高胰岛素血症与腔隙性脑梗塞

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1、高高胰岛素血症胰岛素血症与腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死邓邓方方高胰岛素血症高胰岛素血症1.历史历史1942 Himsworth1959 Yalow Berson2.机制机制 3.与血管病变与血管病变促有丝分裂，致代谢紊乱促有丝分裂，致代谢紊乱主要作用于小动脉内皮细胞主要作用于小动脉内皮细胞在心血管病方面在心血管病方面在脑血管病方面在脑血管病方面腔腔隙性脑隙性脑梗死梗死 腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死主要发生在大脑前、主要发生在大脑前、中、后动脉和基底动脉的深穿支动脉及其中、后动脉和基底动脉的深穿支动脉及其分支，多由高血压及其后伴发的小动脉玻分支，多由高血压及其后伴发的小动脉玻璃样变或动脉粥样硬化引起的微

2、栓塞有关。璃样变或动脉粥样硬化引起的微栓塞有关。症状表现较单一。症状表现较单一。腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死发病率较高，约占全发病率较高，约占全部脑梗死的部脑梗死的20%30%。针针对对腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死的的危危险险因因素素的的研研究究日日益益加加深深。但但由由于于其其死死亡亡率率低低，尸尸检检资资料料有有限限，通通过过对对临临床床可可能能危危险险因因素素的的调调查查来来间间接接考考察察其其发发病病机机制制成成为为目目前前主主要要研研究究方方向向。这这些些研研究究为为进进一一步步了了解解腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死提提供供了了重重要要线线索。索。早早期期的的危危险险因因素素研研究究主主要要集集中

3、中在在高高血血压压、糖糖尿尿病病、心心脏脏病病、高高脂脂血血症症、口口服服避避孕孕药药、吸吸烟烟、饮饮酒酒等等方方面面。这这些些研研究究均均未未针针对对腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死主主要要累累及及深深穿穿支支微微小小血血管管这这一一病病理理特特征征，未未将将腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死与与其其他他累累及及大大动动脉脉为主的脑梗死进行对比分析。为主的脑梗死进行对比分析。 鉴鉴于于高高胰胰岛岛素素血血症症以以累累及及小小血血管管为为主主，明明确确高高胰胰岛岛素素血血症症是是否否为为腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死的的相相关关因因素素，对对于于进进一一步步认认识识腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死及及指指导导胰胰岛岛素的临床

4、应用均有一定意义。素的临床应用均有一定意义。 资料与方法资料与方法1.研究对象研究对象 1.1病例的入选及淘汰标准病例的入选及淘汰标准 1.1.1 入选标准 （4） 1.1.2 淘汰标准（8）1.2分组标准分组标准 A组组：微小血管病变组（腔梗组）：微小血管病变组（腔梗组） 其诊断标准为： 头颅CT检查示直径小于15mm、单发或多发、位于深部白质的低密度影，或头颅MRI示T1WI低信号、T2WI高信号、直径小于20mm的影像。 B组组：大血管病变组：大血管病变组 其诊断标准为： 头颅CT或MRI检查示梗死灶直径大于20mm。 C组组：非脑血管病变对照组：非脑血管病变对照组 年龄相近的患有其他非

5、脑血管疾病的患者； 头颅CT或MRI检查未示梗死灶及出血。 2.研究方法研究方法 2.1标本获得标本获得 晨起空腹抽取肘静脉血8毫升 2.2数据采集数据采集 空腹血糖及血脂测定采用7250型全自动生化分析仪测定，主要包括：空腹血糖（FGlu）、总胆固醇（TCHO）、甘油三脂（TG）、载脂蛋白A1（Apo-A1）、载脂蛋白B（Apo-B）、高密度脂蛋白（HDL-C） 空腹血胰岛素（FIns）采用放射免疫法测定，试剂由天津德普生化制品有限公司提供，其正常参考值范围如下：415.6 IU/ml 血压采用入院后三次采样的平均值。结结 果果1.一般临床资料一般临床资料2. 经认真筛选，共有56例患者入选

6、。3. A组（腔隙性脑梗死组）组（腔隙性脑梗死组）：26例，单一病灶4例（15.4%）,多发病灶22例(84.6%)；4. B组（大血管病变组）组（大血管病变组）15例，其中基底节区梗塞9例，分水岭脑梗塞5例，大脑前动脉梗塞1例；5. C组（非脑血管病变组）组（非脑血管病变组）15例，其中，面神经炎2例，亚急性联合变性1例，神经官能症1例，巨细胞病毒性脑炎2例，带状疱疹2例，药物性周围性神经病2例，慢性格林巴利综合征1例，帕金森病2例，一氧化碳中毒迟发性脑病2例。2.各组患者的临床特征各组患者的临床特征 经经2检验，三组在性别分布上没检验，三组在性别分布上没有明显差异。经成组有明显差异。经成组

7、t检验，三组在检验，三组在年龄分布及收缩压上无明显差异。年龄分布及收缩压上无明显差异。A组与组与B组及组及C组比较，舒张压无明显组比较，舒张压无明显差异，而差异，而B组舒张压明显高于组舒张压明显高于C组组（p0.05）。）。TABLE1.ClinicalCharacteristicsoftheStudySubjectsCerebrovasculardiseaseControlC（n=15）LacunarinfarctA（n=26）MacroangiographyB（n=15）Sex(M/F)20/612/311/4Age(years)64.9211.4463.609.2759.5312.19S

8、Bp(kpa)20.023.3720.613.0218.812.12DBp(kpa)12.551.7113.071.7011.871.18*p0.05BvsCSBpmeansSystolicbloodpressureDBpmeansDiastolicbloodpressure FIG1.ClinicalCharacteristicsoftheStudySubjects3.各组间代谢特征比较各组间代谢特征比较 如表2 所示，在空腹血胰岛素水平上，腔隙性脑梗死组与大血管病变组及对照组间相比均显著升高（p0.05）在甘油三酯水平上，腔隙性脑梗死组与对照组间存在显著性差异(P0.05)。大血管病变组的

9、总胆固醇、空腹血糖均明显高于对照组（p0.05）。 TABLE2.MetabolicCharacteristicsoftheStudySubjects *p0.05AvsB*p0.05AvsC*p0.05BvsC CerebrovasculardiseaseControl C（n=15）Lacunar infarct A（n=26）Macroangiography B（n=15）TCHO(mmol/l)4.900.885.341.034.610.62*TG(mmol/l)1.730.961.420.451.160.55*Apo-A1(mmol/l)1.160.221.100.251.180.1

10、5Apo-B(mmol/l)1.060.381.280.511.280.35HDL-C(mmol/l)1.060.351.150.351.130.31Fglu(mmol/l)5.621.535.731.404.800.61*FIns(IU/ml)19.059.009.276.30*9.334.04*FIG.2MetabolicCharacteristicsoftheStudySubjects 讨讨 论论本研究探讨了高胰岛素血症与腔隙本研究探讨了高胰岛素血症与腔隙性脑梗死之间的关系及其可能的致病机性脑梗死之间的关系及其可能的致病机制。但因时间仓促、实验条件有限等客制。但因时间仓促、实验条件有限等

11、客观原因，仅纳入观原因，仅纳入56例患者，采集的生化例患者，采集的生化指标也很有限，例如仅涉及胰岛素分泌指标也很有限，例如仅涉及胰岛素分泌的基线期比较，而其刺激期变化未能纳的基线期比较，而其刺激期变化未能纳入研究范围。因此，对高胰岛素血症的入研究范围。因此，对高胰岛素血症的致病机制仅能作初步探讨。致病机制仅能作初步探讨。机体胰岛素受体及受体后缺陷，使体内糖机体胰岛素受体及受体后缺陷，使体内糖不能被有效利用。为维持血糖的稳定，机体代不能被有效利用。为维持血糖的稳定，机体代偿性增加胰岛素的分泌，从而引起偿性增加胰岛素的分泌，从而引起高胰岛素血高胰岛素血症症。糖尿病患者不适当地应用胰岛素控制血糖。糖

12、尿病患者不适当地应用胰岛素控制血糖也是造成高胰岛素血症的重要原因。也是造成高胰岛素血症的重要原因。本研究中所选用的患者均非糖尿病患者，本研究中所选用的患者均非糖尿病患者，无应用外源性胰岛素的经历，又排除了脑出血无应用外源性胰岛素的经历，又排除了脑出血等急性应激的情况，其体内胰岛素的水平可以等急性应激的情况，其体内胰岛素的水平可以认为与遗传素质相关，对于脑血管是一个相对认为与遗传素质相关，对于脑血管是一个相对稳定的作用因素。采用测定空腹血胰岛素等生稳定的作用因素。采用测定空腹血胰岛素等生化指标的方法研究高胰岛素血症与腔隙性脑梗化指标的方法研究高胰岛素血症与腔隙性脑梗死的关系具有可行性。死的关系具

13、有可行性。一、高胰岛素血症与腔隙性脑梗死的关系一、高胰岛素血症与腔隙性脑梗死的关系本研究中发现：在空腹血胰岛素水平上，本研究中发现：在空腹血胰岛素水平上，腔隙性脑梗死组与大血管病变组及对照组间均腔隙性脑梗死组与大血管病变组及对照组间均存在显著性差异（存在显著性差异（p0.05）。）。腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死组的胰岛素水平明显高于其它两组。而大血管组的胰岛素水平明显高于其它两组。而大血管病变组与对照组相比无明显差异，证明高胰岛病变组与对照组相比无明显差异，证明高胰岛素血症确实可以导致脑血管病变，且以累及脑素血症确实可以导致脑血管病变，且以累及脑内小血管为主，而对脑大血管病变几乎没有作内小血管为主

14、，而对脑大血管病变几乎没有作用。这一结果得到国内外大量实验及临床研究用。这一结果得到国内外大量实验及临床研究的支持。的支持。 与此前研究不同的是，本研究与此前研究不同的是，本研究在设计上排除了高血压、糖尿病等在设计上排除了高血压、糖尿病等公认危险因素的影响，可以认为高公认危险因素的影响，可以认为高胰岛素血症是腔隙性脑梗死的独立胰岛素血症是腔隙性脑梗死的独立危险因素。危险因素。 二二、高高胰胰岛岛素素血血症症在在腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死发发病病中的机制中的机制 腔隙性脑梗死的微小血管病变以基底腔隙性脑梗死的微小血管病变以基底膜增厚，内皮细胞增生，小粥样斑块形膜增厚，内皮细胞增生，小粥样斑块形成及

15、发展为主要病理基础。此前研究表成及发展为主要病理基础。此前研究表明胰岛素主要通过导致代谢紊乱，促有明胰岛素主要通过导致代谢紊乱，促有丝分裂等多种途径促成上述病理改变。丝分裂等多种途径促成上述病理改变。 1.脂肪代谢脂肪代谢 本研究中发现：在甘油三酯（本研究中发现：在甘油三酯（TG）水平水平上，腔隙性脑梗死组明显高于对照组上，腔隙性脑梗死组明显高于对照组(P0.05)。而在高密度脂蛋白（而在高密度脂蛋白（HDL-C）水水平上，腔隙性脑梗死组低于对照组，但不具平上，腔隙性脑梗死组低于对照组，但不具有统计学意义有统计学意义(0.05P0.10)。此结果证明此结果证明高胰岛素血症干扰脂质代谢。脂质代谢

16、紊乱、高胰岛素血症干扰脂质代谢。脂质代谢紊乱、尤其是甘油三酯的升高，引起小动脉壁的病尤其是甘油三酯的升高，引起小动脉壁的病理变化，是导致腔隙性脑梗死的机制之一。理变化，是导致腔隙性脑梗死的机制之一。 可能机制如下：在高胰岛素血症患可能机制如下：在高胰岛素血症患者中，肝脏脂蛋白脂肪酶（者中，肝脏脂蛋白脂肪酶（LPL）对对胰岛素的调节作用产生抵抗，使血清胰岛素的调节作用产生抵抗，使血清极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）合成增加，合成增加，清除减少，而清除减少，而VLDL作为三脂酰甘油作为三脂酰甘油（TG）的载体，其合成增加直接导致的载体，其合成增加直接导致高三脂酰甘油血症高三脂酰甘油血症。

17、2.糖代谢糖代谢 高胰岛素血症时存在着胰岛素敏感性的高胰岛素血症时存在着胰岛素敏感性的下降，故血清中糖与胰岛素水平之间无必然下降，故血清中糖与胰岛素水平之间无必然关系。关系。本研究中腔隙性脑梗死组与大血管病变本研究中腔隙性脑梗死组与大血管病变组及对照组间血糖水平均无明显差异。说明组及对照组间血糖水平均无明显差异。说明所选患者均有胰岛素敏感性的下降，存在受所选患者均有胰岛素敏感性的下降，存在受体及受体后的遗传缺陷，而且在高胰岛素血体及受体后的遗传缺陷，而且在高胰岛素血症的小血管损害中血糖并不扮演重要角色，症的小血管损害中血糖并不扮演重要角色，进一步从侧面证明了高胰岛素血症的独立影进一步从侧面证明

18、了高胰岛素血症的独立影响。响。 3.诱导动脉壁细胞的生长诱导动脉壁细胞的生长 此此前前研研究究表表明明：胰胰岛岛素素是是一一种种促促生生长长的的因因子子，通通过过促促有有丝丝分分裂裂作作用用诱诱导导动动脉脉壁壁内内皮皮细细胞胞的的生生长长，这这已已获获得得DNA表表达达水水平平的的证证实实。胰胰岛岛素素还还可可以以直直接接作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌细细胞使其增殖并向内膜移行。胞使其增殖并向内膜移行。本本研研究究中中腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死组组的的空空腹腹胰胰岛岛素素水水平平明明显显高高于于大大血血管管病病变变组组，可可能能与与脑脑小小血血管管对对胰胰岛岛素素的的促促DNA合合成成作作用用特特别别敏敏感感有有关关。大血管敏感性差，所以受影响较小。大血管敏感性差，所以受影响较小。 结结 论论1、高高胰胰岛岛素素血血症症主主要要引引起起脑脑小小血血管管病病变变，对对大血管影响较小；大血管影响较小；2、高高胰胰岛岛素素血血症症可可能能是是腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死的的独独立立危险因素；危险因素；3、脂脂质质代代谢谢紊紊乱乱、特特别别是是甘甘油油三三酯酯升升高高是是高高胰岛素血症的重要致病机制之一。胰岛素血症的重要致病机制之一。有鉴于此，规范临床胰岛素的应用、有鉴于此，规范临床胰岛素的应用、尽量减少医源性的高胰岛素血症是十分必要尽量减少医源性的高胰岛素血症是十分必要的。的。