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1、 抗凝药物介绍及临床应用毛光明毛光明1.1.各类抗凝药物介绍各类抗凝药物介绍2.2.华法林临床应用及相关指南华法林临床应用及相关指南3.3.肺栓塞治疗及相关指南肺栓塞治疗及相关指南抗凝药物心法秘籍抗凝药物心法秘籍（动脉脉 - 高流速、静脉高流速、静脉 - 低流速低流速）血小板血血流流动脉脉 TM TMPGIPGI2 2血流血流血小板静静脉脉凝血系统凝血系统凝血系统凝血系统血栓形成机制血栓形成是很多疾病的重要环节静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓(DVT)是下肢深静脉中形成的血栓风险因素包括:血管损伤血流淤滞血液高凝状态动脉房颤(AF)可引起血栓形
2、成，然后移行到脑部AF使发生卒中的风险上升卒中DVT + PE = 静脉血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI凝血系统激活参与此过程急性冠脉综合症传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径内源性途径内源性途径内源性途径 外源性外源性外源性外源性途径途径途径途径 XIaXIa XIIaXIIa IXaIXa XaXa IIaIIa VIIIaVIIIa VaVa VIIaVIIa 组织因子组织因子组织因子组织因子 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60
3、) 1: 203-237ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉静脉间接接Xa抑制抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血凝血酶抑制抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制抑制剂20082008IIa静脉直接静脉直接凝血凝血酶抑制抑制剂1990s1990s抗凝药物直接间接口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素比伐卢定阿加曲班肝素类低
4、分子肝素类磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群酯多靶点单靶点常见抗凝药物肝素类抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原
5、纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426低分子肝素低分子肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径肝素类抗凝机制肝素类抗凝药物的作用机制示意图 普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量15000d15000d 有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性 低分子肝素（低分子肝素（低分子肝素（低分子肝素（LMDHLMDH） 平均
6、分子量平均分子量平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性 戊糖戊糖戊糖戊糖 分子量分子量分子量分子量1728d1728d 只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S
7、. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素类的药效学特征特征普通肝素LMWH磺达肝癸钠分子量15kDa46.5kDa1.7kDa抗因子a/a1:124:1只作用于a与血小板结合能力强弱极弱与血浆蛋白结合能力强弱极弱鱼精蛋白解救作用显效作用不明显无临床监测需要一般不需要不需要苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522商品名药品名称规格抗Xa/IIa比值T1/2（h）作用持续时间肝素钠2ml:12500U1：1134克赛依诺肝素钠0.6ml:6000AxaIU
8、4：1351024速碧林低分子肝素钙0.4ml:4100AXaIU24：1341024齐征低分子肝素钠0.4ml:5000IU24：13.51024安卓磺达肝癸钠0.5ml2.5mg17肝素类的药动学特征华法林作用机制达峰达峰时间（h）4872血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）9899半衰期（半衰期（h）1060代谢代谢肝脏（肝脏（CYP2C9）排泄排泄肾脏肾脏华法林药学特征起效缓慢 治疗窗窄 与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响 预防及治疗：口服初始剂量为1-3mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），此后根据INR调整（INR值达23）华法林的用法用量对已合成的凝血因子无对抗
9、作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。不足：需频繁监测INR影响因素多依从性差显效慢.华法林临床应用特点优势：服用方便疗效确定价格低廉新型口服抗凝药(NOACs)作用机制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接口服直接Xa因子抑制因子抑制剂剂利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（阿哌沙班（Apixaban）口服口服IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群（Dabigatran）单靶点（单靶点（IIaorXa）Bates S, Weitz J
10、. The status of new anticoagulants. Br J Haematol 2006;134(1):3-19NOCAs的药学特征达比加群达比加群酯利伐沙班利伐沙班达峰达峰时间（h）0.5224血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率（%）34359295半衰期（半衰期（h）121459代谢代谢P-pg，酯酶，酯酶，不经不经P450代谢代谢肝脏：肝脏：P450、P-pg排泄排泄肾脏肾脏85%肾脏肾脏1/3，肝脏，肝脏2/3利伐沙班的用法用量适应证用法用量疗程预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成每次10mg，一日1次膝关节12天髋关节35天治疗DVT或预防复发每次15mg，一日2次前
11、21天每次20mg，一日1次22天和以后（3个月）预防AF脑卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次长期用药达比加群酯的用法用量两种规格：150mg，110mg成人：150mgbid存在出血风险:年龄大于75岁，中度肾功能不全、抗血小板药物联合治疗等：110mgbid达比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) 1.European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253与华法林相比，与华法林相比，新型口服抗凝药新型口服抗凝药物治疗更为有效物治疗更为有效、安全，方便、安全，方便与华法林相比，与华法林相比
12、，NOACs可减少颅可减少颅内出血发生内出血发生NOACs无需监测无需监测INR鉴于不同研究的异质性，在缺少鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一直接对比试验的情况下确定哪一种种NOACs为最佳选择是不合适的为最佳选择是不合适的华法林在血栓疾病治疗的应用华法林在血栓疾病治疗的应用参考指南：1.华法林抗凝治疗中国专家共识2.2015BCwarfarintherapymanagement初始剂量：中国：国外：国外：INR目标快速抗凝剂量调整监测频率静脉血栓治疗2016ACCP静脉血栓治疗抗凝药物选择：无肿瘤的血栓，NOACS 优于华法林无肿瘤，不能使用NOACS者，华法林优于LMWH肿瘤患者血栓，LMWH优于华法林、NOACS抗凝疗程因外科手术引起的血栓，抗凝3月，优于短疗程或更长疗程因短暂风险因素引起的血栓，抗凝3月，优于短疗程或更长疗程无诱因引起的血栓，抗凝疗程至少3月有血栓史的，疗程至少有血栓史的，疗程至少3月，高月，高出血风险者出血风险者3月月癌症患者的血栓，抗凝疗程至少3月无诱因引起的血栓，已停止抗凝，可使用阿司匹林。经济性有效性安全性依从性选择哪种药物？谢谢
