤文氏氏 Ewings瘤。瘤。3.4.以以“恶性恶性+ 瘤瘤”命名命名 如恶性神经鞘瘤，恶性脑膜瘤如恶性神经鞘瘤，恶性脑膜瘤3.5.以以“病病”或或“瘤瘤 ”命名（习惯）命名（习惯） 如如白血病、精原细白血病、精原细胞瘤胞瘤恶性恶性二、二、肿瘤的分瘤的分类通常是以它的通常是以它的组织发生组织发生（即来源于何种组织即来源于何种组织）为依据）为依据上皮组织上皮组织间叶组织间叶组织淋巴造血组织淋巴造血组织神经组织神经组织其他肿瘤其他肿瘤每一类又按其分化成熟程度及对机体影每一类又按其

12、分化成熟程度及对机体影响不同而分为响不同而分为良性良性与与恶性恶性两大类（表）两大类（表）第七第七节 常常见肿瘤瘤举例例上皮上皮组织组织覆盖上皮覆盖上皮腺腺 上上 皮皮表皮表皮 鳞状上皮鳞状上皮黏膜上皮黏膜上皮移性上皮移性上皮假复层纤毛假复层纤毛柱柱 状状 上上 皮皮柱状上皮柱状上皮外分泌腺外分泌腺内分泌腺内分泌腺一、上皮性一、上皮性肿瘤瘤一）良性上皮一）良性上皮组织肿瘤瘤1 1、乳、乳头状瘤：由状瘤：由覆盖上皮覆盖上皮发生生发生部位发生部位生长方式生长方式无病理性无病理性核分裂相核分裂相有的易恶变有的易恶变2 2、腺瘤：、腺瘤：由由腺上皮腺上皮发生生黏膜腺的腺瘤黏膜腺的腺瘤息肉状息肉状腺器官

13、的腺瘤腺器官的腺瘤结节状结节状腺体大小、形状不规则，腺体大小、形状不规则，排列比较拥挤排列比较拥挤有包膜有包膜无小叶无小叶无导管无导管有分泌功能有分泌功能息肉状腺瘤息肉状腺瘤囊性腺瘤囊性腺瘤纤维腺瘤纤维腺瘤多形性腺瘤多形性腺瘤特点特点分类分类息肉状腺瘤（息肉状腺瘤（大大肠） 粘液性乳粘液性乳头状囊腺瘤状囊腺瘤 （卵巢）（卵巢）浆液性（乳头状）囊腺瘤浆液性（乳头状）囊腺瘤 （卵巢）（卵巢）乳乳 腺腺纤维腺瘤腺瘤（结节状）状）正正 常常乳腺小叶乳腺小叶二）二）恶性上皮性上皮组织肿瘤瘤 -癌癌年年 龄：龄：40岁岁肉眼观：质比较硬，切面灰白，较干燥肉眼观：质比较硬，切面灰白，较干燥镜镜 下：癌细胞呈

14、巢状、腺状、或条索状下：癌细胞呈巢状、腺状、或条索状 巢与间质分界清楚或不清巢与间质分界清楚或不清 细胞间无网状纤维细胞间无网状纤维转转 移：早期多经淋巴道转移移：早期多经淋巴道转移1.鳞状状细胞癌胞癌 发生于发生于鳞状上皮覆盖的部位鳞状上皮覆盖的部位鳞状上皮化生的部位鳞状上皮化生的部位1.1 高分化鳞癌高分化鳞癌1.2 中等分化中等分化鳞癌鳞癌1.3 低等分化低等分化鳞癌鳞癌分类分类：角化珠角化珠癌巢癌巢 细胞间桥细胞间桥1.1 1.1 高分化高分化鳞癌癌1.2 中等分化中等分化鳞癌癌1.3 低等分化低等分化鳞癌鳞癌2.2.基底基底细胞癌：胞癌：由由基底基底细胞胞发生生 多见于老年人的面部多

15、见于老年人的面部细胞较一致，病理性细胞较一致，病理性 核分裂相少核分裂相少巢外一层基底层样细胞巢外一层基底层样细胞很少转移很少转移3.3.腺腺上上皮皮癌癌粘液癌（粘液湖）粘液癌（粘液湖）粘液癌（胃印戒粘液癌（胃印戒细胞癌）胞癌）实体癌（低分化腺癌）体癌（低分化腺癌）乳腺单纯癌乳腺单纯癌乳腺硬癌乳腺硬癌乳腺髓样癌乳腺髓样癌癌前病癌前病变 癌前病变癌前病变（precancerous lesions）是指某些具有是指某些具有 癌变的潜在可能性癌变的潜在可能性的病变，如长期存在的病变，如长期存在 即即可可能能转变为转变为癌癌 。 遗传性遗传性 多发性结直肠的息肉状腺瘤多发性结直肠的息肉状腺瘤 获得性获

16、得性 粘膜白斑、慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂粘膜白斑、慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂 、 慢性萎缩慢性萎缩 性胃炎和胃溃疡、乳腺增生性性胃炎和胃溃疡、乳腺增生性 纤维囊性变、慢性溃疡性结肠炎、肝硬变、纤维囊性变、慢性溃疡性结肠炎、肝硬变、 皮肤慢性溃疡。皮肤慢性溃疡。 癌前病癌前病变图片片粘膜白斑粘膜白斑萎萎 缩缩 性性 胃胃 炎炎多发性息肉多发性息肉肝硬变肝硬变乳腺乳腺纤维囊腺病囊腺病慢性子宫颈炎慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂伴子宫颈糜烂不典型性增生不典型性增生大汗腺化生大汗腺化生鳞鳞 化化非典型增生及原位癌非典型增生及原位癌非典型增生（非典型增生（atypical hyperplasia）指增生上皮指增生

17、上皮 的形态呈现一定程度的的形态呈现一定程度的异型性异型性 但但不足以不足以诊断为癌。诊断为癌。 特特 点点 细胞大小不一，形状多样，染色深浓，细胞大小不一，形状多样，染色深浓， 核浆比例大，核分裂多，核浆比例大，核分裂多，无病理性无病理性分裂分裂 细胞排列较乱，极向消失，层次增多。细胞排列较乱，极向消失，层次增多。不典型增生（腺上皮）不典型增生（腺上皮）对照对照不典型增生（不典型增生（鳞状上皮）状上皮）根据累积的根据累积的范围范围和和异型性异型性的程度的程度轻度（轻度（I 级）级） 累及上皮层下部的累及上皮层下部的1/3中度（中度（II 级）级） 累及上皮层的累及上皮层的2/3重度（重度（I

18、II级）级） 累及上皮层累及上皮层2/3以上以上。原位癌原位癌（Carcinoma in situ） 一般指粘膜鳞状上一般指粘膜鳞状上皮内或皮肤表层内的皮内或皮肤表层内的重度不典型增生重度不典型增生几乎累积上皮的几乎累积上皮的全层，但全层，但尚未侵破基底膜尚未侵破基底膜而向下浸润者。而向下浸润者。非非典典型型增增生生及及原原位位癌癌I度不典型增生度不典型增生正常鳞状上皮正常鳞状上皮II度不典型增生度不典型增生III度不典型增生（原位癌）度不典型增生（原位癌）不典型增生不典型增生- -原位癌原位癌- -浸浸润癌癌二、二、间叶叶组织肿瘤瘤一）良性一）良性间叶叶组织肿瘤瘤异型性小，异型性小，生长速度

19、慢，生长速度慢，呈膨胀性生长，呈膨胀性生长，一般有包膜，一般有包膜，一般特点一般特点：1.1.纤维瘤瘤2.2.脂肪瘤脂肪瘤3.3.血管瘤血管瘤血管瘤血管瘤镜下下观毛细血管瘤毛细血管瘤海绵状血管瘤海绵状血管瘤4.4.子子宫平滑肌瘤平滑肌瘤正常平滑肌正常平滑肌平滑肌瘤平滑肌瘤二）二）恶性性间叶叶组织肿瘤瘤癌和肉瘤的癌和肉瘤的区区别癌癌 肉肉 瘤瘤组织来源组织来源发病率发病率 大体特点大体特点组织学组织学 特特 征征网状纤维网状纤维 转移转移上皮组织上皮组织较常见，约为肉瘤的较常见，约为肉瘤的9倍，多见于倍，多见于40岁以后岁以后的成人。的成人。 质较硬、灰白色、较质较硬、灰白色、较干燥。干燥。多形

20、成癌巢，实质与多形成癌巢，实质与间质分界清楚，常有间质分界清楚，常有纤维组织增生。纤维组织增生。 瘤细胞间多无网状纤瘤细胞间多无网状纤维。维。多经淋巴道转移多经淋巴道转移间叶组织间叶组织较少见，大多见于青较少见，大多见于青少年少年 质软，色灰红、湿润、质软，色灰红、湿润、鱼肉状。鱼肉状。细胞多弥漫分布，实细胞多弥漫分布，实质与间质分界不清，质与间质分界不清，间质内血管丰富，纤间质内血管丰富，纤维组织少。维组织少。 细胞间多有网状纤维。细胞间多有网状纤维。 多经血道转移。多经血道转移。癌癌 与与 肉肉 瘤瘤癌癌 与与 肉肉 瘤瘤1.1.恶性性纤维组织细胞瘤胞瘤 为为成纤维细胞成纤维细胞和和组织细

21、胞组织细胞来源的恶性肿瘤，可来源的恶性肿瘤，可见含有小脂滴的黄色瘤细胞和多核巨细胞，异型性十见含有小脂滴的黄色瘤细胞和多核巨细胞，异型性十分明显，核分裂多见，有大量炎性细胞浸润。分明显，核分裂多见，有大量炎性细胞浸润。2.2.脂肪肉瘤脂肪肉瘤脂肪肉瘤脂肪肉瘤3.3.平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤4.4.肝肝 脏 血管肉瘤血管肉瘤 其特点其特点是：多发是：多发性界限不性界限不清的海绵清的海绵状结构，状结构，纤维性结纤维性结节及出血节及出血性结节占性结节占据大部分据大部分肝脏。肝脏。5.5.骨肉瘤骨肉瘤本图为本图为骨旁骨肉瘤骨旁骨肉瘤。分叶。分叶状实性灰褐色，仅累及骨状实性灰褐色，仅累及

22、骨表面的肿物。表面的肿物。 骨肉瘤是起源于骨肉瘤是起源于骨母骨母细胞细胞的恶性肿瘤，常见于的恶性肿瘤，常见于20岁以下的青少年。绝大岁以下的青少年。绝大多数发生在股骨下端和胫多数发生在股骨下端和胫骨上端。本图示股骨远端骨上端。本图示股骨远端一般型骨肉瘤及鱼肉状软一般型骨肉瘤及鱼肉状软组织肿块大体标本，瘤组组织肿块大体标本，瘤组织环绕股骨远端。织环绕股骨远端。8.8.色素痣与黑色素瘤色素痣与黑色素瘤 皮肤色素痣皮肤色素痣（pigmented nevus） 来源来源于表皮基底层的黑色素细胞，为良性错构于表皮基底层的黑色素细胞，为良性错构瘤性畸形的增生性病变。瘤性畸形的增生性病变。 交界痣交界痣 即

23、痣细胞在表皮和真皮的交界即痣细胞在表皮和真皮的交界处生长形成多个细胞巢团，此型痣较易恶处生长形成多个细胞巢团，此型痣较易恶变为黑色素瘤。变为黑色素瘤。皮内痣皮内痣 是最常见的一种，痣细胞在真皮是最常见的一种，痣细胞在真皮内呈巢状或条索状排列。内呈巢状或条索状排列。混合痣混合痣 同时有皮内痣和交界痣的改变。同时有皮内痣和交界痣的改变。黑色素瘤黑色素瘤足跟部结节性黑色素瘤足跟部结节性黑色素瘤 上肩背部巨型色素痣上肩背部巨型色素痣9.畸胎瘤畸胎瘤多种多种组织构成的构成的肿瘤瘤第八第八节 肿瘤的病因学和瘤的病因学和发病学病学v肿瘤的病因学肿瘤的病因学 研究引起肿瘤的始动因素。研究引起肿瘤的始动因素。v

24、肿瘤发病学肿瘤发病学 研究肿瘤的发病机制与肿瘤的研究肿瘤的发病机制与肿瘤的 发生条件。发生条件。现代分子生物学研究证实现代分子生物学研究证实-肿瘤从本质上来说是肿瘤从本质上来说是 基因病基因病。常常与下列几类基因有关：。常常与下列几类基因有关： 1.原原癌癌基因（基因（proto-oncogene） 2.肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 3.凋亡调节基因凋亡调节基因 4.DNA修复基因修复基因一、一、肿瘤瘤发生的分子生物学基生的分子生物学基础原原 癌癌 基基 因因 （protooncogene）具有潜在的转化细具有潜在的转化细胞能力的基因。胞能力的基因。

25、病毒癌基因（病毒癌基因（V-onc）逆转录病毒中逆转录病毒中能转化细胞的能转化细胞的RNA片段片段。细胞癌基因细胞癌基因 （C-onc） 正常细胞中与正常细胞中与v-onc几乎几乎完全相同的完全相同的DNA序列序列原癌基因原癌基因编码的编码的蛋白质蛋白质的功能的功能 大多是对正常细大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体。原癌基因原癌基因可被多种基因激活为可被多种基因激活为癌基因。癌基因。1.1.原原癌癌基因的激活基因的激活: :Proto-oncogene结构改变结构改变基因表达调节的改变基因表达调节的改变Oncogene结构改变结构

26、改变（突变）（突变）点突变点突变染色体易位染色体易位基因扩增基因扩增产生异常功能的癌蛋产生异常功能的癌蛋白导致基因错误表达白导致基因错误表达基因基因表达表达过度过度产生过量的结构产生过量的结构正常的生长促进正常的生长促进蛋白蛋白致细胞生长致细胞生长信息的过度信息的过度或持续出现或持续出现细胞转化细胞转化癌蛋白（癌蛋白（Oncooprotein） 突变癌基因编码的蛋白质。突变癌基因编码的蛋白质。与原癌基因正常产物有结构上的不同，并失去正常产物与原癌基因正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用。的生长调节作用。2.2.肿瘤抑制基因瘤抑制基因(tumor suppressor gene)

27、其产物是以转录调节因其产物是以转录调节因子的方式调节核转录和子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。细胞周期的核蛋白。等位基因突变等位基因突变2纯合子缺失纯合子缺失失失 活活正常肿瘤抑制正常肿瘤抑制基因的产物基因的产物细胞生长细胞生长 抑制抑制功能丧失的肿瘤功能丧失的肿瘤抑制基因的产物抑制基因的产物促进促进细胞的肿瘤细胞的肿瘤性转化生长性转化生长肿瘤抑肿瘤抑制基因制基因Rb 基因基因 P53 基因基因肿瘤抑肿瘤抑制基因制基因RbRb 基因基因 是最早发现的抑癌基因，从显性遗传的儿童视网是最早发现的抑癌基因，从显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤中克隆。膜母细胞瘤中克隆。 Rb基因定位于染色体基因定位于染

28、色体13q14，编编码一种核酸蛋白（码一种核酸蛋白（pRb），），以活化的脱磷酸化和失活以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化形式存在，调节细胞周期。的磷酸化形式存在，调节细胞周期。在细胞周期的不同阶段，在细胞周期的不同阶段，Rb的状态不同，随着细胞周的状态不同，随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化调节。期以磷酸化和去磷酸化调节。Rb+磷酸化磷酸化-失活状态失活状态丧失与细胞内蛋白丧失与细胞内蛋白形成复合物的能力形成复合物的能力活化活化S期基期基因转录因转录Rb磷酸化磷酸化-活化状态活化状态和和转录因子转录因子E2F家族结合家族结合阻断阻断DNA上上S期基因的转录期基因的转录G0或或G1期期P53P53基因

29、基因 P53基因定位于人类染色体基因定位于人类染色体17 P13.1，是细胞生长是细胞生长周期中的副调节因子，与细胞周期的调控、周期中的副调节因子，与细胞周期的调控、DNA的修复，细胞分化，细胞凋亡有关。故有的修复，细胞分化，细胞凋亡有关。故有“分子分子警察警察”之称。又由于它是目前研究最多的肿瘤抑之称。又由于它是目前研究最多的肿瘤抑制基因，故又有制基因，故又有“明星基因明星基因”的美名。的美名。P53P53基因基因 野生型野生型 其蛋白极不稳定，有其蛋白极不稳定，有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用（半衰期数分钟）作用（半衰期数分钟） 突变型突变型 具有转录调节作用

30、，与具有转录调节作用，与癌基因一样，可促进细胞恶性转癌基因一样，可促进细胞恶性转化（半衰期延长化（半衰期延长6-12小时）小时）P53P53基因基因 电离辐射、致癌剂、致突变剂电离辐射、致癌剂、致突变剂正常细胞（正常细胞（P53基因正常）基因正常）缺氧缺氧DNA损伤损伤野生型野生型P53蛋白活化与蛋白活化与DAN结合结合靶靶基因转录上调基因转录上调P21(CDK抑制者抑制者)GADD45/DNA修复者修复者G1期停止期停止DNA修复成功修复成功恢复为正常细胞恢复为正常细胞Bax（凋凋亡基因）亡基因）DNA修复失败修复失败细胞凋亡细胞凋亡P53基因突变或缺失的细胞基因突变或缺失的细胞DNA损伤损

31、伤突变型突变型P53蛋白使其蛋白使其依赖的基因不能活化依赖的基因不能活化细胞周期细胞周期无生长停止无生长停止DNA不不能修复能修复细胞突变细胞突变克隆性扩增克隆性扩增和附加突变和附加突变恶性肿瘤恶性肿瘤3.3.凋亡凋亡调节基因和基因和DNADNA修复修复调节基因基因凋亡基因凋亡基因 调节细胞进入程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）的基因 。 抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡如bcl-2(B-celllymphoma/ leukemia 家族中的一员) ，位于18号染色体，通过广泛抑制各种刺激剂诱导的细胞凋亡，延长细胞活力而发挥生物学作用。 诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 如b

32、ax 具有凋亡诱导活性. 正常情况下，bcl-2 和 bax 在细胞内保持平衡，如果，bcl-2蛋白增多，细胞则长期存活;如果bax蛋白增多，细胞则进入凋亡。 4.4.端端 粒粒 和和 肿 瘤瘤 端粒（端粒（telomeres）是一种位于染色体是一种位于染色体末端的由末端的由220kb串联的短片段串联的短片段DNA重复序重复序列及一些结合蛋白组成的特殊结构。它在列及一些结合蛋白组成的特殊结构。它在染色体定位、复制、保护染色体定位、复制、保护和和控制细胞寿命控制细胞寿命等方面具有重要的作用，并与等方面具有重要的作用，并与 细胞凋亡细胞凋亡、细胞转化细胞转化和和永生化永生化密切相关。故细胞的密切相

33、关。故细胞的 “生命计时器生命计时器”。 “端粒端粒”续： 正常细胞周期中，细胞每分裂一次端粒正常细胞周期中，细胞每分裂一次端粒子链就缩短一次，经过若干分裂周期后，端子链就缩短一次，经过若干分裂周期后，端粒缩短到临界长度时，细胞进入凋亡，粒缩短到临界长度时，细胞进入凋亡，端粒端粒酶检测为阴性酶检测为阴性。而癌细胞则是在某些机制的。而癌细胞则是在某些机制的作用下，启动端粒酶表达，对缩短的端粒进作用下，启动端粒酶表达，对缩短的端粒进行修复而使染色体端粒稳定地维持在一定的行修复而使染色体端粒稳定地维持在一定的长度，从而使癌细胞得以持续增殖，并获得长度，从而使癌细胞得以持续增殖，并获得永生化（永生化（

34、immortalization）, 此时此时端粒酶检端粒酶检测阳性测阳性5.5.多步癌多步癌变的分子基的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。多因素形成的分阶段的过程。正常上皮正常上皮过度增生上皮过度增生上皮早期腺瘤早期腺瘤中期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤晚期腺瘤结肠癌结肠癌APC基因的缺失和突变基因的缺失和突变DNA甲基化的丧失甲基化的丧失Ras基因的突变基因的突变DCC基因的缺失基因的缺失P53基因的缺失基因的缺失二、二、环境致癌因素及致癌机制境致癌因素及致癌机制 （一）化学致癌（一）化学致癌间接作用间接作用 这类化学物质进入体内后在体内这类化学物质

35、进入体内后在体内（主要在肝脏）进行代谢，活化后才能致癌。（主要在肝脏）进行代谢，活化后才能致癌。 直接作用直接作用 与体内细胞直接作用，不需代谢就与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变，这类化合物的致癌力强，能诱导正常细胞癌变，这类化合物的致癌力强，致癌作用迅速。致癌作用迅速。 促癌物促癌物 又称肿瘤促进剂（又称肿瘤促进剂（tumor promoting agent），），此类物质单独作用于机体内无致癌作此类物质单独作用于机体内无致癌作用用 ，但能够促进其它致癌物诱发肿瘤形成。，但能够促进其它致癌物诱发肿瘤形成。类类 型型肯定致癌物（肯定致癌物（defined carcinogen）

36、可疑致癌物（可疑致癌物（suspected carcinogen）潜在致癌物（潜在致癌物（potential carcinogen）（二）其他致癌因素（二）其他致癌因素物理性致癌物理性致癌：离子辐射离子辐射可致染色体断裂可致染色体断裂、易位易位、点突变点突变 紫外线照射紫外线照射病毒和细菌病毒和细菌1/3为为DNA病毒病毒2/3为为RNA病毒病毒急性转化病毒急性转化病毒含癌基因含癌基因慢性转化病毒慢性转化病毒含促癌基因含促癌基因RNA病毒病毒转导插转导插入突变入突变将将遗传物质整合遗传物质整合到宿主基因组中到宿主基因组中细胞恶细胞恶性转化性转化DNA病毒病毒不能整合到宿主基因组中，病不能整合到

37、宿主基因组中，病毒大量复制毒大量复制 宿主细胞死亡宿主细胞死亡能够整合到宿主基因组中，病毒能够整合到宿主基因组中，病毒不能完成复制不能完成复制 宿主细胞转化宿主细胞转化肿瘤的病因和瘤的病因和发病的分子机制示意病的分子机制示意图获得性获得性DNA损伤因素损伤因素化学物质化学物质电离辐射电离辐射病毒感染病毒感染正常细胞正常细胞DNA损伤损伤体细胞基因突变体细胞基因突变活化调节凋亡的基因活化调节凋亡的基因表达异常的癌蛋白，表达异常的癌蛋白， 失去失去抑制生长产物，凋亡失去控制抑制生长产物，凋亡失去控制恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成遗遗 传传 性性 DNA 突变：突变：DNA 修修 复复 基基 因因 细胞生

38、长或调节基因细胞生长或调节基因活化促进生长的癌基因活化促进生长的癌基因灭活肿瘤灭活肿瘤抑制基因抑制基因多多克隆性增生克隆性增生单单克隆性增生克隆性增生异质化异质化附加突变（转化）附加突变（转化）附加突变（演进附加突变（演进）三、三、肿瘤瘤发生生发展的内在因素及其作用机制展的内在因素及其作用机制（一）（一）遗传因素因素常常染色体染色体显性遗传显性遗传恶性肿瘤恶性肿瘤 视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、 肾母细胞瘤、节神经母细胞瘤。肾母细胞瘤、节神经母细胞瘤。癌前病变癌前病变 结肠多发性腺瘤性结肠多发性腺瘤性 息肉病、神经纤维瘤病。息肉病、神经纤维瘤病。常染色体常染色体隐性遗传隐性遗传 Bloom综

39、合征综合征 易发生白血病易发生白血病毛细血管扩张性共济失调征毛细血管扩张性共济失调征 易患白血病、淋巴瘤。易患白血病、淋巴瘤。着色性干皮病着色性干皮病 易患基底细胞癌、易患基底细胞癌、 鳞癌、恶性黑色素瘤。鳞癌、恶性黑色素瘤。 遗传因素与环境因素的协同作用遗传因素与环境因素的协同作用如乳腺癌、食如乳腺癌、食道癌、鼻咽癌。有一定家族易感性和倾向性。道癌、鼻咽癌。有一定家族易感性和倾向性。（二）宿主二）宿主对肿瘤的反瘤的反应 肿瘤免疫瘤免疫1.肿瘤抗原瘤抗原1.1 特异性抗原特异性抗原 只存在于肿瘤细胞而正常只存在于肿瘤细胞而正常细胞内没有。该抗原具有细胞内没有。该抗原具有个体独特性个体独特性：即

40、不：即不同个体中的同一种致癌物诱发的同一组织学同个体中的同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原，其原因可类型的肿瘤有不同的特异性抗原，其原因可能是癌变时基因突变的随机性引起产生的异能是癌变时基因突变的随机性引起产生的异常蛋白的氨基酸序列变化不定。常蛋白的氨基酸序列变化不定。 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原续1.2相关抗原相关抗原 存在于肿瘤细胞和某些正常细存在于肿瘤细胞和某些正常细胞内。胞内。 肿瘤胚胎抗原：肿瘤胚胎抗原：正常情况下出现在发育正常情况下出现在发育中中 的胚胎组织，而不见于成熟组织，但可见的胚胎组织，而不见于成熟组织，但可见癌变组织。如肝

41、癌中的甲胎蛋白、结肠癌中癌变组织。如肝癌中的甲胎蛋白、结肠癌中的癌胚抗原。的癌胚抗原。 肿瘤分化抗原：肿瘤分化抗原：正常组织和肿瘤细胞中正常组织和肿瘤细胞中均有的与分化程度有关的某些抗原，如前列均有的与分化程度有关的某些抗原，如前列腺特异抗原。腺特异抗原。2.抗抗肿瘤的免疫效瘤的免疫效应机制机制IL-2CTL细胞免疫细胞免疫 细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞，淋巴细胞，CTL自然杀伤细胞，自然杀伤细胞，NK巨噬细胞，巨噬细胞，MCTNFIL-2NK干扰素干扰素MC3. 免疫免疫监视 在免疫缺陷的患者和接受免疫抑制治疗的在免疫缺陷的患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。但是，病人中

42、，恶性肿瘤的发病率明显增加。但是，大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体免疫系统的机制还不完全清楚。可能与机体免疫系统的机制还不完全清楚。可能与下列因素有关：下列因素有关： 1. 在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤； 续 2. CTL在攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞在攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的膜上的I型型MHC抗原

43、，若肿瘤细胞的抗原，若肿瘤细胞的MHC抗原表达丧失或减少，会使瘤细胞避开抗原表达丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；的攻击； 3. 在肿瘤细胞表达在肿瘤细胞表达MHC抗原时，如果抗原时，如果缺乏协同刺激因子，瘤细胞仍然可以逃避细缺乏协同刺激因子，瘤细胞仍然可以逃避细胞毒性胞毒性T细胞的攻击。细胞的攻击。 4. 肿瘤产物也可以抑制免疫反应。肿瘤产物也可以抑制免疫反应。 4. 小小 结1. 肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病；肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病；2. 肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果；肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3. 环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因。原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因制基因。原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化；的失活可导致细胞的恶性转化；4. 肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程；一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程；5. 机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。