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1、药物安全性评价药物安全性评价药物的基本要求药物的基本要求安全、安全、有效、有效、质量可控质量可控有效有效有效有效安全安全安全安全质量可控质量可控质量可控质量可控Benefit / Risk药理学药理学毒理学毒理学药物毒理学的研究领域药物毒理学的研究领域发现和识别药发现和识别药物物 “潜在危潜在危害（害（potential hazard）”的的“证据证据(evident)”探讨作用原探讨作用原理，为解毒理，为解毒和安全使用和安全使用提供提供“理论理论基础基础”系统的毒系统的毒性研究，性研究，明确安全明确安全性范围。性范围。安全性评价安全性评价（safety evaluation）和管理法）和管理
2、法规（规（regulation）及措）及措施的制订。施的制订。毒性研究毒性研究毒性研究毒性研究毒理机制毒理机制毒理机制毒理机制毒理学资料毒理学资料毒理学资料毒理学资料管理和控制管理和控制管理和控制管理和控制vv毒性毒性毒性毒性? ?vv毒性反应的性质与靶器官毒性反应的性质与靶器官毒性反应的性质与靶器官毒性反应的性质与靶器官? ?vv药理作用的延伸药理作用的延伸药理作用的延伸药理作用的延伸? ?vvNOAEL (No Obvious Adverse Effect level)?NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)?vv毒性是否不可逆或不可控毒性是否不可逆
3、或不可控毒性是否不可逆或不可控毒性是否不可逆或不可控? ?vv毒性反应是否可预测毒性反应是否可预测毒性反应是否可预测毒性反应是否可预测? ?vv有无种属间的差异？有无种属间的差异？有无种属间的差异？有无种属间的差异？vv有无个体间的差异有无个体间的差异有无个体间的差异有无个体间的差异( (基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性)?)?药物毒理学研究关注的问题药物毒理学研究关注的问题LO= 先导化合物优化先导化合物优化 CE=候选药物评价候选药物评价CS=候选药物选择候选药物选择 FHD=首次用于人首次用于人PD=产品决策产品决策 Submission=申报申报 Submission从药物发现
4、到投放市场从药物发现到投放市场, ,都要对药物进行毒理研究都要对药物进行毒理研究发现阶段发现阶段非临床阶段非临床阶段临床阶段临床阶段I I期期IIII期期IIIIII期期投放市场投放市场期期CSFHDPDLOCE靶标靶标确认确认药物毒理学在药物评价中的应用药物毒理学在药物评价中的应用1、药物的安全性评价一般分三个阶段、药物的安全性评价一般分三个阶段v非临床前安全性评价非临床前安全性评价（GLP）v临床试验安全性评价（临床试验安全性评价（GCP）v临床应用安全性评价（临床应用安全性评价（ADR）药物非临床安全性评价药物非临床安全性评价vv非非非非临临临临床床床床（Non-clinicalNon-
5、clinical) ) ) )安安安安全全全全性性性性评评评评价价价价又又又又称称称称药药药药物物物物临临临临床床床床前前前前( ( ( (Pre-clinicalPre-clinical) ) ) )安全性研究安全性研究安全性研究安全性研究vv用用用用实实实实验验验验毒毒毒毒理理理理模模模模型型型型（包包包包括括括括整整整整体体体体动动动动物物物物、离离离离体体体体器器器器官官官官或或或或组组组组织织织织、细细细细胞胞胞胞或或或或受受受受体体体体等等等等）研研研研究究究究药药药药物物物物毒毒毒毒性性性性的的的的性性性性质质质质、强强强强度度度度以及其以及其以及其以及其可逆性可逆性可逆性可逆性
6、程度程度程度程度vv结合药效学等资料，结合药效学等资料，结合药效学等资料，结合药效学等资料，预测预测预测预测新药新药新药新药临床试验临床试验临床试验临床试验的的的的安全性安全性安全性安全性。2、药物非临床安全性评价的内容、药物非临床安全性评价的内容体内的靶部位体内的靶部位药物药物药物药物急急性性毒毒性性长长期期毒毒性性一般毒性一般毒性特殊毒性特殊毒性（三（三致致）一般药理一般药理（安全性药理）（安全性药理）全身毒性全身毒性局部毒性局部毒性刺刺激激性性过过敏敏性性致致突突变变性性致致畸畸性性致致癌癌性性依依赖赖性性免疫毒性免疫毒性皮肤刺激、皮肤刺激、皮肤刺激、皮肤刺激、肌肉刺激、肌肉刺激、肌肉刺
7、激、肌肉刺激、血管刺激、血管刺激、血管刺激、血管刺激、眼刺激、直眼刺激、直眼刺激、直眼刺激、直肠刺激、阴肠刺激、阴肠刺激、阴肠刺激、阴道刺激等道刺激等道刺激等道刺激等ASAASAPCAPCA免免疫疫源源性性制制剂剂毒毒性性毒代动力学毒代动力学毒代动力学毒代动力学ToxicokineticsToxicokineticsSafety Safety pharmacologypharmacologygeneral general toxicitytoxicityTopical Topical toxicitytoxicitySystemic Systemic toxicitytoxicitySingl
8、e dose Single dose toxicitytoxicityRepeat dose Repeat dose toxicitytoxicityImmuno-Immuno-toxicitytoxicityGenetic Genetic toxicitytoxicitymutagenimutagenicitycityReproductive Reproductive & & develomental develomental toxicitytoxicitycarcinogenicitycarcinogenicityDrug Drug dependencydependency3、药物非临床
9、安全性评价的要求、药物非临床安全性评价的要求 vv试验管理应遵循试验管理应遵循试验管理应遵循试验管理应遵循GLPGLPvv发现毒性反应发现毒性反应发现毒性反应发现毒性反应vv找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（水平（水平（水平（NOAELNOAEL）vv确定毒性靶器官确定毒性靶器官确定毒性靶器官确定毒性靶器官 vv搞清毒性是否可逆搞清毒性是否可逆搞清毒性是否可逆搞清毒性是否可逆 vv确定安全范围确定安全范围确定安全范围确定安全范围 4、药物非临床安全性评价的程序、药物非临床安全性评
10、价的程序vv申请申请申请申请I I I I期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验vv单次给药毒性试验单次给药毒性试验单次给药毒性试验单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。：一般用两种动物、两种给药途径。：一般用两种动物、两种给药途径。：一般用两种动物、两种给药途径。不强求精确的不强求精确的不强求精确的不强求精确的LDLD5050，重视毒性反应。，重视毒性反应。，重视毒性反应。，重视毒性反应。vv重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期vv
11、安全性药理试验：核心组合安全性药理试验：核心组合安全性药理试验：核心组合安全性药理试验：核心组合vv致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验vv生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物vv致癌试验：短期试验致癌试验：短期试验致癌试验：短期试验致癌试验：短期试验vv其他毒性试验其他毒性试验其他毒性试验其他毒性试验vv申请申请申请申请IIIIIIII期临
12、床试验期临床试验期临床试验期临床试验vv重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期的的的的3-43-4倍倍倍倍vv安全性药理试验：扩展试验安全性药理试验：扩展试验安全性药理试验：扩展试验安全性药理试验：扩展试验vv生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏感期、围产期毒性试验）感期、围产期毒性试验）感期、围产期毒性试验）感期、围产期毒性试验）vv致癌试验：动物终
13、生试验致癌试验：动物终生试验致癌试验：动物终生试验致癌试验：动物终生试验vv其他安全性评价。其他安全性评价。其他安全性评价。其他安全性评价。5、如何做好药物非临床安全性评价、如何做好药物非临床安全性评价 A、紧扣、紧扣药品注册管理办法药品注册管理办法(2007年年10月月1日起施行日起施行) ：（http:/ 我国我国CFDA的各种技术指导原则的各种技术指导原则（http:/ ICH 的相关指南的相关指南: vvICH ICH ( (International International Conference Conference on on Harmonisation Harmonisati
14、on of of Technical Technical Requirements Requirements for for Registration Registration of of Pharmaceuticals Pharmaceuticals for for HumanHuman，人人人人用用用用药药药药品品品品注注注注册册册册国国国国际际际际协协协协调调调调机机机机构构构构, ,www.ich.orgwww.ich.org, ,) )是是美美、欧欧、日日三三方方药药品品注注册国际协调会议的简称册国际协调会议的简称v目目的的是是在在三三方方通通过过协协调调达达成成药药品品注注册册程程
15、序序、文文件件、标准和法规的同一化。标准和法规的同一化。c. c. 国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求vvFDA: Food and Drug Administration of USA ( FDA: Food and Drug Administration of USA ( http:/www.fda.gov/cder/guidance ) http:/www.fda.gov/cder/guidance ) vvEMEAEMEA： European A
16、gency for the Evaluation of European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Medicinal Products (www.emea.eu.int) (www.emea.eu.int)vvAssociation for Assessment and Accreditation of Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care InternationalLaboratory Animal Care Inte
17、rnational （AAALAC ，www.aaalac.org ）C. C. 遵循遵循遵循遵循药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法贯彻执行贯彻执行贯彻执行贯彻执行GLPGLPGAP: Good Agriculture Practices GLP: : Good Laboratory Practices GCP: : Good Clinical PracticesGMP: : Good Manufacture PracticesGSP: : Good Supply PracticesGUP : Good Using Practices6、药物非临床
18、安全性评价的局限性、药物非临床安全性评价的局限性vv实验动物和人对药物反应存在着种属差异实验动物和人对药物反应存在着种属差异实验动物和人对药物反应存在着种属差异实验动物和人对药物反应存在着种属差异 vv实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 vv临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 vv实实实实验验验验所
19、所所所用用用用的的的的动动动动物物物物多多多多是是是是健健健健康康康康的的的的，而而而而临临临临床床床床病病病病人人人人则则则则可可可可能能能能患患患患有有有有多多多多种疾病种疾病种疾病种疾病 vv动动动动物物物物毒毒毒毒性性性性试试试试验验验验中中中中采采采采用用用用大大大大剂剂剂剂量量量量的的的的做做做做法法法法也也也也与与与与临临临临床床床床相相相相差差差差甚甚甚甚远远远远，特特特特别别别别是是是是那那那那些些些些毒毒毒毒性性性性低低低低、给给给给药药药药量量量量很很很很大大大大的的的的药药药药物物物物，有有有有时时时时会会会会给给给给实实实实验验验验结果造成假象结果造成假象结果造成假象
20、结果造成假象7、中药非临床安全性评价、中药非临床安全性评价传统中药的特点：传统中药的特点：传统中药的特点：传统中药的特点：安全、低毒、不良反应少安全、低毒、不良反应少安全、低毒、不良反应少安全、低毒、不良反应少传统的中药毒性研究方法：传统的中药毒性研究方法：传统的中药毒性研究方法：传统的中药毒性研究方法：临床观察临床观察临床观察临床观察现代的中药临床前安评研究：现代的中药临床前安评研究：现代的中药临床前安评研究：现代的中药临床前安评研究：“实验动物点头实验动物点头实验动物点头实验动物点头”？共识：共识：共识：共识：传统的名方、传统的制剂与制法、不含有毒药材：传统的名方、传统的制剂与制法、不含有
21、毒药材：传统的名方、传统的制剂与制法、不含有毒药材：传统的名方、传统的制剂与制法、不含有毒药材：放心放心放心放心单体、有效部位：单体、有效部位：单体、有效部位：单体、有效部位：参照参照参照参照“化学药化学药化学药化学药”注射剂：注射剂：注射剂：注射剂：可怕，从严可怕，从严可怕，从严可怕，从严改工艺或剂型：进行改工艺或剂型：进行改工艺或剂型：进行改工艺或剂型：进行“比较试验比较试验比较试验比较试验”8 8、生物技术药品非临床安全性评价、生物技术药品非临床安全性评价vv重组蛋白类：重组蛋白类：重组蛋白类：重组蛋白类： 生长因子、细胞因子、激素、生长因子、细胞因子、激素、生长因子、细胞因子、激素、生
22、长因子、细胞因子、激素、 受体、酶类、凝血因子受体、酶类、凝血因子受体、酶类、凝血因子受体、酶类、凝血因子vv单克隆抗体类：单克隆抗体类：单克隆抗体类：单克隆抗体类： 嵌合、人源化嵌合、人源化嵌合、人源化嵌合、人源化vv基因治疗类：基因治疗类：基因治疗类：基因治疗类： 基因转移产品、细胞治疗基因转移产品、细胞治疗基因转移产品、细胞治疗基因转移产品、细胞治疗 vv疫苗类：疫苗类：疫苗类：疫苗类： 普通疫苗、普通疫苗、普通疫苗、普通疫苗、DNADNA疫苗疫苗疫苗疫苗vv组织器官移植产品：自身、异体组织器官移植产品：自身、异体组织器官移植产品：自身、异体组织器官移植产品：自身、异体生物技术药品生物技
23、术药品( (biotech product) )分类分类结构确证不完全性结构确证不完全性种属特异性种属特异性多功能性多功能性免疫原性免疫原性9 9、手性药物非临床安全评价、手性药物非临床安全评价消旋体消旋体消旋体消旋体左旋左旋左旋左旋理化性质：比例、稳定性理化性质：比例、稳定性理化性质：比例、稳定性理化性质：比例、稳定性药代：体内药代：体内药代：体内药代：体内ADMEADME、相互转化？、相互转化？、相互转化？、相互转化？药理活性：相同、不同、比例药理活性：相同、不同、比例药理活性：相同、不同、比例药理活性：相同、不同、比例毒性：相同、不同、比例毒性：相同、不同、比例毒性：相同、不同、比例毒性
24、：相同、不同、比例右旋右旋右旋右旋1010、抗体耦联药物非临床安全评价、抗体耦联药物非临床安全评价vv抗体耦联药物抗体耦联药物抗体耦联药物抗体耦联药物 (ADC)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。vv安全性评价应考虑：安全性评价应考虑：安全性评价应考虑：安全性评价应考虑：细胞毒类小分子药物全身暴露。与连接子的不稳定、细胞毒类小分子药物全身暴露。与连接子的不稳定、细胞毒类小分子
25、药物全身暴露。与连接子的不稳定、细胞毒类小分子药物全身暴露。与连接子的不稳定、ADC ADC 的代谢、不适当的药物的代谢、不适当的药物的代谢、不适当的药物的代谢、不适当的药物- -抗体比例和偶联部位等有关抗体比例和偶联部位等有关抗体比例和偶联部位等有关抗体比例和偶联部位等有关ADC ADC 介导的非期望的细胞毒性。介导的非期望的细胞毒性。介导的非期望的细胞毒性。介导的非期望的细胞毒性。ADC ADC 与表达同样抗原的与表达同样抗原的与表达同样抗原的与表达同样抗原的正常组织结合、正常组织结合、正常组织结合、正常组织结合、ADC ADC 与正常组织有交叉反应与正常组织有交叉反应与正常组织有交叉反应
26、与正常组织有交叉反应( ( 脱靶效应脱靶效应脱靶效应脱靶效应) ) 、非抗原介导的非抗原介导的非抗原介导的非抗原介导的ADCADC摄取摄取摄取摄取( ( 如如如如Fc Fc 介导的摄取、胞饮作用介导的摄取、胞饮作用介导的摄取、胞饮作用介导的摄取、胞饮作用) ) 等等等等因素均可导致这类毒性因素均可导致这类毒性因素均可导致这类毒性因素均可导致这类毒性免疫原性和免疫原性和免疫原性和免疫原性和/ /或免疫毒性或免疫毒性或免疫毒性或免疫毒性。211111、纳米药物非临床安全性评价、纳米药物非临床安全性评价vv纳米药物的药代和毒性与普通制剂不同纳米药物的药代和毒性与普通制剂不同纳米药物的药代和毒性与普通
27、制剂不同纳米药物的药代和毒性与普通制剂不同vv纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性vv生物分布研究：组织分布和蓄积性、半衰期、载体药物生物分布研究：组织分布和蓄积性、半衰期、载体药物生物分布研究：组织分布和蓄积性、半衰期、载体药物生物分布研究：组织分布和蓄积性
28、、半衰期、载体药物结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变官的改变官的改变官的改变vv纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等性试验以及其他安全性试验等性试验以及其他安全性试验等性试验以及其他安全性试验等231212、药用新辅料的安全性评价策略、药用新辅料的安全
29、性评价策略 药用新辅料药用新辅料药用新辅料药用新辅料有人体使用资料有人体使用资料有人体使用资料有人体使用资料 无人体使用资料无人体使用资料无人体使用资料无人体使用资料 与主药药动学的与主药药动学的影响研究影响研究 与主药的相互作与主药的相互作与主药的相互作与主药的相互作用研究用研究用研究用研究完整组合的毒理学研究：完整组合的毒理学研究：完整组合的毒理学研究：完整组合的毒理学研究：安全药理学研究安全药理学研究安全药理学研究安全药理学研究单次给药毒性试验单次给药毒性试验单次给药毒性试验单次给药毒性试验重复给药的毒性研究重复给药的毒性研究重复给药的毒性研究重复给药的毒性研究生殖毒性研究生殖毒性研究生
30、殖毒性研究生殖毒性研究细胞毒性试验及遗传毒性试验细胞毒性试验及遗传毒性试验细胞毒性试验及遗传毒性试验细胞毒性试验及遗传毒性试验致癌性试验及局部毒性试验致癌性试验及局部毒性试验致癌性试验及局部毒性试验致癌性试验及局部毒性试验安全性评价资料安全性评价资料安全性评价资料安全性评价资料13、干细胞治疗的非临床安全评价、干细胞治疗的非临床安全评价Stem Stem cellscells靶部位靶部位靶部位靶部位？分布？分布？分泌生物分泌生物分泌生物分泌生物因子？因子？因子？因子？致癌致癌致癌致癌？如何分化如何分化如何分化如何分化？思考题思考题 vv简述药物非临床安全性评价的要求。简述药物非临床安全性评价的要求。简述药物非临床安全性评价的要求。简述药物非临床安全性评价的要求。vv新药申请临床试验应呈交哪些毒理学资料，举新药申请临床试验应呈交哪些毒理学资料，举新药申请临床试验应呈交哪些毒理学资料，举新药申请临床试验应呈交哪些毒理学资料，举例说明。例说明。例说明。例说明。期末考试考题型式期末考试考题型式 vv名词名词名词名词解释解释解释解释vv选择题、填空选择题、填空选择题、填空选择题、填空或或或或判断题判断题判断题判断题vv简答题、问答简答题、问答简答题、问答简答题、问答题题题题。
