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1、口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用2 2型糖尿病的发生的基本环节型糖尿病的发生的基本环节l 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷l 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种病型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯
2、磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双呱类双呱类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮各类口服抗糖药的作用部位各类口服抗糖药的作用部位非磺酰脲类磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取
3、肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类Glucose (G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240;Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 309
4、29. -glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点2 2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度 (nmol/l)0.200300306090120 150180210240时间时间 (分钟分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿患者型糖尿患者（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早
5、相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失 磺脲类药物与早时相胰岛素分泌磺脲类药物与早时相胰岛素分泌口服抗糖药适应证口服抗糖药适应证 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 安全、有效安全、有效 依从性佳依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低降低HbAHbA1 1C C 避免避免严重低血糖严重低血糖 个体化，合理选择病人个体化，合理选择病人口服药的选择原
6、则口服药的选择原则磺酰脲类药物磺酰脲类药物磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流磺酰脲类药物作用机理磺酰
7、脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与 细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，通道，使膜电位改变开启使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升高，促升高，促使胰岛素分泌使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌Lebovit
8、z HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛细胞的ATP敏感性钾通道（ KATP通道）, 同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺
9、激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2. 心律失常心律失常3. 缺血前状态缺血前状态血管扩张血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧
10、状缺血和缺氧状态下开放态下开放缺血缺血预适适应现象象心外膜上一根动脉的长时间堵心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）灶（缺血预适应现象） u IP 是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP u 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP反应的成分Brady et al. J Am Coll Cardio
11、l 1998;31(5):950.缺血缺血预适适应现象象 (IP)磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 达峰时间达峰时间 3 3- -4 4 3 3- -4 4 1 1- -2 2 6 6- -1212 2 2- -3 3 半半 衰衰 期期 6 6- -1212 6 6- -1212 2 2- -4 4 2 2- -4 4 3 3 维持时间维持时间 1616- -2424 1010- -2020 8 8- -1212 8 8- -1212 清除途径清除途径 50%50%
12、尿尿 50%50% 粪便粪便 6060- -70%70% 尿尿 20%20% 粪便粪便 90%90% 尿尿 10%10% 粪便粪便 9090% % 尿尿 1010% % 粪便粪便 5%5% 尿尿 95%95% 粪便粪便 代谢物代谢物 代谢物有降代谢物有降糖作用糖作用 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲类降糖药剂量及用法磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日剂量日日服次数服次数格列本脲格列本脲1.75/15 mg12次次格列吡嗪格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列齐特格列齐特40240 mg 12次次格列喹酮格列喹酮
13、15120mg23次次格列美脲格列美脲18mg1次次磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意体差异较大，临床中需注意磺脲类药物总结磺脲类药物总结适用于适用于 细胞功能尚存的细胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点种类较多，临床应用时注意每种药
14、物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多多见见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈瑞格列奈的结合位点瑞格列奈的结合位点去极化去极化 CaCa+K K+ +K K+ +关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物FuhlendorffFuhlendorff, Diabetes 1998; 47, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药
15、代动力学瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 06060120120瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 ( (g/lg/l) )25252020151510105 50 0180180240240起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时1 1小时后，体内药物残留量为小时后，体内药物残留量为50%50%92%92% 经粪胆途径排出，经粪胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出经肾脏排出促胰岛素分泌剂的代谢途径促胰岛素分泌剂的代谢途径瑞格列奈具有良好的剂量依赖性瑞格列奈具有良好的剂量依赖性100250200150090
16、min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mgPLACEBO餐时口服诺和龙餐时口服诺和龙Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) 推荐起始剂量推荐起始剂量( (单独或联用单独或联用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用0.5 mg a.c.新患者或新患者或HbA1c8%最大剂量最大剂量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.or以往曾使用口服降糖药以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈剂量及
17、用法瑞格列奈疗效瑞格列奈疗效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/5.7mmol/l 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbA1c (%)HbA1c (%) 二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 瑞格列奈疗效与其他药物比较瑞格列奈疗效与其他药物比较Prescr
18、ibing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, ,通过给通过给碳水化合物较容易纠正碳水化合物较容易纠正Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcompar
19、ative, double blind studiescomparative, double blind studies0 0* * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 类类 : : p 0.03p 0.030.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞瑞 格格 列列 奈奈 格格 列列 苯苯 脲脲 格格 列列 齐齐 特特 格格 列列 吡吡 嗪嗪 磺磺 脲类脲类 联联 合用合用 药药 * *发发生生低低血血糖糖的的比比率率(%)(%)瑞格列奈与磺脲类药物瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较发生低血糖相对危险性的比较瑞格列奈总结瑞格列奈总结由于其快速
20、作用，快速代谢的特点，使得这类药物使由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用者仍可安全使用研究发现这类药物不加速研究发现这类药物不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭双胍类药物双胍类药物l种类种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍l作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄
21、糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes American Diabetes Association.MedicalAssociation.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.
22、3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VAet.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994: American Diabetes Association:1994二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学l 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收l 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时l 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时l 从肾脏中清除从肾脏中清除二甲双胍剂量二甲双胍剂量常用剂量常用剂量 1.5-2.0g/day 1.5-2.0g/day ，最大剂量最大剂量 2.5 2.5g/dayg/day双胍类药
23、物不良反应双胍类药物不良反应常见有消化道反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物总结双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖单独使
24、用不会引起低血糖噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活高选择性激活PPAR(peroxisomePPAR(peroxisome proliferatorproliferator activated activated receptorreceptor, , 过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体 ) ) 促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位TZD
25、TZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮 4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） RosiglitazoneRosiglitazone package insert package insertTZDTZD的代谢与排泄（罗格列酮）的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占经肾脏排泄占6464经粪胆途径排泄经粪胆途径排泄2323噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出
26、现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷可增加心脏负荷2 2级以上心功能不全患者禁级以上心功能不全患者禁忌使用忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能治疗时需监测肝功能 - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖- - - - - - - -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖
27、吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低 渗透压增高水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间 - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出
28、现黄疸个别患者出现黄疸口服抗糖药失效口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制疗效逐渐下降，血糖不能控制口服药物的联合应用口服药物的联合应用联合治疗理论基础联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰竭细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应减少不良反应口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类） - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类
