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1、骨化三醇在慢性骨化三醇在慢性肾脏病中的病中的应用用l骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用l骨化三醇的肾脏保护作用研究进展在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 146151.FGF：成纤维细胞生长因子继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制PTHCaPVD3 VDR钙调定点钙调定点钙敏感钙敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨骨重重塑塑异异常常纤维组织增生纤维组
2、织增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纤维性纤维性骨炎骨炎l直接作用直接作用直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺减少甲状旁腺细胞的增殖；胞的增殖；降低降低PTH基因的基因的转录，抑制，抑制PTH的合成与分泌；的合成与分泌；增加甲状旁腺增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复的敏感性，恢复钙调定点正常定点正常l间接作用接作用促促进小小肠对钙的吸收，提高血的吸收，提高血钙水平，反水平，反馈抑制抑制PTH分泌分泌l骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵的抵抗，抗，
3、调节骨代骨代谢，促，促进骨的形成，有效骨的形成，有效缓解骨痛解骨痛骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制目目标范范围分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/
4、L)根据根据CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血CaCa、P P维持相维持相应的正常水平应的正常水平* 血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度白蛋白浓度g/dl)* CKD5期患者期患者 血血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积：钙磷乘积： Ca P70pg/ml, 4期期110pg/ml，5期期300pg/ml )治疗前纠正钙、磷水平异常，使治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.5
5、2 mmol2/L2）（专家共识）（专家共识）CKD各期各期iPTH超过目标范围和血清超过目标范围和血清25羟羟VD330ng/ml治疗前血总钙治疗前血总钙9.5mg/dl、血磷、血磷1000pg/ml, 每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）专家共识骨化三醇的使用方法骨化三醇的使用方法小剂量持续疗法小剂量持续疗法主要适用于主要适用于CKD3CKD3、4 4期期, , 轻度继发性甲旁亢患者轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：用法：0.25ug0.25ug，每天，每天1 1次，口服次，口服专家共识剂量量调整整*若能使若能使iP
6、THiPTH降低至目降低至目标范范围，可减少原，可减少原剂量的量的25-50%25-50%，甚，甚至隔日服用。并根据至隔日服用。并根据iPTHiPTH水平水平调整整剂量，最量，最终选择最小最小剂量量维持持PTHPTH在目在目标范范围*如果如果iPTHiPTH水平没有明水平没有明显下降，下降，则增加原来增加原来剂量的量的25-50%25-50%。治治疗4 48 8周后周后iPTHiPTH仍无下降，可仍无下降，可继续加大加大剂量；小量；小剂量持量持续给药可改可改为大大剂量量间歇歇疗法法原则上应以最小的原则上应以最小的VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反
7、应。在合适的目标范围，并避免不良反应。专家共识Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-29231名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对人，对照组（碳酸钙组照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，人，10月后比较两组的血清月后比较两组的血清PTH及血钙水平及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗罗盖全小剂量持续治疗3月后，血月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化
8、水平与碳酸钙组无显著差异月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异骨化三醇有效治疗骨化三醇有效治疗CKD患者患者SHPT常规疗法骨病疗效评价常规疗法骨病疗效评价罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨容量00.511.522.5罗盖全组安慰剂组交织骨容量*罗盖全组(n=20)0.5-0.75ug/天*p0.05治疗前后比较Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669罗盖全罗盖全临床疗效卓越临床疗效卓越Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组
9、织学病理表现交织骨表面积0123456罗盖全组安慰剂组交织骨表面积%*罗盖全组(n=20)0.5-0.75 g/天*p0.05治疗前后比较骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏 骨化三醇能显著降低室间隔厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏 骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1
10、):c21-9. 骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏 骨化三醇能降低左心室体积指数Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9. 骨化三醇在慢性骨化三醇在慢性肾脏病中的病中的应用用进展展l骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用l骨化三醇的肾脏保护作用研究进展影响CKD预后的危险因素传统危险因素传统危险因素传统危险因素传统危险因素非传统危险因素非传统危险因素非传统危险因素非传统危险因素高血压高血压高血压高血压蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿高血脂高血脂高血
11、脂高血脂高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病贫血贫血贫血贫血高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症异常钙异常钙异常钙异常钙/ /磷代谢磷代谢磷代谢磷代谢Zoccali C. Kidney Int. 2006 ;70(1):26-33. Mark J. Sarnak, et al. Hypertension. 2003;42:1050-1065. 影响CKD预后的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kid
12、ney International (2009) 75, 8895.维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895.维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合应用时降
13、低蛋白尿的可能机制YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134139.VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响VDR失活对肾素、AngII表达的影响基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子Yan Chun Li, , et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system . J. Clin. Invest. 2002. 110: 229238
14、.基础研究： 1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3*与两个假性肾脏切除组相比，p0.05；+ 与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p0.05肾小球毛细血管的长度密度基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失93988188足突细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05A
15、m J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失Desmin染色：足突细胞受损的标志肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3Am J Physiol Renal Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究：1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖53.252.1103.067.7系膜细胞数（数量/肾小球）假性肾脏切除+安慰剂假性肾脏切除+1,25(OH)2D3肾脏次全切除+安慰剂肾脏次全切除+1,25(OH)2D3P0.05P0.05Am J Physiol Ren
16、al Physiol 286: F526F533, 2004.基础研究：1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿Schwarz U, Amann K, Orth SR, et al. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats. Kidney Int. 1998. 53, 16961705. 体内研究：骨化三醇显著抑制炎性因子的释放Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo
17、 and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role fo
18、r intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 14631469.骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性临床研究：骨化三醇降低CKD患者蛋白尿Agarwal R, Acharya M, Tian J, et al. A
19、ntiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;68:2823-2828.临床研究：骨化三醇能降低IgA肾病患者蛋白尿Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5)
20、:724-31.研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者，持续的蛋白尿经ACEI或ARB治疗无效，接受为期12周的骨化三醇治疗，治疗后骨化三醇组蛋白尿比对照组显著下降（P=0.004）临床研究： 骨化三醇降低血清TGF-水平Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, et al. Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy: An Uncontrolled Trial. Am J Kidney Dis. 2008;51(5):724-31.转化生长因子（TGF-）是很强的促肾纤维化因子。经为期12周的骨化三醇治疗，患者血清TGF- 水平显著下降（P=0.034）
