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1、抗病毒治疗耐药机制 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制*高复制率*低保真性*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路*复制空间*适应性HBV耐药株HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料Colgrone and Japour. AVR. 1999, 41:45.Chotiyaputta, W. and A.S. Lok. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2、2009, 6: 453-62.高复制率：在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍 低保真性：*HBV聚合酶 缺乏校对活性*1个突变/105核苷酸/复制周期*每天可产生1010-11个点突变准种准种准种准种HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家. 中国病毒病杂志. 2013, 3(1):1-11.末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349 (rt1)692 (rt344)845 a.a.I (G)II (F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDYMDDL型核苷类无环磷酸盐类D型环戊烷 (烯) 类LA
3、M耐药LdT耐药ADV耐药TDF耐药ETV耐药rtA181T/V rtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I？用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制*高复制率*低保真性*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路*复制空间*适应性HBV耐药株抗病毒药物不同作用位点不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性非专性DNA链链终止子，因而可减终止子，因而可减少少DNA链发生后链发生后续切除修复而耐药续切除修复而耐药的风险。（的风险。（讨论点
4、讨论点）高药动学屏障药物减少耐药的发生生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期抑制病毒所需的药物浓度CminCmin血药浓度高药动学屏障时间 (hr)低药动学屏障Cmin：一次给药后的最小血药浓度基因屏障也可影响耐药发生US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera and Baraclude.Fung SK, et al. Hepatology. 2005, 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001).Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:67
5、9-693.Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3498 -3507.Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006, 44:422-31. ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I rtL180M rtM204I rtN236T +/或 rtA181VrtM204V/I rtL180MrtT184 或 rtS202 或 rtM250交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能
6、耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生Modified from Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 34154. Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther. 2004, 9:10131026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.发生耐药的风险增加发生耐药的风险增加发生耐药的风险增加发生耐药的风险增加低药物压力低药物压力低药物压力低药物压力高效病毒复制高效病毒复制药物敏感株药物敏感株持续占优势持续占优势不完全的药
7、物压力不完全的药物压力不完全的药物压力不完全的药物压力有限但持续有限但持续的病毒复制的病毒复制易筛选出耐药突变株易筛选出耐药突变株对病毒复制抑制的增强对病毒复制抑制的增强对病毒复制抑制的增强对病毒复制抑制的增强高强度的高强度的高强度的高强度的药物压力药物压力药物压力药物压力极低的病毒复制极低的病毒复制难以筛选出难以筛选出耐药突变株耐药突变株耐药发生耐药发生耐药发生耐药发生无耐药发生无耐药发生无耐药发生无耐药发生预存耐预存耐预存耐预存耐药突变药突变药突变药突变只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病
8、毒效力有何差异，如何选择呢？NAs抗病毒效力：在细胞培养体系中比较EC50Langley D, et al. J Virol. 2007, 81:3992-4001.Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341-54.在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。NAs抗病毒效力：治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBV DNA下降程度1. Hepsera package insert. 2.Tyzeka package insert. 3. Heathcote E
9、, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 4. Baraclude package insert. ADV1 10 mgETV4LdT2TDF3LAM2恩替卡韦体外活性在临床上得到了验证，在治疗e抗原阳性CHB患者1年时，其降低HBV DNA的幅度超过了其他核苷（酸）类似物。耐药模式（通路）及交叉耐药核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.野生株LAMLAMLdTLdTETVETVADVADVTDFTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV, LdT, ADV)双重模式(A
10、DV, TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药rtA181T突变后临床表现较为隐匿Fabien Zoulim,Stephen Locarnini.Management of treatment failure in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2012 ; S112S122 A：LAM B：ADVLAM耐药后HBV DNA快速升高，ALT爆发风
11、险增加，易导致肝脏失代偿rtA181T突变后病毒变化缓慢，临床不易发现，但生化学突破和肝病进展仍较迅速共享模式rt181位点突变与交叉耐药Villet S, Pichoud C, Billioud G, et al. J Hepatol. 2008 May;48(5):747-55. rtA181V/T变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败率上升1 LAM敏感性下降10倍ETV敏感性不变ADV敏感性下降2-8倍TDF敏感性下降2-3倍rtA181V/T可见于40% ADV治疗失败和5% LAM治疗失败患者， 但rtA181V/T变异株仅对ETV仍可保持原有的敏感性研究证实，181位点突变、S基
12、因突变可能与HCC发生有关1. Lai MW, Yeh CT. The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87. 2. Yeh CT, Chen T, Hsu CW, et al. Emergence of the rtA181T/sW172* mutant increased the risk of hepatoma occurrence in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. BMC
13、Cancer. 2011 Sep 21;11:398.rtA181T/sW172*具有潜在致癌性rtA181T/sW172*突变可在NIH3T3细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用1rtA181T/sW172*突变在人体可能具有潜在致癌作用动物实验临床研究一项针对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示， 检测到rtA181T/sW172*突变的患者中HCC的发生率显著增高 2目前研究仅为有限病例的回顾性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。181位点突变限制挽救治疗药物的选择唯有恩替卡韦敏感核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：
14、1-11.野生株LAMLAMLdTLdTETVETVADVADVTDFTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV, LdT, ADV)双重模式(ADV, TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制*高复制率*低保真性*药物作用靶点*药动学屏障*耐药基因屏障*抗病毒效力*耐药通路*复制空间*适应性HBV耐药株肝脏的复制空间Zhang & S
15、ummers. J Virol. 1999, 73:3616-22.Zhang & Summers. J Virol. 2000, 75:5257-65.是肝脏容纳新生的HBV cccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关HBV耐药株在细胞培养体系中的复制活性R. Edwards, T. Shaw, V. Sozzi & S. Locarnini. 2005. HepDART单个M204I位点突变株，其复制活性较低；但同时发生L180M突变，其复制活性成倍增加；若加上V173L突变，复制活性将远超过野生株，带来的临床危害更大。HBV耐药发生过程总结病毒聚合酶病毒聚
16、合酶自发性错误率自发性错误率突变株突变株发生发生cccDNAcccDNA长半衰期长半衰期感染细胞感染细胞长半衰期长半衰期突变株突变株肝细胞肝细胞宿主宿主病毒准种病毒准种病毒持续感染病毒持续感染免疫应免疫应答缺陷答缺陷选择性压力选择性压力抗病毒或其他抗病毒或其他免疫应答免疫应答药物动力学药物动力学治疗失败治疗失败筛选出逃筛选出逃逸突变株逸突变株复制适应性复制适应性复制空间复制空间病毒在肝脏病毒在肝脏中播散中播散野毒株野毒株FABIEN ZOULIM,STEPHEN LOCARNINI .Hepatitis B Virus Resistance to Nucleos(t)ide Analogues
17、. GASTROENTEROLOGY 2009;137:1593-1608.影响耐药发生的因素药物对耐药的发生至关重要，以上从机制上进行了阐述。当然，临床数据更有说服力，哪一种核苷（酸）类似物的耐药表现更好呢？病毒病毒病毒病毒HBVHBV复制速度复制速度/ /水平水平预存耐药突变预存耐药突变准种复杂度准种复杂度耐药突变株适应性耐药突变株适应性患者患者患者患者既往抗病毒史既往抗病毒史依从性依从性免疫状况免疫状况cccDNAcccDNA代谢状况代谢状况体重体重药物药物药物药物作用靶点作用靶点药动学屏障药动学屏障耐药基因屏障耐药基因屏障抗病毒效力抗病毒效力各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较1
18、.Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-1512.Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:257625783.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4.Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A5.EASL Clinical Practice Guidelines: management of chro
19、nic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42LVD1ETV* *5 5LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年72 周1.2% 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。从耐药机制到临床应用数据，均证实恩替卡韦在慢乙肝抗病毒治疗中的地位，其极低的耐药发生率更有力支持了在长期治疗中的价值。23参考2012-12-19数据库23
