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1、常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物1常常见不良反不良反应及及处理理2少少见不良反不良反应及及对策策3药物安全性与物安全性与药物物选择4主要内容主要内容常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物1常常见不良反不良反应及及处理理2少少见不良反不良反应及及对策策3药物安全性与物安全性与药物物选择4主要内容主要内容常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物(ATD)(ATD)Propylthiouracil别名名丙基硫氧丙基硫氧嘧啶 Carbimazole 别名名甲亢平甲亢平新新唛苄唑 Thiamazole 别名名甲甲巯基咪基咪唑他巴他巴唑 卡比卡比马唑甲甲巯咪咪唑丙硫氧丙硫氧嘧啶药物物结构构作用机制作用机制抑制甲状腺内抑制甲状
2、腺内过氧化物氧化物酶抑制抑制B淋巴淋巴细胞合成抗体胞合成抗体在体内逐在体内逐渐水解水解游离出甲游离出甲巯基咪基咪唑而而发挥作用作用抑制甲状腺内抑制甲状腺内过氧化物氧化物酶在外周在外周组织中抑制中抑制T4变为T3卡比卡比马唑CBZ甲甲巯咪咪唑MMI丙硫氧丙硫氧嘧啶PTU药代代动力学力学PTUMMI口服后易吸收，广泛分布于全身，口服后易吸收，广泛分布于全身，浓集于甲状腺。与血液中蛋白集于甲状腺。与血液中蛋白质结合合率达率达76.2。血中半衰期。血中半衰期75分分钟，但，但生物作用生物作用时间较长。原形及其代原形及其代谢物由尿排泄，能透物由尿排泄，能透过胎胎盘，并，并经乳汁分泌。乳汁分泌。口服吸收率
3、口服吸收率约7080，甲状腺与，甲状腺与血清血清浓度比度比100:1，在血液中不和蛋白，在血液中不和蛋白质结合合,1/2约4-6小小时，甲状腺中高，甲状腺中高浓度持度持续约20小小时。原形及代原形及代谢物物7580经尿排泄。尿排泄。易通易通过胎胎盘并能并能经乳汁分泌。乳汁分泌。MMI与与PTU作用作用时效比效比较观察甲亢患者服药后甲功恢复正常的时间，分为2组，甲巯咪唑组66例（10mg, 3/日），丙硫氧嘧啶17例100mg 3/日），甲巯咪唑组回复时间明显短于对照组（5.8 vs 16.8周）。不同不同剂量量MMI疗效比效比较甲亢患者分为2组，分别为甲巯咪唑30顿服和15mg顿服，疗效和甲亢
4、恢复正常时间相同，与10mg 3/日的疗效相同。多中心随机多中心随机对照研究照研究受受试者者：来自日本：来自日本4所医院中所医院中240例新例新诊断的断的GD患者患者治治疗方案方案： MMI1组：MMI 30 mg/d PTU 组：PTU 300 mg/d MMI2组：15 mg/d研究研究结果果： 第第12周周时，MMI1组FT4正常率正常率显著高于著高于PTU组和和MMI2组；FT4 7 ng/dl 的患者，第的患者，第8、12周周缓解率解率MMI1组高于高于PTU组，第第8周周缓解率解率MMI1组高于高于MMI2组 ； FT47 ng/dl 的患者，三的患者，三组间缓解率无解率无显著差异
5、。著差异。不良反不良反应发生率（尤其生率（尤其轻度肝毒性）度肝毒性）PTU组高于高于MMI1组，MMI2组最低。最低。常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物1常常见不良反不良反应和和处理理2少少见不良反不良反应及及对策策3药物安全性与物安全性与药物物选择4主要内容主要内容总体不良反体不良反应发生情况生情况 总不良反不良反应发生率生率 14.3%(1256例分析例分析)%皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒5.6神神经痛痛0.7脱脱发4.1白白细胞减少胞减少0.4关关节痛痛1.6血小板减少血小板减少0.2胃胃肠不适不适0.9粒粒细胞缺乏胞缺乏0.14肝肝损害害0.8全血全血细胞减少胞减少0.07Meyer-Gessne
6、r M,et al. Dtsch Med Wochenschr. 1989 Feb 3;114(5):166-71.常常见不良反不良反应丙基硫氧丙基硫氧嘧啶和他巴和他巴唑可引起最多达可引起最多达1313的患的患者出者出现过敏症状，表敏症状，表现为：皮肤瘙痒、皮疹、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹麻疹关关节痛、关痛、关节炎炎发热味味觉异常异常恶心、呕吐心、呕吐常常见不良反不良反应治治疗对策策轻度皮肤度皮肤过敏敏:可以不停可以不停药，予以抗，予以抗组织胺胺药物治物治疗；持持续轻微皮肤微皮肤过敏敏: 需停需停药，换用另一种用另一种药物；或改用放射碘或手物；或改用放射碘或手术治治疗，严重重过敏反敏反应：停停药（
7、50患者交叉患者交叉过敏，不推荐用另一种敏，不推荐用另一种药物替代），物替代），改用放射碘或手改用放射碘或手术治治疗；胃胃肠道不良反道不良反应:可能与可能与剂量有关；量有关；vPTU引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能。引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能。常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物1常常见不良反不良反应及及处理理2少少见不良反不良反应及及对策策3药物安全性与物安全性与药物物选择4主要内容主要内容少少见不良反不良反应血液系血液系统异常异常ANCA阳性阳性血管炎血管炎肝肝损伤胰胰岛素自身免疫素自身免疫综合征（合征（Hiratas disease）间质性肺炎性肺炎潜在致畸作用潜在致畸作用血液系血液
8、系统异常异常l白白细胞减少（胞减少（leukopenia）4.0109/Ll中性粒中性粒细胞减少（胞减少（neutropenia）2.0109/L 轻度度 2.0-1.0109/L中度中度 0.5-1.0109/Ll粒粒细胞缺乏症（胞缺乏症（agranulocytosis）重度重度 40mg/d MMI40mg/d 较40mg/d40mg/d发生率增加生率增加8.68.6倍倍（1 1）MMIMMI剂量量20mg/d20mg/d发生率明生率明显高于高于515mg/d515mg/d组（2 2）MMIMMI剂量低于量低于30mg/d30mg/d没有没有发病，病，PTUPTU没有没有剂量相关性量相关性
9、（3 3）英国的英国的资料料显示，粒缺大多是由示，粒缺大多是由PIUPIU引起引起日本的日本的资料料显示，粒缺示，粒缺发生和生和药物物剂量、服量、服药时间、是否再次服、是否再次服药等无关。等无关。van Staa TP, Boulton F, Cooper C, et al. Am J Hematol 2003; 72:248. Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Ann Intern Med 1983; 98:26. 血液系血液系统异常异常血液系血液系统异常异常对策策1. 在开始在开始ATD治治疗前，建前，建议行全血行全血细胞胞计数、白数、白细胞及
10、其胞及其 分分类计数等数等检查； Graves甲亢本身皆可以引起粒甲亢本身皆可以引起粒细胞减少，此胞减少，此类情况使用情况使用ATD 后，粒后，粒细胞会逐胞会逐渐升高，升高，但中性粒但中性粒细胞胞500/mm3，禁用，禁用ATD治治疗；2. 使用使用ATD治治疗过程中出程中出现发热或咽炎等症状或咽炎等症状时，立即，立即检 测白白细胞分胞分类计数，目前国外不推荐常数，目前国外不推荐常规进行白行白细胞胞计 数数监测。血液系血液系统异常异常对策策3. 粒粒细胞减少通常情况下不需停胞减少通常情况下不需停药，减少，减少药物物剂量，加用量，加用升白升白细胞胞药多可多可纠正；正；4. 粒缺粒缺发生生时立即停
11、立即停药，并，并给予升白予升白药物和相物和相应的支持治的支持治疗；几乎所有的病人都能恢复，之后几乎所有的病人都能恢复，之后应更更换治治疗方案。方案。ANCAANCA阳性血管炎阳性血管炎发病率病率 0.53-0.79/10,000与与药物的关系物的关系：MMI:PTU=1:39.2，1. 与服用与服用PTU明确相关明确相关2. MMI引起的病例数太少，目前引起的病例数太少，目前难以明确。以明确。3. 治治疗中位中位剂量量MMI15mg/ d，PTU200 mg/ d；发病病时间：83个患者个患者发病平均病平均时间42个月（个月（1-372个月）个月），6例患者例患者（7.2）2个月内个月内发生生
12、，7例（例（8.4）1年年发生生；MMI组发病中位病中位时间60个月（个月（1-372个月）个月），丙硫氧丙硫氧嘧啶组发病病中位中位时间39个月（个月（1-132个月）个月），无，无显著著差异。差异。临床表床表现：发热、皮疹，关、皮疹，关节肌肉、神肌肉、神经、血液系、血液系统、肾和肺等受累。和肺等受累。 J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806.ANCAANCA阳性血管炎阳性血管炎J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806.受累器官受累器官发病人数病人数临床表床表现肾脏58 (38.2%)血尿，蛋
13、白尿呼吸系统29 (19.0%)咯血，呼吸困难皮肤21 (13.8%)溃疡，紫癜，皮疹关节20 (13.1%)关节肿胀，关节痛眼睛9 (5.9%)色素膜炎，巩膜炎肌肉8 (5.3%)肌痛消化道3 (2.0%)上腹部痛，腹痛脑和神经3 (2.0%)多发性颅神经功能减退，脑出血， 肥大性硬脊膜炎耳朵1 (0.7%)听力减退合计152KidneysLungBrainSkinSkinSkinANCAANCA阳性血管炎阳性血管炎重症重症79例例 (85.8%)，中度，中度2例例(2.2%)，轻症症2例例(2.2%)，9例不例不详 (9.8）；）；结局局2例死亡例死亡(2.2%)，62例痊愈，例痊愈，21
14、例后例后遗症，症，7例不例不详。ANCAANCA阳性血管炎阳性血管炎对策策所有患者均停所有患者均停药，类固醇治固醇治疗免疫抑制免疫抑制剂治治疗（环孢素素A和和环磷磷酰胺胺）其他其他对症治症治疗中性粒中性粒细胞胞胞胞浆抗体（抗体（ANCAANCA）阳性）阳性初初发未治未治疗甲亢患者甲亢患者ANCA 阳性率接近阳性率接近0，服用，服用PTU治治疗过程中程中25 出出现ANCA阳性；阳性；ANCA阳性与阳性与MMI间关系目前尚不肯定；关系目前尚不肯定；PUT-ANCA的靶抗原包括：髓的靶抗原包括：髓过氧化物氧化物酶( O)、蛋白、蛋白酶3(PR )、乳、乳铁蛋白蛋白(LF)、人、人弹力蛋白力蛋白酶(
15、HLE)、杀菌通透菌通透性增高蛋白性增高蛋白(BPI)50例患者接受随例患者接受随访，其中，其中40例例ANCA滴度下降，滴度下降，9例降例降至正常水平，至正常水平，仅1例下降后再次上升例下降后再次上升（433349465EU）。Eblman KM, et al. Lancet, 1993, 342: 651.Noh KY, et al. Clin Endocrinol, 2001, 54: 651. Abe,T, et al. Internal medicine: 2007, 46(5) : 247.肝肝损伤发病率病率：PTU引起，成人引起，成人1:10000，儿童，儿童1:2000FDA近
16、近20年年资料料显示，示，PTU引起的重度肝引起的重度肝损22例，其中例，其中9例死亡，例死亡，5例性肝移植；儿童例性肝移植；儿童为12例，例，3例死亡，例死亡，6例行肝移植。多例行肝移植。多发生于服生于服药90天内。天内。病理改病理改变：PTU致肝致肝损伤以肝以肝细胞坏死性胞坏死性为主，主，MMI则以胆汁淤以胆汁淤积性性为主；主；临床表床表现：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、纳差差恶心或肝功能障碍其他心或肝功能障碍其他证据；据；肝肝损伤与与药物物剂量关系不明确量关系不明确肝肝损伤Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3
17、260.年年龄分分层丙基硫氧丙基硫氧嘧啶他巴他巴唑Total reported Total reported in AERSin AERS例数例数% %例数例数% %SevereSevere171723230.860.860 00.000.002,6682,6681740174023230.280.284 40.050.058,2428,2424160416011110.090.099 90.080.0811,62211,62261617 70.060.066 60.050.0511,24511,245UnknownUnknown13130.110.114 40.030.0311,76011,
18、760TotalTotal76760.170.1723230.050.0545,53745,537MildMild17174 40.080.081 10.020.025,2735,2731740174014140.080.0821210.130.1316,59016,590416041604 40.020.0226260.110.1123,81223,81261616 60.020.0222220.090.0925,82225,822UnknownUnknown5 50.020.0215150.070.0720,40120,401TotalTotal33330.040.0485850.090.
19、0991,89891,898重度肝重度肝损的年的年龄分布分布Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.重重度度肝肝损伤发病病例例数数（例例）年年龄（岁）轻度肝度肝损伤的年的年龄分布分布Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.轻度度肝肝损伤发病病例例数数（例例）年年龄（岁）开始治开始治疗后后6个月内常个月内常规定期定期检测肝功能（有争肝功能（有争议）患者出患者出现瘙痒、皮疹、黄疸、浅色瘙痒、皮疹、黄疸、浅色粪便或尿色加深、关便或尿色加深、关节疼痛、腹痛腹疼痛、腹痛腹胀、食欲减退、食欲减退、恶心呕
20、吐心呕吐 或乏力或乏力时，应立即立即检测肝功能；肝功能；当当转氨氨酶升高至正常上限升高至正常上限2-3倍，且倍，且1周内复周内复查无明无明显改善，改善，应停用停用PTU，停，停药后每周复后每周复查肝功至恢复正常，若无明肝功至恢复正常，若无明显变化，化，应转诊至胃至胃肠病病专家或肝病家或肝病专家。家。PTU导致致轻度肝度肝损，可，可换用用MMI控制甲状腺毒症。控制甲状腺毒症。肝肝损伤对策策胰胰岛素自身免疫素自身免疫综合征（合征（IASIAS）IAS是由于是由于巯基基类药物引起的以反复物引起的以反复发作性、作性、严重自重自发性低血糖性低血糖为特征的一种疾病，多在空腹和餐后特征的一种疾病，多在空腹和
21、餐后45 h出出现；文献文献报道我国道我国IAS 的主要病因的主要病因为Graves病病( 68% ) ，且，且多数是服用多数是服用“MMI”后后诱发( 62% ) , 出出现低血糖高低血糖高发时段：段：在服用他巴在服用他巴唑后后20 d6个月个月, 中位数是中位数是11周；周；胰胰岛素自身免疫素自身免疫综合征（合征（IASIAS）对策策停用停用诱发药物，大多能物，大多能够缓解解严重重时加用糖皮加用糖皮质激素等治激素等治疗后可后可缓解。解。Chinese General Practice. 2009(8): 693.间质性肺炎性肺炎Ohwada R et al. Intern Med. 200
22、3 Oct;42(10):1026-30.至至2003年年仅见报道道3例，患者均例，患者均为日本人，因日本人，因MMI过敏敏换用用PTU治治疗分分别于于换药数月至数月至10年后年后发生；生；患者以患者以发热、干咳、呼吸困、干咳、呼吸困难起病，伴起病，伴进行性行性贫血；血；X线片片显示外周肺及肺下叶毛玻璃示外周肺及肺下叶毛玻璃样混混浊和蜂和蜂窝样改改变。间质性肺炎性肺炎Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30.肺肺损伤2011年年Lee报道了第道了第4例病理，首例病理例病理，首例病理证实的的间质性肺炎性肺炎服用服用PTU1年后年后发病
23、；病；以以呼吸困呼吸困难，咳嗽和，咳嗽和低低热1个月个月为主要表主要表现；胸部胸部CT扫描描显示两肺多灶性示两肺多灶性斑片影；斑片影；外科肺活外科肺活检病理病理证实非特异性非特异性间质性肺炎。性肺炎。肺肺损伤对策策停停药后后2周至数月，周至数月，症状症状、实验室室检查和胸片和胸片改改变明明显改善；改善；严重患者可使用糖皮重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制激素或免疫抑制剂治治疗。潜在致畸作用潜在致畸作用MMI可能会可能会导致罕致罕见的胎儿表皮的胎儿表皮发育不全、育不全、头皮缺皮缺损。更。更严重的先天性畸形，如后鼻孔重的先天性畸形，如后鼻孔闭锁及气及气管食管瘘（即所管食管瘘（即所谓的他巴的他巴唑胚胎
24、病）胚胎病）。常用抗甲状腺常用抗甲状腺药物物1常常见不良反不良反应及主力及主力2少少见不良反不良反应及及对策策3药物安全性与物安全性与药物物选择4主要内容主要内容MMIMMI与与PTUPTU比比较不良反不良反应丙基硫氧丙基硫氧嘧啶他巴他巴唑 Total number 34 14 Hospitalizations 18 3 Deaths 2 0 Liver injury: mild 1 0 Liver injury: serious 13 0 Liver transplantation 2 0 Liver injury-related death 2 0 Agranulocytosis 1 1
25、Leukopenia 3 1 Thrombocytopenia 1 0 Renal injury 3 0 Vasculitis 3 1 Arthritis 1 2 Arthralgia 1 1 Rash/urticaria 5 9 Adverse events reported to the FDA from 1970 to 1997 in individuals 18 years of age.1970 1997年FDA发布的 18岁患者不良反应情况报告MMIMMI与与PTUPTU比比较Adverse events reported to the FDA from 1970 to 1997
26、in individuals 18 years of age.n不良反不良反应(%)治治疗改改变率率(%)肝肝损(%)1皮疹皮疹(%)白白细胞减少胞减少 (%)2其他其他 (%)3MMI 30 mg13039 (30.0)28 (21.5)9 (6.6)29 (22.3)0 (0)1 (0.7)PTU 300 mg10454 (51.9)39 (37.5)28 (26.9)23 (22.1)5 (4.8)0 (0)P value (2) 0.00140.00740.00140.9720.0164MMI 15 mg13719 (13.9)10 (7.3)9 (6.6)9 (6.6)1 (0.7)0 (0)P value (2) 0.00140.00140.9080.999抗甲状腺抗甲状腺药物物选择原原则1.所有所有选择ATD治治疗的的GD患者都患者都应使用甲使用甲巯咪咪唑，除外：，除外：妊娠前妊娠前3个月；个月；甲亢危象；甲亢危象；患者患者对甲甲巯咪咪唑反反应较差，且拒差，且拒绝131I或手或手术治治疗。2.如如选择甲甲巯咪咪唑为GD的主要治的主要治疗方案，成人方案，成人应持持续使用使用约12-18个月，患儿个月，患儿应持持续1-2年，此年，此时若若TSH水平正常，可水平正常，可减量或停减量或停药以以评估是否估是否缓解。解。Changzheng Hospital谢谢！
