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1、高血压药物治疗高血压药物治疗策略与趋势策略与趋势吉林省中医院 陈 颖内 容高血压流行病学现状高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择平稳持久的降压药物选择内容高血压流行病学现状高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择平稳持久的降压药物选择972,000,000人26.4%160,000,000人18.8%高血压流行现状令人堪忧2006年ISH福冈会议2002年全国居民营养与健康状况
2、调查 全球高血压患者人数我国高血压患者人数是脑卒中最主要的危险因素是脑卒中最主要的危险因素是冠心病重要危险因素是冠心病重要危险因素是肾脏病的危险因素是肾脏病的危险因素高血压高血压成为成为4040岁人群总死亡的岁人群总死亡的第一危险因素第一危险因素 2亿亿100100个冠心病病人中个冠心病病人中有有50-7050-70个人有高血压个人有高血压100个脑血栓病人个脑血栓病人中中有有86个人有高血压个人有高血压100个脑出血病人个脑出血病人中有中有95个人有高血个人有高血压压高血压严重危害人群健康高血压严重危害人群健康全球30% 的人死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病62的卒中事件由高血压直接导致49
3、的心肌梗死由高血压直接导致 导致导致30%62%49%2006年 第21届国际高血压学会( ISH 2006) 福冈宣言卒中心梗高血压我国高血压防治现状：三高三低94%高血压患者血压不达标2004年中国居民营养与健康状况调查报告 三三高高三三低低05101520253035知晓率治疗率控制率百百分分比比（）30.224.7 6.1 患患病病率率高高增增长长趋趋势势高高危危害害性性高高治疗率低知晓率低控制率低内容高血压流行病学现状高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择平稳持久的降压药物选
4、择35-40%20-25%脑卒中脑卒中心肌梗死心肌梗死50%心力衰竭心力衰竭SBp 1012mmHg或或DBp 5-6 mmHg血压从血压从血压从血压从115/75mmHg115/75mmHg115/75mmHg115/75mmHg开始开始开始开始：血压每升高血压每升高20/10mmHg20/10mmHg，心血管病危险增加，心血管病危险增加1 1倍倍 扩展降压治疗能获益的人群 严格血压控制目标值降压治疗正在趋于降压治疗正在趋于强化强化收缩压与舒张压水平均与心脑血管事件密切相关Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessme
5、nt 2003; Vol. 7: No. 31收缩压 (mm Hg) 5年危险 (%) 0510150100200300卒中心梗收缩压与心脑血管事件的关系舒张压与心脑血管事件的关系卒中事件缺血性心脏事件循证医学证实：降压使患者获益40多万人，平均10年荟萃分析：诊所血压水平与脑卒中、冠心病事件的相对危险性呈连续的、对数线性正相关1990年Verdecchia：动态血压平均值升高者有较高的心脑血管病发生率1994年MRFIT资料显示：随着血压分级递增，终末期肾脏病（ESRD）发生率明显增加1996年日本Okasama：24 h平均收缩压和白昼收缩压水平比诊所血压水平与心脑血管病病死率具有更显著相
6、关性1997年中国13个人群和日本5个人群随访资料荟萃分析：亚洲人群诊所血压水平与脑卒中发生密切相关，而且这种关系比西方人群更强1998年CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY 2000Vol.28No.3P.167-169降低缺血性心脏病死亡率7%降低卒中死亡率10%SBP平均降低2 mmHgSBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.荟萃分析：61个前瞻性观察研究1 000 000名成人12 700 000患者-年微小的血压差异带来较大的心血管获益SBP降低2 mmHg，心脑血管风险降低
7、10%扩展降压治疗能获益的人群扩展降压治疗能获益的人群早期达标，重视轻中度高血压早期达标，重视轻中度高血压2007年ESC/ESH高血压防治指南：强化血压达标标准，高危和极高危患者应实施更严格的血压控制Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007 2007 欧洲高血压指南：特殊情况下的治疗方案欧洲高血压指南：特殊情况下的治疗方案对于特殊人群的抗高血压治疗：对于特殊人群的抗高血压治疗：冠心病患者属于极高危人群，冠心病患者属于极高危人群，目
8、标血压应小于目标血压应小于130 / 80 mmHg优选优选2种降压药物联合作为初始降压方案以期血压尽种降压药物联合作为初始降压方案以期血压尽早达标早达标糖尿病合并高血压患者属于高危糖尿病合并高血压患者属于高危/极高危人群极高危人群: 目标血压值应目标血压值应130/80mmHg。并且血压在正常高值。并且血压在正常高值范围内就应开始药物治疗范围内就应开始药物治疗降低心血管事件降低心血管事件延缓肾脏受损：延缓肾脏受损：RAS阻断剂具有显著的抗尿蛋白效应，阻断剂具有显著的抗尿蛋白效应，应被优先选用应被优先选用Mancia G., et al. J Hypertens. 2007;25(6):110
9、5-87.对于卒中患者，降压治疗显著降低卒中对于卒中患者，降压治疗显著降低卒中复发，同时也降低与心脏事件相关的风复发，同时也降低与心脏事件相关的风险险目标血压应目标血压应 130/80 mmHg其获益主要依赖于降压效应，应使用一切其获益主要依赖于降压效应，应使用一切合理的联合降压方案，以期血压尽早达标合理的联合降压方案，以期血压尽早达标对于对于CKD患者，肾功能不全和肾功能衰患者，肾功能不全和肾功能衰竭是心血管危险的极高危因素竭是心血管危险的极高危因素目标血压应目标血压应 130/80 mmHg降低蛋白尿，使其尽可能达到正常标降低蛋白尿，使其尽可能达到正常标2007 欧洲高血压指南：特殊情况下
10、的治疗方案欧洲高血压指南：特殊情况下的治疗方案何时启动高血压的药物治疗？JNC 7JNC 7指南：指南：血压水平一旦增高血压水平一旦增高 即需降压治疗即需降压治疗 单纯高血压患者血压超过单纯高血压患者血压超过140/90 mmHg140/90 mmHg时时 则可单药治疗或联合用药则可单药治疗或联合用药 对高危人群则大于对高危人群则大于130/80 mmHg130/80 mmHg 就开始药物治疗就开始药物治疗 当血压大于当血压大于160/100 mmHg160/100 mmHg时时 需需2 2种以上药物联合治疗种以上药物联合治疗高血压病的治疗防线前移高血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干预，高
11、血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干预，治疗防线前移至预防心血管疾病的发生治疗防线前移至预防心血管疾病的发生Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.评价亚临床器官损伤的指标2007年年ESC/ESH高血压防治指南高血压防治指南1.对血压正常高值合并高危或很高危者对血压正常高值合并高危或很高危者主张进行降压治疗主张进行降压治疗 如血压如血压130130139 /85139 /8589mm Hg89mm Hg 同时伴冠心病、脑血管病、糖尿病同
12、时伴冠心病、脑血管病、糖尿病 或慢性肾脏病患者或慢性肾脏病患者 适度的降压治疗适度的降压治疗 可以减少脑卒中及心脑血管事件的发生可以减少脑卒中及心脑血管事件的发生 2. 2.早期尽快降压不仅可减缓靶器官损伤早期尽快降压不仅可减缓靶器官损伤 降压也更容易降压也更容易并非只有高危患者并非只有高危患者才需要接受治疗才需要接受治疗所有高血压患者所有高血压患者均需要接受推荐的治疗方案均需要接受推荐的治疗方案治疗前移治疗前移高血压病的治疗原则其他危险因素、靶器官损伤或疾病正常血压正常血压高值1级高血压 2级高血压3级高血压无 危险因素不予处理不予处理进行数月生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗
13、进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗12个危险因素改变生活方式 改变生活方式进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗3个危险因素、代谢综合征、靶器官损害或疾病改变生活方式改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗糖尿病改变生活方式改变生活方式+药物治疗确诊的心血管和肾脏疾病改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗G
14、iuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.内容高血压流行病学现状高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择平稳持久的降压药物选择降压治疗：强化降压治疗：强化更要优化更要优化Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.020406080CCB受体阻滞剂利尿剂1受体阻滞剂ACEI2受体阻滞剂安慰
15、剂50% 有效治疗有效被定义为经过1年治疗后DBP 95 mm Hg治疗有效患者百分比（%）接受单药治疗高血压患者40%60%存在治疗不足MAP= 平均动脉压Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.平均使用降压药物的数量大部分高血压患者需联合降压 各大临床研究中降压达标需要联用的药物数量 UKPDS (85 mm Hg, diastolic)4321MDRD (92 mm Hg, MAP)HOT (80 mm Hg, diastolic)AASK (92 mm Hg, MAP)RENAAL (140/90 mm Hg)
16、IDNT (135/85 mm Hg)随着对高血压及其降压药物作用机制的进一步认识,如何优化联合降压方案将是今后研究重点 China Medical Tribune. 2006. 06. 08降压药物的联合应用利尿利为基础的联合利尿利为基础的联合CCBCCB为基础的联合为基础的联合利尿剂利尿剂 + ACEI 或或ARB利尿剂利尿剂 + + 受体阻滞剂受体阻滞剂CCB + + 受体阻滞剂受体阻滞剂CCB + ACEI2003 ESH-ESC利尿剂b-阻滞剂ARB钙通道拮抗剂ACE抑制剂a-阻滞剂ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑制
17、剂受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂ARBACE抑制剂受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂ARBJournal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：对原来的六边形联合治疗方案进行了改变对原来的六边形联合治疗方案进行了改变合理联用选择变少，合理联用选择变少，CCBCCB联用范围最广联用范围最广已被证实的临床有效的降压组合CCB+ACEI/ARBCCB+阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARBARB+ACEI 是优化的组合吗？
18、ONTARGET研究研究背景：ACE抑制剂（如HOPE研究中的雷米普利）能够降低心血管病或糖尿病患者（无心室机能异常或心衰）心血管死亡、MI、卒中和因心衰入院。1525的患者对ACE抑制剂不耐受ARB（替米沙坦）是否有效且更耐受？两者联用更优越吗？Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.40个国家733个研究中心（n25620）的随机、双盲、双模拟研究随访56个月，99.8的结果经过查证结果雷米普利 (%)替米沙坦(%)联合用药(%)P值替米沙坦 vs 雷米普利P值联合用药 vs 雷米普利低血压1.72.74.80.0010.001晕厥0
19、.20.20.30.490.03咳嗽4.21.14.60.0010.19腹泻0.10.20.50.200.001血管性水肿0.30.10.20.010.30肾损伤 0.70.81.10.460.001ACEI+ARB：更多副作用发生Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.ARB与ACEI不宜联用与雷米普利单用相比，联合疗法并不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件Venkata Ram医生评论：“ACEI和ARB没有必要联合使用”，这一研究结果为此提供了重要的数据2007年ESH-ESC高血压防治指南ACE抑制剂受体阻滞剂利尿剂钙通
20、道阻滞剂受体阻滞剂ARBYusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.ONTARGET试验再次证实，ARB与ACEI不宜联用！CCBs为基础降压联合治疗方案最新证据证实优化选择INSIGHT: 拜新同降压安全有效，并且比利尿剂更有效改善代谢、延缓冠脉钙化进展、减少新发糖尿病Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672ASCOT: CCB，必要时加上ACEI，比阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好、新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的
21、依从性Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):907-13.VALUE: 两种治疗方案都达到很好的血压控制结果，但CCB组血压下降更显著，特别在试验早期Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022-31. INSIGHT试验：以CCB为基础的联合治疗优于以利尿剂为基础的联合治疗随诊时间 (年)与基线时比较IMT改变 (mm)0-0.01000.0100.0200.0300.0401234利尿剂拜新同进展逆转痛风外周血管疾病P 0.01P 0.01糖尿病P = 0.02-38%-43.4%-23.2%-50-40-30-20-100更有效逆转颈动
22、脉IMT进展更有效减少临床事件Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. LANCET, 2000, 356: 366-372. 各终点事件发生患者百分数(%)硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率更优提高舒张压达标率76.850.2提高收缩压达标率43.9提高整体达标率P值均0.001硝苯地平控释片联合治疗组氨氯地平联合治疗组Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.69.848.575.150.061.234.6ADVANCE-Combi试验值得注意值得注意- -受体
23、受体阻滞剂单用或与利尿剂联用阻滞剂单用或与利尿剂联用不应使用于代谢综合征不应使用于代谢综合征或很有可能发展为糖尿病的患者或很有可能发展为糖尿病的患者无论选用何种降压药物无论选用何种降压药物 单药治疗仅能使少数患者血压达标单药治疗仅能使少数患者血压达标 大部分患者需要服用大部分患者需要服用1种以上的降压药种以上的降压药 才能使血压达标才能使血压达标 联合治疗降压联合治疗降压 效果更好效果更好 达标率更高达标率更高 不良反应更少不良反应更少 依从性更高依从性更高联合治疗联合治疗- -普遍策略普遍策略!起始联合治疗起始联合治疗的适应症的适应症2或或3级高血压，级高血压，SBP基础常高于一般靶目标基础
24、常高于一般靶目标20-40mmHg一种降压药物平均仅降一种降压药物平均仅降10mm Hg左右左右因此：若高于目标血压因此：若高于目标血压20mmHg20mmHg以上，为尽快达标以上，为尽快达标 联合治疗作为起始治疗方法之一是合理的联合治疗作为起始治疗方法之一是合理的2级和级和3级高血压患者的一线治疗级高血压患者的一线治疗 SBP160mmHg或或/和和DBP100mmHg12 伴高危或极高危心血管危险因素高血压伴高危或极高危心血管危险因素高血压可将联合治疗作为起始治疗可将联合治疗作为起始治疗高血压合并高血压合并 脑血管病脑血管病 冠心病冠心病 糖尿病糖尿病 肾脏病肾脏病 慢性心力衰竭慢性心力衰
25、竭单药治疗和联合用药原则血压轻度升高低/中度心血管危险常规降压目标血压显著升高高/极高度心血管危险更严格降压目标低剂量单药治疗低剂量联合用药不换药足量使用换药低剂量不换药足量使用二或三种药物足量联用不换药足量使用增加第三种药物低剂量二或三种药物足量联用血压不达标血压不达标Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.二者选一？降压药物选择？降压药物选择平稳持久！平稳持久！T/P比率比率平滑指数平滑指数(SI)血压晨峰控制情况血压晨峰控制情况评价抗
26、高血压药物疗效评价抗高血压药物疗效是否平稳持久的指标通常有：是否平稳持久的指标通常有：T/PT/P比率比率 FDAFDA评价降压药物评价降压药物 疗效持久的金指标疗效持久的金指标FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的正后的T/P比率应至少达到比率应至少达到50T/P比率越接近比率越接近1越理想越理想T/P比率高能够减少血压变异性比率高能够减少血压变异性 并降低由血压导致的致死率并降低由血压导致的致死率Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30
27、.T/PT/P比率即谷比率即谷/ /峰比值峰比值前一次用药末前一次用药末 / 下一用药前下一用药前血压降低的谷值与峰值的比值血压降低的谷值与峰值的比值T/PT/P比率高的降压药物能够带来降压的平稳性比率高的降压药物能够带来降压的平稳性常用降压药物的常用降压药物的T/PT/P比值比值硝苯地平控释片硝苯地平控释片1氨氯地平2非洛地平缓释片3贝那普利302040608010012030-45%40%56% 56%109.3%98.6%40%收缩压 舒张压 收缩压 舒张压收缩压 舒张压 收缩压 舒张压1.J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.2.Europea
28、n Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.3.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).FDA对T/P比的最低要求Parat et al, J Hypertension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6SD = 2.3h 均值服药后时间（小时）平滑指数平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后：降压药物治疗后24小时每小时血
29、压下降的小时每小时血压下降的均值（均值（H）与其标准差（）与其标准差（SD：每小时降压幅度与：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值差值的均值）的比值平滑指数平滑指数SISI评价降压平稳重要指标评价降压平稳重要指标SISI越高越高, ,药物药物2424小时降压效果越平稳小时降压效果越平稳常用降压药物的平滑指数常用降压药物的平滑指数硝苯地平控释片硝苯地平控释片1缬沙坦2氨氯地平3非洛地平43.74 3.771.221.151.120.920.80.701234收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.M
30、odern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).3.Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.血压晨峰现象血压晨峰现象(morning-(morning-surge)surge)心肌缺血、心律失常、猝死等心血管事件多心肌缺血、心律失常、猝死等心血管事件多发于清晨醒后数小时发于清晨醒后数小时醒前或醒后由于
31、伴随交感神经活性增强，引醒前或醒后由于伴随交感神经活性增强，引起心率加快、血压上升，该变化与心血管事起心率加快、血压上升，该变化与心血管事件发生的高峰平行件发生的高峰平行这种与心血管意外的发生有关的血压急剧升这种与心血管意外的发生有关的血压急剧升高，被称为晨峰现象高，被称为晨峰现象(morning-surge)(morning-surge)。Chin J Cardiol, March 2006, Vol. 34 No. 3Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血压晨峰：与
32、卒中、心梗事件显著相关血压晨峰血压晨峰6:000:0012:0018:00时间020406080100120140160180脑血管事件/2小时05101520253035404550心梗发生例/小时卒中事件 (n=1,167)心梗事件 (n=2,999)INSIGHT：硝苯地平控释片硝苯地平控释片平稳降压，疗效持续24小时疗效，覆盖清晨时段拜新同组基线第 4年血压 (mmHg)基线第 4年16014013012011010090807060150913172119 (小时)5动态血压监测：拜新同治疗可在24小时内使收缩压和舒张压显著平稳下降，而且不影响心率心率 (bpm)91317211958070607565基线第4年(小时)Mancia et al 20022424小时平稳降压小时平稳降压拜新同拜新同做得更好？做得更好？高科技控释技术高科技控释技术总 结现代降压治疗策略趋于强化和优化降压治疗的主要获益源自降低血压本身CCB在强化和优化的治疗方案能带来更多获益硝苯地平控释片（拜新同）硝苯地平控释片（拜新同）单药达标率高，联合用药可带来更多获益，符合强化、优化治疗方案的药物选择标准
