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1、新型口服抗凝药的应用新型口服抗凝药的应用心血管内科心血管内科 2017.092017.09.14.14目录引言正文小结文献来源华法林缺点：传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物的影响华法林有出血危险性华法林需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低引言理想抗凝药的特点：口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小有特效解毒剂抗凝药物分类:新型口服抗凝药代表药物：达比加群酯利伐沙班阿哌沙班1、三种新型抗凝药的发展历程2、新型口服抗凝药与华法林的作用机制比较3、新型口服抗凝药与华法林的药动学比较4、三种新型
2、抗凝药的适应症5、新型抗凝药的药物转换6、肾功能不全患者剂量推荐7、新型抗凝药停止和重启时间8、新型抗凝药漏服或过量的处理9、出血并发症的处理正文 1、三种新型抗凝药的发展历程2008年，德国和英国首次上市，预防关节置换患者的血栓治疗2010年，美国FDA批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防2011年4月，澳大利亚药品管理局批准该药用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞2013年3月，我国被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防2008年10月1日欧盟委员会许可上市,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成2009年6月19日获得我国食品药品监督管理
3、局批准并上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成2011年7月，美国 FDA 批准利伐沙班用于接受择期髋、膝关节置换术的成人患者，以预防静脉血栓栓塞发生2011年11月美国批准该药可在心房颤动患者中应用，以预防卒中发生达比达比加群加群酯酯2007年百时美施贵宝/辉瑞公司研发2011年5月，欧洲药品监管机构批准阿哌沙班用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件2012年12，FDA批准阿哌沙班用于非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防利伐利伐沙班沙班阿哌阿哌沙班沙班2、新型口服抗凝药与华法林的抗凝机制比较3、新型口服抗凝药与华法林的药动
4、学比较项目项目华法林华法林达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班前体药否是否否作用标靶维生素k凝血酶a 因子( fa)a 因子( fa)半衰期40 h14 17 h 5 13 h 8 15 h达峰时间7296h2 h2. 5 4 h 3 h生物利用度90%95%6%66%100%50%蛋白结合率99%35%92%95%87%监测INR无需监测无需监测 无需监测用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代谢排泄途径细胞色素 P450 80%经肾20% 经胆汁66% 经肾33% 经胆汁25% 经肾75% 经胆汁药物相互作用较易发生很少发生很少发生很少发
5、生出血干预方法或拮抗剂维生素 K，FFP，PCC，重组激活因子FFP，无拮抗剂FFP，无拮抗剂: PCCFFP，无拮抗剂 FFP: 新鲜冰冻血浆; PCC: 凝血酶原复合物浓缩物 INR: 国际标准化比值4.三种新型抗凝药的适应症预防非瓣膜性房颤发生卒中及系统性栓塞预防骨科关节置换术后发生血栓栓塞症治疗急性深静脉血栓ACS 的二级预防？4.1预防房颤发生卒中及系统性栓塞达比加群RE-LY 证实对阵发性或永久性房颤预防卒中，达比加群酯在小剂量时其作用不劣于华法林，在较大剂量时优于华法林美国FDA于2010-10 批准较大剂量达比加群酯( 150mgBid)可用于预防房颤发生卒中利伐沙班ROCKE
6、T-AF证实利伐沙班在预防房颤患者发生卒中及系统性栓塞中的效应不劣于华法林，大出血危险相似，颅内出血及致命性出血则较少阿哌沙班AVERROES 表明，房颤患者应用阿哌沙班，与阿司匹林相比，可以降低卒中和系统性栓塞的发生率而不增加大出血的风险ARIS-TOTLE 证实与华法林比较，阿哌沙班可使房颤发生卒中及系统性栓塞显著下降，出血减少，死亡率下降2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACS的推荐冠心病合并房颤的长期抗栓治疗4.2预防骨科关节置换术后发生血栓栓塞症 达比加群酯RE-NOVATE 1，RE-NOVATE 2，RE-MODEL，RE-MOBILIZE 证实，达比加群在预防全髋及
7、全膝关节成形术后发生VTE的效应优于或不劣于LMWH，而大出血发生率相似利伐沙班RECORD 1-4，证实利伐沙班比依诺肝素能更好地预防术后发生 VTE。其安全性相似阿哌沙班DVANCE 1，2 证实，阿哌沙班与依诺肝素比较，可使膝关节成形术后 VTE 相似或减少，出血减少。ADVANCE 3 证实，阿哌沙班可使髋关节成形术后 VTE 明显减少，出血不增多4.3 治疗急性深静脉血栓证明利伐沙班治疗急性DVT 的疗效不劣于 LMWH + VKA，持续治疗的疗效明显优于安慰剂。表明利伐沙班治疗肺栓塞，其疗效不劣于标准疗法。EINSTEIN EINSTEIN-PE 4.4 ACS 的二级预防ATLA
8、S ACS 2-TIMI 51 研究( 2012) ，此试验具有里程碑意义，表明极小剂量的新型口服抗凝药利伐沙班( 2. 5 mg，一日 2 次) 预防 ACS后的残余风险心血管死亡、MI 或卒中有较佳的疗效，而出血风险相对较小，从而为 ACS 的二级预防开启了新纪元。5、新型抗凝药的药物转换原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险。原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险。VKAs NOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，监测INR，待INR降至2.5以下时使用NOACs VKAsVKAs与NOACs合用直
9、至INR达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果注射抗凝药 NOACs普通肝素：停药后立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACsNOACs 注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药阿司匹林/氯吡格雷 NOACs阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACsNOACs NOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs6、肾功能不全患者剂量推荐需评估CKD患者卒中和出血风险，至少一年监测一次肾功能CrCl 60ml/min：一年随访一次；30ml/min CrCl 60ml/min：6个月随访一次； CrCl 30ml/min：3
10、个月随访一次项目项目华法林华法林达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班CrCl50ml/min调整剂量，INR为23150mg bid20mg qd5mg或2.5mg bidCrCl:30-49ml/min调整剂量，INR为23110mg bid15mg qd5mg bid，如合并年龄80岁或体重60kg或合并用药；2.5mg bidCrCl:15-29ml/min调整剂量，INR为23不推荐15mg qd不推荐 CrCl15ml/min，透析或不透析调整剂量，INR为23不推荐不推荐不推荐7、新型抗凝药停止和重启时间经导管射频消融：术前12-24h停用NOACs，术中ACT监测
11、下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，最好在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险和手术紧急性。何时停止何时停止NOACsNOACs何时重启何时重启NOACsNOACs没有临床大出血和/或局部止血：最后一次服药后12-24h手术若能完全止血：术后6-8h即可重启轻微出血：最后一次服药24h多数手术在术后48-72h重启NOACs，需考虑出血风险，再次手术的可能性，确定再次给药时间大出血：最后一次服药48h若术后制动增加DVT风险，术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACs8、
12、新型口服抗凝药漏服或过量处理漏服：漏服后不建议剂量加倍。对于一日一次给药的NOAC 距下次服药时间大于12h ，补服一次剂量 距下次服药时间不足12h，按下次服药时间服用对于一日两次给药的NOAC 距下次服药时间大于6h，补服一次 距下次服药时间不足6h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药：对于一日一次给药的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于一日两次给药的NOAC，按下次服药时间给药。过量：每天1次给药的NOAC，次日正常服用每天2次给药的NOAC，跳过当日第2次剂量，次日按原剂量服用患者误服双倍剂量应当根据服药剂量给予相应处理严重的按出血并发症处理患者服用过量药物9、出血并
13、发症的处理小结优势优势劣势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血功能缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少无特异性拮抗剂药物、食物影响小价格较高参考文献1心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动：目前的认识和治疗建议 J.中华心律失常学杂志.2015.19（5）321-3672宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房颤患者新型抗凝药物研究进展J.现代医药卫生.2015.31(8):1167-11693陈松文，刘少稳.心房颤动患者应用新型口服抗凝药物指南解读J.诊断学理论与实践.2015.14（3）:204-2064何改平，张彬.新型口服抗凝药物研究进展J.医学综述.2015.21（8）：1432-14355李林立，陈续君，董有海.新型口服抗凝药物在预防全髋全膝关节置换术后血栓形成的进展J.中华关节外科杂志.2015.9（1）:123-1276王丹，张佳美.新型口服抗凝药物预防房颤相关卒中的研究进展J.实用心肺脑血管病杂志.2015.23（8）:1-3 谢谢！
