口服结肠定位给药系统

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1、口服结肠定位给药系统 (OCDDS) 口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。 与胃和小肠的生理环境比较:l l结肠的转运时间较长l l酶的活性较低 l l结肠定位释药可延迟药物吸收时间 这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。 结肠定位给药系统具有以下优点：l l提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后的生物利用度；l l提高结肠局部

2、药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、一些传染性疾病和便秘等；l l口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密切相关性；l l结肠给药可避免首过效应。 口口 服服 结结 肠肠 定定 位位 释释 药药 系系 统统结肠解剖结构及生理特点结肠解剖结构及生理特点 口服结肠定位口服结肠定位给药系统的作给药系统的作用机制及分类用机制及分类 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 PH敏感型的结肠释药系统敏感型的结肠释药系统时间依赖性结肠释药系统时间依赖性结肠释药系统时控和时控

3、和pH 依赖联合型结肠定位释药系统依赖联合型结肠定位释药系统 有机酸诱导型结肠释药系统有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统压力控制结肠释药系统 生物黏附系统生物黏附系统 其它其它口服结肠定位给药口服结肠定位给药系统的体内外评价系统的体内外评价 体外评价方法体外评价方法 体内评价方法体内评价方法 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一些药物可通过

4、被动扩散而吸收 .结肠的主要功能特点有:吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便; 结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产生-葡萄苷酸酶、-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应; 结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长, 因而一定时间内可排除代谢产物; 药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留时间, 从而延长其疗效。 此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。 可可被被结结肠肠酶酶或或细细菌菌降降解解的的结结肠肠释释药药系系统

5、统 前体药物前体药物 免疫脂质体在结肠定位中的应用免疫脂质体在结肠定位中的应用 Azo 凝胶凝胶 包衣片剂、胶囊及微丸包衣片剂、胶囊及微丸 骨架片的结肠释放骨架片的结肠释放 前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮双键靶向粘附前体药物等。双键靶向粘附前体药物等。n n药物与苷结合形成的前体药物分子质量高药物与苷结合形成的前体药物分子质量高, ,亲水性强亲水性强, ,生生物膜的通透性低物膜的通透性低, ,又不会被小肠、胃酶水解又不会被小肠、胃酶水解, ,而对结肠酶而对结肠酶却很敏感。却很敏感。n n偶氮前体药物分两类：偶氮前体药物分两类：一类是

6、药物或释药系统本身含有一类是药物或释药系统本身含有偶氮键偶氮键, ,当释药系统口服以后当释药系统口服以后, ,经胃和小肠进入结肠时经胃和小肠进入结肠时, ,因受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用因受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用, ,偶氮键偶氮键断裂断裂, ,释放活性成分；释放活性成分；另一类是经化学改造成的另一类是经化学改造成的, ,含偶氮含偶氮键的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。键的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽该材料主要用于肽类和蛋白质类药物的结肠定位释药系统类和蛋白质类药物的结肠定位释药系统, ,这类聚合物缺这类聚合物缺点是聚合物重现性差点是聚合物重现性差, ,安全性

7、未确定。安全性未确定。 脂质体脂质体(liposome)(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层系指将药物包封于类脂质双分子层形形成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。l l亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相, ,疏水性药疏水性药物可以被包裹在其脂质层中。物可以被包裹在其脂质层中。l l由于其结构类似生物膜由于其结构类似生物膜, ,可包封水溶性和脂溶性药物可包封水溶性和脂溶性药物, ,具具有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、延缓释

8、放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, ,并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。l l脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的附、脂质交换等方式起作用的, ,未经修饰的脂质体微粒未经修饰的脂质体微粒大部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位大部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位, ,小量被肺、骨髓及肾摄取小量被肺、骨髓及肾摄取, ,经过改造的脂质体可以被结经过改造的脂质体可以被结肠中的癌细胞摄取。肠中的癌细胞摄取。

9、 结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降解,药物被释放出来,发挥疗效。 9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良好 。 该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中的微生物降解和还原的特点制成。 这些材料包括偶氮聚合物

10、、二硫化物聚合物、壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直链淀粉和乙基纤维素混合物等 。 将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释放的目的。其材料与上述包衣材料基本相同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是很合适了 。 该系统是利用在结肠较高该系统是利用在结肠较高PHPH环境下环境下, ,溶解的溶解的PHPH依赖依赖性性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。使药物在结肠部位释放发挥疗效。 根据胃根据胃( pH 0.9 1.5)

11、 ( pH 0.9 1.5) 、小肠、小肠( pH 6.0 6.8) ( pH 6.0 6.8) 及结肠及结肠( pH 6.5 7.5) pH ( pH 6.5 7.5) pH 的差异而设计的差异而设计, , 因此选择合适的、因此选择合适的、pH pH 敏敏感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。 目前较为常用的包衣材料是肠溶型目前较为常用的包衣材料是肠溶型号丙烯酸树脂号丙烯酸树脂( ( EudragitEudragit S100) , S100) , 但是体内但是体内pH pH 的变异及食物种类等可能影的变异及食物种类等可能影响包衣材料的溶解度响包

12、衣材料的溶解度 , , 因此单纯利用此系统也有一定的弊因此单纯利用此系统也有一定的弊端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。释药的效果。 时时 间间 依依 赖赖 性性 结结 肠肠 释释 药药 系系 统统 脉脉 冲冲 塞塞 囊囊 薄薄 膜膜 包包 衣衣 片片干法压制包衣择时片芯崩解释药系统干法压制包衣择时片芯崩解释药系统 半半 包包 衣衣 双双 层层 脉脉 冲冲 片片 双层膜时控双层膜时控-崩解脉冲微丸崩解脉冲微丸 脉冲渗透泵片脉冲渗透泵片 外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在胶

13、囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。 该制剂固体片芯的包衣是疏水物质、表面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设计成慢慢侵蚀,并在预定时间后释放药物。用巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇和HPMC 的混合物作为包衣材料,并对此包衣片剂进行了体内、外研究,结果表明药物在时滞后30 min内快速释放 . 片芯中添加一定比例的崩解剂,外层包以低水渗性薄膜,如蜡类材料,通过干法压制包衣或蜡类

14、材料溶解法在药芯外面形成外壳,使药芯密封在蜡类材料中 其作用机理是溶剂逐渐渗入膜内,崩解剂吸水膨胀膜破裂、片芯崩解实现脉冲释药。溶剂由外层膜的渗入遵循界面重置原理,因此可以通过调节外衣层的厚度和组成实现不同的释药时滞。改变片芯中崩解剂的种类和比例,可调节片芯的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。 半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中只有第一剂药物层裸露在外。 该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至控释层破裂达到脉冲释药。

15、目前已上市的、获美国FDA 批准的首例择时释药制剂是Searle 公司的维拉帕米渗透泵片。含药片芯外衣层可在45 h内阻滞药物的释放,采用渗透泵技术,膜上用激光开一小孔,借助渗透压控制释药速度。 时控和时控和pH pH 依赖联合型结肠定位释药系统克服了以上依赖联合型结肠定位释药系统克服了以上单一型释药系统可能受胃排空、单一型释药系统可能受胃排空、pH pH 等生理因素个体差异等生理因素个体差异的影响的影响, , 而出现提前释放或延迟释放的情况。而出现提前释放或延迟释放的情况。(CTDC) : 药物药物有机酸有机酸5%EC乙醇液乙醇液胃溶性材料包衣胃溶性材料包衣的酸溶性衣层的酸溶性衣层 羟丙甲基

16、纤维素羟丙甲基纤维素(HPMC) 包衣的亲水层包衣的亲水层 肠溶性材料包肠溶性材料包衣的肠溶层衣的肠溶层 有机酸诱导型结肠释药系统基本结构包括含有机酸的药芯、非pH 依赖性包衣材料(如Eudragit-RS) 。 包衣材料的类型、用量和有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。 其作用机理是水通过渗透作用穿过包衣膜进入释药系统内,溶解药物和有机酸,被溶解的有机酸与包衣膜接触,使包衣膜的通透性突然增加,同时由于药物和有机酸的溶解作用导致包衣膜内渗透压增加,促使药物迅速从释药系统释放。普萘洛尔有机酸诱导型释药系统,体内释放呈“S”型,时滞可达5 h 近年来近年来, ,有人研制了压力控制型结肠释放胶囊

17、有人研制了压力控制型结肠释放胶囊(PCC) ,(PCC) ,它是在它是在明胶胶囊的内表面明胶胶囊的内表面上涂上上涂上乙基纤维素乙基纤维素( EC) ( EC) 层层。药。药物用物用聚乙二醇聚乙二醇( PEG)( PEG) 溶解后注入胶囊。溶解后注入胶囊。 口服后明胶层立即溶解口服后明胶层立即溶解, ,释放系统象释放系统象EC EC 球一样球一样, EC , EC 球球内有含药物的内有含药物的PEGPEG, ,在体温下在体温下融化融化。在胃的上部。在胃的上部, ,由于蠕动由于蠕动均匀均匀, ,含水量高含水量高,EC,EC有足够的流动性有足够的流动性, ,不受肠压的影响。而不受肠压的影响。而在结肠

18、在结肠, ,由于结肠对水的重吸收由于结肠对水的重吸收, ,肠腔内容物的粘度增大肠腔内容物的粘度增大, ,肠肠压影响到压影响到EC EC 球球, EC , EC 球不能耐受这个压力而崩解。随着球不能耐受这个压力而崩解。随着崩崩解解, ,药物在结肠释放。药物在结肠释放。 实验结果表明实验结果表明, ,压力控制结肠释药系统安全压力控制结肠释药系统安全, ,生物利生物利用用度高度高, ,是具有开发前途的结肠定位给药系统。是具有开发前途的结肠定位给药系统。 生物黏附作用是使药物在一定时间范围内黏附于特定器官的过程,这一给药系统可使药物具有较高的局部作用浓度,提高药物的生物利用度。 这一原理用于OCDDS

19、 ,黏膜黏附性聚合物与肠道黏液表面间的附着力大于黏液的黏着层间结合力,因此,黏液翻转速率决定黏附聚合物逗留肠道靶向位置的时间长短,而近端结肠比近端空肠的黏液翻转速率要低得多,即使受到一些药物的刺激也是如此。 常用的材料有天然多糖类物质(如果胶、壳聚糖等) 、人工合成的以甲基丙烯酰胺或丙烯酸为主干的聚合物、聚醚聚酯嵌段的偶氮化合物等。 结肠中常滋生大量微生物,如痢疾阿米巴( Ent amoeba histol y t ica) ,治疗这类疾病时,需结肠内有较高的局部药物浓度,可利用这一思路来设计抗阿米巴药的结肠定位体系。将二氧化硅微粒(直径为510 m) 与抗阿米巴药共价相连,体内和体外实验均证

20、明,痢疾阿米巴对二氧化硅-药物微粒有吞噬作用,继而药物释出,微生物细胞迅速死亡。小鼠血清分析实验显示,含药微粒在小肠中不被吸收。这一给药系统可用于肠腔阿米巴感染的治疗,与普通制剂相比,不良反应大大降低 体外溶出试验: 是模拟人体肠道的微生物环境是模拟人体肠道的微生物环境( pH ( pH 值、菌群、温度、值、菌群、温度、肠道蠕动的强度等肠道蠕动的强度等) ) 进行的实验。进行的实验。 但是传统的溶出实验如转篮法、浆法、小杯法等均但是传统的溶出实验如转篮法、浆法、小杯法等均有一定的缺陷有一定的缺陷, , 如缺乏结肠所具有的细菌浓度及酶的活如缺乏结肠所具有的细菌浓度及酶的活性等性等, , 因此不能

21、确切评价不同结肠定位给药系统在体内因此不能确切评价不同结肠定位给药系统在体内的状态的状态, , 故在进行体外实验时应根据实际情况进行改进。故在进行体外实验时应根据实际情况进行改进。 如评价酶解型或细菌降解型结肠定位给药系统如评价酶解型或细菌降解型结肠定位给药系统, , 可可将将动物结肠内容物动物结肠内容物加入到加入到溶出介质溶出介质中中, , 在整个操作过程在整个操作过程中通入中通入N N2 2或或COCO2 2气体、温度保持在气体、温度保持在37 , 37 , 以模拟人体结以模拟人体结肠道内的无氧环境肠道内的无氧环境, , 更为确切地评价结肠内的溶出行为。更为确切地评价结肠内的溶出行为。 1

22、. 动物模型研究实验: 针对药物, 选择合适的动物模型, 通过测定动物血药浓度或尿药浓度来计算释药时滞、生物利用度等参数来评价药物在胃肠道中的释放状态。2 .- 闪烁扫描法: 利用- 闪烁扫描法对药物在胃肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作用部位及转运过程等情况。 总结和展望总结和展望总结和展望总结和展望 结肠定位给药可通过多种手段来实现。结肠定位给药可通过多种手段来实现。利用利用p H p H 敏感型聚合物包衣敏感型聚合物包衣, ,包衣层在胃与小肠不溶解包

23、衣层在胃与小肠不溶解, ,在结肠在结肠高高p H p H 值环境中溶解而释药值环境中溶解而释药; ;多重包衣能够更精确定位多重包衣能够更精确定位, ,系统到达末端回肠时系统到达末端回肠时, ,外层肠溶衣溶外层肠溶衣溶解破裂解破裂, ,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料, ,常用的是偶常用的是偶氮类聚合物和多糖类氮类聚合物和多糖类, ,值得注意的是值得注意的是, ,多糖类聚合物易溶于水多糖类聚合物易溶于水, ,须通须通过过交联或成盐等方法将其制成水

24、不溶性材料之后再应用。如何使载体交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体材料在结肠能够快速降解材料在结肠能够快速降解, ,以及寻找无毒的高分子材料以及寻找无毒的高分子材料, ,成为这一工成为这一工作的重点。作的重点。 利用药物到达结肠的时滞效应利用药物到达结肠的时滞效应, ,以亲水性聚合物作为控释层以亲水性聚合物作为控释层, ,外外包以肠溶衣包以肠溶衣, ,系统到达结肠时恰好释药系统到达结肠时恰好释药, ,而在胃肠道上半部不溶解。而在胃肠道上半部不溶解。单纯利用时滞效应或单纯利用时滞效应或p H p H 值差异设计的结肠给药系统难以达到定位值差异设计的结肠给药系统难以达到定位的目的的目的, ,将此两种方法综合可取得更好的效果将此两种方法综合可取得更好的效果。