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1、早期胃癌早期胃癌1;. ;.细胞癌变的复杂过程细胞癌变的复杂过程细胞癌变的复杂过程细胞癌变的复杂过程2;. ;.3;. ;. 人类在癌症研究方面经历了一个又一个浪潮，人类在癌症研究方面经历了一个又一个浪潮， 2020世纪世纪20205050年代，是化学致癌研究最迅猛的时代，年代，是化学致癌研究最迅猛的时代， 60607070年代的掀起寻求癌症病毒狂潮，年代的掀起寻求癌症病毒狂潮， 70708080年代是癌基因疯狂时代，年代是癌基因疯狂时代， 8080年代末进入迷恋抑癌基因时代，年代末进入迷恋抑癌基因时代， 9090年代细胞周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用，然而，浪潮很年代细胞
2、周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用，然而，浪潮很快过去了，因为这些都被证明与癌症有关，但不是癌症的本质。快过去了，因为这些都被证明与癌症有关，但不是癌症的本质。 4刺激假说（刺激假说（The irritation hypothesis)The irritation hypothesis) 1919世纪后期临床医生世纪后期临床医生Broussais Broussais 和和BillrothBillroth提出慢性炎症是癌症根源的假说。提出慢性炎症是癌症根源的假说。 该假说的主要依据：该假说的主要依据：（1 1）肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位。如胃癌常发生于慢性胃溃疡部位；）肿
3、瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位。如胃癌常发生于慢性胃溃疡部位；90%90%的的肝癌发生于由慢性肝炎的患者。肝癌发生于由慢性肝炎的患者。（2 2）工作环境和饮食习惯的刺激。如清扫烟尘煤灰的工人易患肺癌，水手常被暴晒的部位）工作环境和饮食习惯的刺激。如清扫烟尘煤灰的工人易患肺癌，水手常被暴晒的部位易患皮肤癌，经常抽烟和酗酒的人易患食管癌。易患皮肤癌，经常抽烟和酗酒的人易患食管癌。 所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切关系所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切关系5刺激假说的成功与不足刺激假说的成功与不足 成功之处：对不同人员的观察作了个总结，把临床的观察用于判断癌症的原
4、因并形成成功之处：对不同人员的观察作了个总结，把临床的观察用于判断癌症的原因并形成假说，这个假说与观察到的事实相符。假说，这个假说与观察到的事实相符。 不足之处：不是所有的刺激都可以导致癌症的发生，一些肿瘤的发生没有经过任何明不足之处：不是所有的刺激都可以导致癌症的发生，一些肿瘤的发生没有经过任何明显的癌前刺激。显的癌前刺激。 解决问题：在癌变理论中引入选择和突变原则解决问题：在癌变理论中引入选择和突变原则6癌癌癌癌变过变过程中体程中体程中体程中体细细胞突胞突胞突胞突变变学学学学说说肿肿瘤体瘤体瘤体瘤体细细胞突胞突胞突胞突变变学学学学说说核心：核心：核心：核心：肿肿瘤是从瘤是从瘤是从瘤是从单单
5、个个个个细细胞、胞、胞、胞、经经突突突突变积变积累的多累的多累的多累的多阶阶段段段段过过程而行成；每一个程而行成；每一个程而行成；每一个程而行成；每一个癌癌癌癌细细胞均有形成癌的能力。胞均有形成癌的能力。胞均有形成癌的能力。胞均有形成癌的能力。7癌癌癌癌变过变过程中体程中体程中体程中体细细胞突胞突胞突胞突变变学学学学说说应应用大鼠乳腺用大鼠乳腺用大鼠乳腺用大鼠乳腺组织组织重重重重组组模型和化学模型和化学模型和化学模型和化学诱变剂处诱变剂处理的研究表明，乳腺上皮理的研究表明，乳腺上皮理的研究表明，乳腺上皮理的研究表明，乳腺上皮组织细组织细胞的胞的胞的胞的恶恶性性性性转转化化化化仅发仅发生在体内用
6、生在体内用生在体内用生在体内用亚亚硝基甲基硝基甲基硝基甲基硝基甲基脲脲（NMUNMU）处处理的理的理的理的间质间质，而与上皮，而与上皮，而与上皮，而与上皮细细胞本身是否受胞本身是否受胞本身是否受胞本身是否受处处理无理无理无理无关，可关，可关，可关，可见见间质间质是原始的靶点，异常的是原始的靶点，异常的是原始的靶点，异常的是原始的靶点，异常的间质间质与上皮与上皮与上皮与上皮细细胞的相互作用是胞的相互作用是胞的相互作用是胞的相互作用是转转化的关化的关化的关化的关键键； 癌症的自然消退（在癌症的自然消退（在癌症的自然消退（在癌症的自然消退（在临临床上早已有确床上早已有确床上早已有确床上早已有确证证的
7、事的事的事的事实实）此此此此现现象在小儿象在小儿象在小儿象在小儿S S期的神期的神期的神期的神经经母母母母细细胞瘤胞瘤胞瘤胞瘤较为较为常常常常见见。在少数病例。在少数病例。在少数病例。在少数病例经经病理研究病理研究病理研究病理研究证实证实，是神，是神，是神，是神经经母母母母细细胞自胞自胞自胞自发发成熟而出成熟而出成熟而出成熟而出现现消退。消退。消退。消退。肿肿瘤通瘤通瘤通瘤通过过分化逆分化逆分化逆分化逆转为转为正常表型很正常表型很正常表型很正常表型很难难用突用突用突用突变变理理理理论论来解来解来解来解释释。因此，因此，因此，因此，认为细认为细胞的胞的胞的胞的恶恶性性性性转转化至少部分是通化至少
8、部分是通化至少部分是通化至少部分是通过组织过组织紊乱紊乱紊乱紊乱导导致的基因表达异常，而不是基因致的基因表达异常，而不是基因致的基因表达异常，而不是基因致的基因表达异常，而不是基因结结构的改构的改构的改构的改变变。8 21 21世纪来了，肿瘤干细胞因为干细胞研究的进展而获得了最佳契机，而且研究人员似乎世纪来了，肿瘤干细胞因为干细胞研究的进展而获得了最佳契机，而且研究人员似乎都认识到肿瘤干细胞才是癌症的根源。于是，肿瘤干细胞开始进入疯狂时代。肿瘤干都认识到肿瘤干细胞才是癌症的根源。于是，肿瘤干细胞开始进入疯狂时代。肿瘤干细胞的根本问题是自我更新控制问题，也就是生命本质问题，在分子生物学方面，干细
9、胞的根本问题是自我更新控制问题，也就是生命本质问题，在分子生物学方面，干细胞不对称分裂方面，染色体非随机分配方面的进展将会为肿瘤干细胞的研究注入生细胞不对称分裂方面，染色体非随机分配方面的进展将会为肿瘤干细胞的研究注入生命力。命力。9癌的干细胞学说癌的干细胞学说癌的干细胞学说癌的干细胞学说癌干癌干癌干癌干细细胞起源于具有自我更新能力的一小群胞起源于具有自我更新能力的一小群胞起源于具有自我更新能力的一小群胞起源于具有自我更新能力的一小群组织细组织细胞。胞。胞。胞。该该群群群群细细胞通胞通胞通胞通过遗传过遗传学和表学和表学和表学和表遗遗传传学改学改学改学改变获变获得了致癌性；得了致癌性；得了致癌性
10、；得了致癌性； 此外，增殖的祖此外，增殖的祖此外，增殖的祖此外，增殖的祖细细胞（胞（胞（胞（progenitorprogenitor）也可）也可）也可）也可获获得自我更新和致癌性而成得自我更新和致癌性而成得自我更新和致癌性而成得自我更新和致癌性而成为为癌干癌干癌干癌干细细胞。胞。胞。胞。 在在在在该过该过程中程中程中程中自我更新自我更新自我更新自我更新调节过调节过程的失控程的失控程的失控程的失控，导导致干致干致干致干细细胞的胞的胞的胞的扩扩增，是癌增，是癌增，是癌增，是癌变变的关的关的关的关键键事件事件事件事件。10癌的干细胞学说癌的干细胞学说癌的干细胞学说癌的干细胞学说只有少量的癌干只有少量
11、的癌干细胞有自我更新能力，参与胞有自我更新能力，参与肿瘤瘤维持和持和转移。其余大多癌移。其余大多癌细胞没有胞没有这一能力，并一能力，并通通过不同的机制而不同的机制而丢失失。与与组织干干细胞一胞一样，癌干，癌干细胞除可以通胞除可以通过对称称分裂和不分裂和不对称分裂，称分裂，扩增和增和维持癌干持癌干细胞胞库、产生不同分化程度的癌生不同分化程度的癌细胞（异胞（异质性）外，性）外，还可以可以通通过对称分裂称分裂产生两个祖生两个祖细胞（分化胞（分化为正常的成正常的成熟熟细胞）。胞）。这可可导致癌干致癌干细胞的耗尽，促胞的耗尽，促进这类分裂可望成分裂可望成为新的新的肿瘤治瘤治疗策略策略。11目前国际上对于
12、肿瘤发生分子机制的目前国际上对于肿瘤发生分子机制的目前国际上对于肿瘤发生分子机制的目前国际上对于肿瘤发生分子机制的基础研究主要集中在以下三大领域基础研究主要集中在以下三大领域基础研究主要集中在以下三大领域基础研究主要集中在以下三大领域: :1. 1.肿瘤相关基因的克隆和功能分析肿瘤相关基因的克隆和功能分析肿瘤相关基因的克隆和功能分析肿瘤相关基因的克隆和功能分析2. 2.细胞信号传导通路细胞信号传导通路细胞信号传导通路细胞信号传导通路3. 3.细胞周期调控细胞周期调控细胞周期调控细胞周期调控12分化癌与未分化癌分化癌与未分化癌分化癌包括分化癌包括(D-type, differentiated t
13、ype)(D-type, differentiated type)：高：高(tub1)(tub1)、中分化腺癌、中分化腺癌(tub2)(tub2)、乳头状腺癌、乳头状腺癌(pap)(pap)未分化型癌未分化型癌(UD-type,undifferentiated type)(UD-type,undifferentiated type)：低分化腺癌：低分化腺癌(por)(por)、印戒、印戒(sig)(sig)、粘液癌、粘液癌(muc)(muc)13蓝色部分为胃体小凹区域；红色区域为胃底（体）腺区域，约占小凹及腺体厚度蓝色部分为胃体小凹区域；红色区域为胃底（体）腺区域，约占小凹及腺体厚度75%75
14、%；壁；壁细胞：多分布于腺体体部，呈类圆形或三角形，胞浆粉红色，核位于细胞中央，分泌盐酸细胞：多分布于腺体体部，呈类圆形或三角形，胞浆粉红色，核位于细胞中央，分泌盐酸不内因子；主细胞：多分布于腺体底部，呈柱状，胞浆呈紫色，核位于细胞基底部，分泌不内因子；主细胞：多分布于腺体底部，呈柱状，胞浆呈紫色，核位于细胞基底部，分泌胃蛋白酶原。胃蛋白酶原。14腺颈部（峡部）峡部存在干细胞，往上更新表面被覆上皮，往下则更新腺上皮腺颈部（峡部）峡部存在干细胞，往上更新表面被覆上皮，往下则更新腺上皮；在胃上皮更新，损伤修复，腺细胞再生及上皮细胞癌变等过程中起着重要作用。；在胃上皮更新，损伤修复，腺细胞再生及上皮
15、细胞癌变等过程中起着重要作用。151617181920宏观判断胃癌深度宏观判断胃癌深度0-I 0-I 型肿瘤大小与浸润深度相关型肿瘤大小与浸润深度相关病变尺寸小于病变尺寸小于2cm 2cm 通常为黏膜层（通常为黏膜层（MM）病变）病变21A A 与与B B，内镜下图像显示了一个息肉样类型，内镜下图像显示了一个息肉样类型0-I 0-I 病变，尺寸为病变，尺寸为1.5cm1.5cm，位于胃窦小弯侧，有蒂。，位于胃窦小弯侧，有蒂。C C，切除后标本的组织学显示为局限在黏膜层的高分化腺癌，切除后标本的组织学显示为局限在黏膜层的高分化腺癌22A A 与与B B，内镜下图像显示了一个息肉样类型，内镜下图像
16、显示了一个息肉样类型0-I 0-I 病变，尺寸为病变，尺寸为2.5cm2.5cm，位于胃体上部后壁，无蒂。，位于胃体上部后壁，无蒂。C C，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层高分化腺癌和低分化腺癌，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层高分化腺癌和低分化腺癌23A A 与与B B，内镜下图像显示了一个息肉样类型，内镜下图像显示了一个息肉样类型0-I 0-I 病变，尺寸为病变，尺寸为3.5cm3.5cm，位于胃体下部大弯侧，位于胃体下部大弯侧，无蒂。无蒂。C C，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的中、低分化腺癌，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的中、低分化腺癌24A A 与与B
17、B，内镜下图像显示了一个浅表隆起型，内镜下图像显示了一个浅表隆起型0-IIa 0-IIa 病变，尺寸为病变，尺寸为4cm4cm，位于胃体上部后壁。，位于胃体上部后壁。C C，切除后标本的组织学显示为局限在黏膜层的高分化腺癌，切除后标本的组织学显示为局限在黏膜层的高分化腺癌25A A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表隆起型，内镜下图像显示了一个浅表隆起型0-IIa 0-IIa 病变，表面不均匀，尺寸为病变，表面不均匀，尺寸为4cm4cm，位于胃窦，位于胃窦后壁。后壁。C C，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的高、中分化腺癌，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的高、中分化腺癌26A
18、A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，胃壁增厚，尺寸为病变，胃壁增厚，尺寸为3cm3cm，位于胃体，位于胃体下部后壁。色素内镜使用靛胭脂染色显示凹陷处的黏膜表面形态消失。下部后壁。色素内镜使用靛胭脂染色显示凹陷处的黏膜表面形态消失。C C，切除后标本的组，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的低分化腺癌织学显示为已侵犯黏膜下层的低分化腺癌27A A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，尺寸为病变，尺寸为3cm3cm，位于胃体中部的前壁，位于胃体中部的前壁，
19、见胃壁增厚及黏膜下肿瘤样环周隆起。见胃壁增厚及黏膜下肿瘤样环周隆起。C C，切除后标本的组织学显示为已侵犯前壁固有肌浅，切除后标本的组织学显示为已侵犯前壁固有肌浅层的高分化腺癌层的高分化腺癌28A A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，尺寸为病变，尺寸为4cm4cm，位于胃窦小弯侧，肿，位于胃窦小弯侧，肿瘤前壁侧的凹陷处有一大的结节。瘤前壁侧的凹陷处有一大的结节。C C，切除后标本的组织学显示大结节所在区域为已侵犯黏，切除后标本的组织学显示大结节所在区域为已侵犯黏膜下层的低分化腺癌。膜下层的低分化腺癌。29A A 与与B B
20、，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，见肿胀的集中皱襞，尺寸为病变，见肿胀的集中皱襞，尺寸为2cm2cm，位，位于胃体中部小弯侧。于胃体中部小弯侧。C C，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的低分化腺癌和印戒细胞，切除后标本的组织学显示为已侵犯黏膜下层的低分化腺癌和印戒细胞癌癌30A A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，无任何提示黏膜下层侵犯的发现，尺病变，无任何提示黏膜下层侵犯的发现，尺寸为寸为1.5cm1.5cm，位于胃窦大弯侧。，位于胃窦大弯侧。C C，切除后标本的组织学显示为局限于黏膜层的高分化腺癌，切除后标本的组织学显示为局限于黏膜层的高分化腺癌31A A 与与B B，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型，内镜下图像显示了一个浅表凹陷型0-IIc 0-IIc 病变，无任何提示黏膜下层侵犯的发现，尺病变，无任何提示黏膜下层侵犯的发现，尺寸为寸为1.5cm1.5cm，位于胃体下部后壁。，位于胃体下部后壁。C C，切除后标本的组织学显示为局限于黏膜层的印戒细胞，切除后标本的组织学显示为局限于黏膜层的印戒细胞癌和低分化腺癌癌和低分化腺癌32
