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1、1造血干细胞移植术简介造血干细胞移植术简介 2造血干细胞移植的历史造血干细胞移植的历史S19621962年，年，GoodmanGoodman动物实验证实外周血中动物实验证实外周血中存在造血干细胞存在造血干细胞S19571957年，年，ThomasThomas首次骨髓移植治疗白血首次骨髓移植治疗白血病病S19851985年，年，JuttnerJuttner首次自体外周血干细胞首次自体外周血干细胞移植治疗白血病移植治疗白血病S19961996年，北京大学人民医院国内首例异年，北京大学人民医院国内首例异基因外周血干细胞移植基因外周血干细胞移植3造血干细胞造血干细胞S特性特性：自我复制：自我复制 进一
2、步分化进一步分化S来源来源 ：骨髓：骨髓 外周血外周血 脐带血脐带血4 胸腺、淋巴结胸腺、淋巴结 造血干细胞造血干细胞定向造血干细胞定向造血干细胞造血祖细胞（造血祖细胞（CFU-GEMMCFU-GEMM）CFU-L CFU-E CFU-L CFU-E CFU-GMCFU-GM CFU-MK CFU-MK CFU-G CFU-M CFU-G CFU-M 原淋原淋 原红原红 原粒原粒 原单原单 原巨原巨幼淋幼淋 早幼红早幼红 早幼粒早幼粒 幼单幼单 幼巨幼巨 中幼红中幼红 中幼粒中幼粒 颗粒巨颗粒巨大小淋巴大小淋巴 晚幼红晚幼红 晚幼粒晚幼粒 产板巨产板巨 网织红网织红 裸巨裸巨 淋巴淋巴 红细胞
3、红细胞 粒细胞粒细胞 单核细胞单核细胞 血小板血小板CDCD3434+ +MNMNCC5造血干细胞分化红细胞红细胞-将氧气送到全身。将氧气送到全身。白细胞白细胞-免疫系统。免疫系统。血小板血小板-使血液凝固使血液凝固。6造血干细胞的功能造血干细胞的功能S人体的造血干细胞具有很强的再生能力。正常情况下，人体各种细胞每天都在不断新陈代谢，进行着生成、衰老、死亡的循环往复，失血或捐献造血干细胞后，可刺激骨髓加速造血。S造血干细胞的生长和破坏是保持平衡的，捐献后，1-2周内，血液中的各种血细胞即可恢复到正常水平。7造血干细胞移植（造血干细胞移植（HSCT） 患者进行大剂量放化疗或其他免疫抑患者进行大剂
4、量放化疗或其他免疫抑制剂等处理，清除患者体内的肿瘤细胞、制剂等处理，清除患者体内的肿瘤细胞、恶性克隆细胞或异常造血干细胞，然后恶性克隆细胞或异常造血干细胞，然后将别人或自体的造血干细胞移植到体内，将别人或自体的造血干细胞移植到体内，担负起造血作用，从而达到治疗的目的。担负起造血作用，从而达到治疗的目的。8造血干细胞移植的临床种类造血干细胞移植的临床种类9ASCT与与Allo-SCT的比较的比较 ASCTAllo-SCT自身干细胞自身干细胞正常供者正常供者无供者限制无供者限制复发率低复发率低移植年龄放宽（移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高长期无病生存率高移植相关死亡率低移植相关死亡率低适应症
5、广泛适应症广泛无无GVHD移植并发症少移植并发症少移植后生活质量好移植后生活质量好无须体外净化无须体外净化复发率高复发率高供者来源受限供者来源受限需冷冻保存干细胞需冷冻保存干细胞发生发生GVHD，并发症多见并发症多见可能需体外净化可能需体外净化移植相关死亡率高移植相关死亡率高患者年龄受限患者年龄受限 10ASCT的比较的比较 项目 骨髓移植 外周血干细胞移植 采集 需麻醉，采集麻烦 采集简单 造血恢复相对恢复较慢 恢复较快 ABO血型不合需进行处理 不需进行处理 抗白血病作用 外周血干细胞移植优于骨髓移植 免疫性合并症 外周血干细胞移植发生多于骨髓移植 11自体外周血造血干细胞移植自体外周血造
6、血干细胞移植（APBSCT）-自体造血干细胞移植的主要方法12APBSCT适应症适应症S急性白血病（急性白血病（CR） S恶性淋巴瘤（恶性淋巴瘤（CR/PR） S多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤S恶性实体瘤（对放恶性实体瘤（对放/ /化疗敏感）化疗敏感） S自身免疫性疾病自身免疫性疾病13APBSCT的特点的特点S采集过程安全方便，可在门诊进行采集过程安全方便，可在门诊进行S可重复采集可重复采集S采集物被肿瘤细胞污染几率小采集物被肿瘤细胞污染几率小S移植后造血功能恢复快移植后造血功能恢复快S患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住院费用减少院费用减少14APBSCT的移植过
7、程的移植过程S第一阶段：干细胞的动员、采集、冷冻第一阶段：干细胞的动员、采集、冷冻 与保存与保存S第二阶段：预处理（超大剂量放第二阶段：预处理（超大剂量放/化疗）化疗）S第三阶段：造血功能重建第三阶段：造血功能重建15第一阶段：第一阶段：APBSCT的动员的动员 在正常生理条件下，外周血干细胞量在正常生理条件下，外周血干细胞量极少，不能满足移植的需要，极少，不能满足移植的需要，G-CSF药药物动员之后，加速骨髓造血干细胞的生物动员之后，加速骨髓造血干细胞的生成并释放到外周血中，可使外周血干细成并释放到外周血中，可使外周血干细胞增加胞增加20-30倍。倍。16APBSCT的采集的采集S采集细胞数
8、（移植阈）采集细胞数（移植阈） MNC 68108/Kg CD34+ 2106/KgS如第一次采集细胞数数量不够，供者动如第一次采集细胞数数量不够，供者动员第员第6d，第，第7d进行第二次、第三次采集进行第二次、第三次采集以满足移植采集的需要。以满足移植采集的需要。17APBSCT的的体外净化体外净化S 物物理理学学方方法法：微微波波加加热热（42-43）、光光敏剂步化青敏剂步化青（MC-540）S药药物物学学方方法法：代代表表性性药药物物：4-羟羟环环磷磷酰酰胺胺（4-HC）S免免疫疫学学方方法法：补补体体依依赖赖的的细细胞胞毒毒法法、免免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。疫毒素依赖的细胞
9、毒法、免疫物理法等。S生物学方法生物学方法：体外培养：体外培养18APBSC的冷冻保存的冷冻保存S温度：温度：-80-80直接冻存采集物。直接冻存采集物。S冷冻保存液冷冻保存液 二甲基亚砜（二甲基亚砜（DMSO） 羟乙基淀粉（羟乙基淀粉（HES） TC199/1640培养液培养液19第二阶段：第二阶段：APBSCT的预处理的预处理S预处理目的预处理目的 最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞 为移植的干细胞留出空间，以便于其定位、增殖分化为移植的干细胞留出空间，以便于其定位、增殖分化 免疫抑制免疫抑制S预处理方案预处理方案（1）超大剂量化疗方案）超大剂量化疗方案 （2
10、）化疗）化疗+全身放疗方案全身放疗方案20ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量抗癌药物的最大剂量(J of Clini and Exp Med. Vol.176:607-613.1996) 抗癌药物抗癌药物 标准量（标准量（mg/m2） 耐受量耐受量 比率比率 限制因素限制因素 l噻替哌 30 1125 17.5 粘膜、神经l环磷酰胺 500 7500 15.0 心脏l卡铂 400 2000 5.0 肝、肾l足叶乙甙 300 2400 8.0 粘膜、 肝脏l卡氮芥 200 1200 6.0 肺、肝脏l米托蒽醌 15 75 5.0 粘膜l表阿霉素 60 210 3.5 粘膜l紫杉醇 75 8
11、25 5.0 肺、肾21第三阶段：第三阶段：APBSC的回输的回输S回输方法：回输方法： 3842C水浴箱内迅速复温（水浴箱内迅速复温（1分钟），分钟），15分钟分钟内输注完毕（内输注完毕（60-70ml /袋）袋）。S回输过程中常见副作用：回输过程中常见副作用： 恶心、呕吐恶心、呕吐 血红蛋白尿血红蛋白尿 呼吸及心率加快呼吸及心率加快 头痛头痛2223移植后的支持治疗移植后的支持治疗S无无菌菌层层流流病病房房：100级级（0.5um以以上上微微粒粒100个个/M2.min） S成分血制品输注成分血制品输注：15-25Gy射线照射射线照射 S胃胃肠肠外外营营养养：糖糖、脂脂肪肪、氨氨基基酸酸、
12、微微量量元元素素、维生素维生素S应用抗生素应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物抗细菌及抗霉菌药物S造血生长因子造血生长因子：G-CSF、GM-CSF24层流病房平面图示例层流病房平面图示例 百级层流一室百级层流二室百级层流三室万级医办室万级缓冲一室万级缓冲二室一更室十万级医护卫生间干细胞分离室污物处理室千级缓冲三室 万级药浴室千级物品室待消毒物品打包室 医护人员通道家属探视通道缓冲楼道 十万级 患者家属探视通道25APBSCT的并发症的并发症S 贫血、出血倾向贫血、出血倾向S 感染感染 （细菌、霉菌、病毒）（细菌、霉菌、病毒）S 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 S 肝静脉闭塞症肝静脉闭塞症 26并发症并发
13、症感染感染1.恢复早期（移植后数周）恢复早期（移植后数周） 中性粒细胞减中性粒细胞减少，首次感染主要是细菌少，首次感染主要是细菌2.恢复中期（移植后恢复中期（移植后2、3个月）个月） 中性粒细中性粒细胞恢复，细菌、真菌感染得到控制，但胞恢复，细菌、真菌感染得到控制，但肝脾念珠菌综合症高发、肝脾念珠菌综合症高发、CMV、HBV、VZV感染增多感染增多3.恢复晚期（移植恢复晚期（移植3月后）免疫恢复，感染月后）免疫恢复，感染危险性下降危险性下降27并发症并发症感染感染1.保护性隔离：保护性隔离： 空气层流净化室空气层流净化室2.抗微生物药物抗微生物药物 ：胃肠道局部应用、全身：胃肠道局部应用、全身
14、性应用性应用3.促进免疫恢复促进免疫恢复 ：细胞因子，如：细胞因子，如G-CSF、GM-CSF28并发症并发症肝静脉闭塞症肝静脉闭塞症SHVOD是一种以肝内小静脉纤维性闭塞是一种以肝内小静脉纤维性闭塞为主要病理改变的疾病。为主要病理改变的疾病。S自体造血干细胞移植中约为自体造血干细胞移植中约为3%，死亡率，死亡率为为50%-70%；S防治：移植后防治：移植后2周内持续静脉滴注小剂量周内持续静脉滴注小剂量肝素（肝素（100-150u.kg-1.d-1），注意血），注意血小板的变化。小板的变化。29问问 题题 近年来干细胞研究虽然进展迅速，近年来干细胞研究虽然进展迅速，应用也越来越广泛，但绝不是成
15、熟的技应用也越来越广泛，但绝不是成熟的技术；到目前为止，只有一小部分进入临术；到目前为止，只有一小部分进入临床应用，相当大的部分还处在研究中。床应用，相当大的部分还处在研究中。如何评价干细胞的有效性安全性，以及如何评价干细胞的有效性安全性，以及如何控制如何控制HSCTHSCT的不良反应和降低其使用的不良反应和降低其使用风险等问题，还需要进行长期的科学研风险等问题，还需要进行长期的科学研究和论证。究和论证。30展展 望望 21 21 世纪将是干细胞生物治疗的时代世纪将是干细胞生物治疗的时代 , ,目前正在研究体外诱导人胚胎干细胞分目前正在研究体外诱导人胚胎干细胞分化为造血干化为造血干/ /祖细胞祖细胞 , ,如能实现如能实现“工厂化工厂化”可控制生产可控制生产 HSPCHSPC（人类基因）（人类基因）, ,用于用于临床临床 HSCT HSCT 及基因治疗及基因治疗 , ,可有效地控制可有效地控制 GVHDGVHD（移植物抗宿主病）（移植物抗宿主病） 和和 GVL GVL （可（可控制性白血病效应）控制性白血病效应）, ,这将是这将是 HSCT HSCT 领域领域的一大飞跃。的一大飞跃。31谢谢谢谢热爱生活热爱生活 享受工作享受工作宽恕他人宽恕他人 善待自己善待自己
