血液病学课件：急性髓系白血病的治疗

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1、急性髓系白血病的治疗急性髓系白血病的治疗 AML AML是高度异质性疾病是高度异质性疾病200例AMLLey TJ. N Engl J Med 2013;368:2059-74. NCCN(2014NCCN(2014、2015)2015)建议的根据诊断筛查时的遗建议的根据诊断筛查时的遗传学特征将传学特征将AMLAML进行危险度分组进行危险度分组: :危险组危险组 细胞遗传学细胞遗传学 分子学异常分子学异常预后良好组预后良好组 CBFCBFinv(16); t(8;21) inv(16); t(8;21) 细胞遗传学正常伴单纯细胞遗传学正常伴单纯 或或t(16;16) t(16;16) NPM1

2、NPM1突变或双位点突变或双位点CEBPACEBPA突变突变 t(15;17) (t(15;17) (无无FLT3FLT3突变突变) )中等预后组中等预后组 正常核型正常核型 t(8;21)t(8;21)、inv(16)inv(16)、 8 t(16;16)8 t(16;16)伴伴c-KITc-KIT突变突变 单纯单纯t(9;11) t(9;11) 其他非良好和不良的异常其他非良好和不良的异常预后不良组预后不良组 复杂核型复杂核型( ( 3 3种异常种异常) ) 细胞遗传学正常伴单纯细胞遗传学正常伴单纯 5 5，7 7，5q-5q-，7q- 7q- FLT3-ITDFLT3-ITD突变突变 除

3、除t(9;11)t(9;11)外的外的11q2311q23异常异常 T(3;3),t(6;9),t(9;22)T(3;3),t(6;9),t(9;22) 单体核型单体核型欧洲专家委员会推荐的欧洲专家委员会推荐的AMLAML遗传学预后分组遗传学预后分组(2009)(2009) 诱导治疗诱导治疗方案选择依据？方案选择依据？ 缓解后治疗缓解后治疗预后分层治疗预后分层治疗 ( (准确地判断危险度准确地判断危险度) ) 老年老年AMLAML 难治、复发难治、复发AMLAML的治疗的治疗AMLAML的治疗的治疗( (一一) )诱导治疗方案的选择诱导治疗方案的选择诱导治疗方案的选择诱导治疗方案的选择权衡治疗

4、相关死亡(TRM)和耐药风险 TRM风险 较低 较高耐药风险 较低 强化现有治疗 增加新的、低强 度治疗(如ATRA、 Azacitidine) 较高 新的高强度治疗 新的低强度治疗Estey EH. Leukemia (2012) 26, 861- 869 完全缓解率 不同危险组的缓解率不同危险组的缓解率 远期生存 不同危险组的远期生存 非移植患者的远期生存如何评价诱导治疗？如何评价诱导治疗？NCCNNCCN关于关于(2014(2014、20152015年龄年龄 6060岁，岁，无前驱血液病史患无前驱血液病史患者者) AML) AML的诱导治疗建议：的诱导治疗建议： (1)(1)临床试验临床

5、试验 (2)SD-AraC(100-200mg/m2/d7天，连续输注) +IDA IDA 12mg/m12mg/m2 2/d/d或DNR 90mg/mDNR 90mg/m2 2/d/d(3天)(7+3方案。I类推荐) (3)SD-AraC(200mg/m2/d7天，连续输注)+DNR 60mg/m60mg/m2 2/d/d(3天)+cladribinecladribine 5mg/m2x5天(I类推荐) (4)HD-AraCHD-AraC 2g/m2/q12hx6d或3g/m2/q12hx4d+IDA 12mg/m2/d或DNR60mg/m2/d(3天)(1疗程，45岁的患者为I类推荐，其他

6、年龄组为2B类推荐-20152015年年） (配型相合的同胞或无关供体移植(2B类推荐)2012年以前）1. DA 3 + 7 方案方案传统的传统的DA3+7DA3+7方案：方案： DNR 45 mg/m2 dd. 13 ARA-C 100/200 mg/m2 c.i. dd 17 CR rate: 60-70%方案设计：随机分为两组方案设计：随机分为两组 标准剂量标准剂量DNR 45mg/m2/dDNR 45mg/m2/d 3d3d 大剂量组大剂量组DNR 90mg/m2/dDNR 90mg/m2/d 3d3d Ara-C Ara-C均为均为100mg/m2/d100mg/m2/d 7d7d

7、于治疗的第于治疗的第12121414天复查骨髓，如果仍残存白血病细胞，天复查骨髓，如果仍残存白血病细胞，则开始第二周期治疗则开始第二周期治疗 DNR 45mg/m2/dDNR 45mg/m2/d 3d3d Ara-C Ara-C 100mg/m2/d100mg/m2/d 7d7dFernandez HF. N Engl J Med 2009;361:1249-.大剂量大剂量DNRDNR方案方案(ECOG)(ECOG)DA3+7DA3+76060岁的患者岁的患者缓解后治疗缓解后治疗高危组：异基因移植高危组：异基因移植其他：其他：2疗程疗程HD-AraC 后行自体移植后行自体移植 总的总的CRCR

8、率率372/582(63.9%)372/582(63.9%)( (没有讨论不同预后患者没有讨论不同预后患者的的CRCR率差异率差异) )。 标准剂量标准剂量168/293(57.3%168/293(57.3%；72.0%72.0%为为1 1疗程缓解疗程缓解) ) 大剂量组大剂量组204/289(70.6%204/289(70.6%；83.3%83.3%为为1 1疗程缓解疗程缓解) )大剂量大剂量DNRDNR组对年龄组对年龄5050岁岁及及WBC10,000/mmWBC10,000/mm3 3患者患者OSOS改善不显著（改善不显著（P0.05P0.05）法国法国ALFA9801(2001-200

9、6)ALFA9801(2001-2006)去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素与柔红霉素的比较：与柔红霉素的比较： DA 3+7(DNR 80mg/m2/d) 109例(Arm 1) IA 3+7(IDA 12mg/m2/d) 129例(Arm 2) IA 4+7(IDA 12mg/m2/d) 122例(Arm 3) CR后治疗：2 2疗程巩固疗程巩固(DA或IA, Ara-C 1g/m2/12h 4天)。 1 1疗程疗程CR CR 总总CR 3CR 3年年EFS 3EFS 3年年OSOSArm 1 45% 70% 19% 31%Arm 1 45% 70% 19% 31%Arm 2 62% 83% 3

10、0% 40%Arm 2 62% 83% 30% 40%Arm 3 57% 78% 26% 41%Arm 3 57% 78% 26% 41% P 0.006 0.02 0.06 NS P 0.006 0.02 0.06 NS 提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似2. Cladribine +DA方案方案Holowiecki J (波兰). J Clin Oncol 30:2441-2448. 2012Cladribine, But Not Fludarabine, Added to Daunorubicin and Cytarabine During Induction Pro

11、longs Survival of Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Multicenter, Randomized Phase III StudyDA ：DNR 60 mg/m2/d，d1-3 AraC 200mg/m2/d，d1-7(连续输注)DAC： DA+cladribine (5 mg/m2/d，输注3小时，d1-5) DAF： DA+fludarabine (25 mg/m2/d，输注30分钟，d1-5)不同治疗组早期和长期治疗结果不同治疗组早期和长期治疗结果 DA DAC DAF (n=211) (n=222) (n=219) 结果

12、No.(%) No.(%) p(vs DA) No.(%) p(vs DA)1疗程疗效疗程疗效 CR 107(51) 138(62%) 0.02 120(55) 0.4 PR 11(5) 13(6) - 10(4) - 耐药 71(34) 47(21) 0.004 70(32) 0.71 死亡 22(10) 24(11) 0.9 19(9) 0.542疗程总疗效疗程总疗效 CR 118(56) 150(67.5) 0.01 130(59) 0.47 PR 0 1(0.5) - 0 - 耐药 71(34) 47(21) 0.9 70(32) 0.71 死亡 22(10) 24(11) 0.9 1

13、9(9) 0.543年年OS 211(33) 222(45) 0.02 219(35) 0.983年年LFS 95(37) 124(45) 0.54 109(42) 0.78Stratified analyses of overall survival according to chemotherapy and cytogenetic risk group.3.AML3.AML诱导治疗中大剂量诱导治疗中大剂量ARA-CARA-C的应用的应用HiDAC for newly diagnosed AMLHD ARA-C allows brief but effective consolidation

14、 of ANLL in first remission. with long-term DFS comparable to other approaches.Intensive chemotherapy with HiDAC and DNR has substantial antileukemic activity in adult AML, and may represent an improvement over conventional therapy.HD-AraC用于初诊AML的治疗SWOG-9500HDAC+DNR(DA3+7+3) AraC 100mg/m2/d,d1-7 2g/

15、m2/q12h, d8-10 DNR 45mg/m2, d1-3ALSG(1998)ICE Ara-C 3.0 g/m2 q12h1,3,5,7 IDA 12mg/m2/d3 VP-16 75 mg/m2/d x 1-7HD-Ara-C 诱导方案临床演变诱导方案临床演变AMLCG(1999)HDAC+MTZ Ara-C 3.0 g/m2 q12h1-3 MTZ 10mg/m23-5AMLCG(2009)TAD+HDAMTAD HDAMAra-C 100mg/m2 1-8 Ara-C 3.0 g/m2 q12h1-36-TG 100mg/m2 3-9 MTZ 10mg/m23-5DNR 60mg

16、/m2 3-5SWOG(1996)HDAC+DNR Ara-C 2.0 g/m2 q12h1-6 DNR 45mg/m27-950 year Ara-C 3.0g/m2 q12h1-6 DNR 45mg/m27-9 Cytarabine dose for AML (HOVON/SAKK) 中等剂量组 大剂量组I IDA 12mg/m2/d，d5,6,7 IDA 12mg/m2/d，d5,6,7 Ara-C 200mg/m2/d,d1-7 AraC 1.0g/m2/q12h,d1-5AraC 1.0g/m2/q12h,d1-5II Amsa 120mg/m2/d,d3,5,7 相同 Ara-C

17、1.0g/m2/q12h,d1-6 2.0g/m2/q12h,d1,2,4,6III MTZ+VP16、ABMT(11%:10%)、Allo-SCT(29%:27%)Lowenberg B. N Engl J Med, 2011;364:1027-36 中等剂量中等剂量 大剂量大剂量 P P (n=431) (n=429) (n=431) (n=429)CR 80% 82% 0.45CR 80% 82% 0.45TRM 12% 17% 0.06TRM 12% 17% 0.06OS(5OS(5年年) 40% 42% 0.87) 40% 42% 0.87 良好良好 64% 68% 0.9464%

18、68% 0.94 中等中等 45% 44% 0.7045% 44% 0.70 不良不良 31% 30% 0.6931% 30% 0.69 MK 0 16% 0.02 MK 0 16% 0.02 EFS 34% 35% 0.79EFS 34% 35% 0.79 良好良好 58% 47% 0.1958% 47% 0.19 中等中等 37% 40% 0.8037% 40% 0.80 不良不良 24% 18% 0.6124% 18% 0.61 MK 0 13% 0.02MK 0 13% 0.02High-Dose Cytarabine in Induction Treatment Improvesth

19、e Outcome of Adult Patients Younger ThanAge 46 Years With Acute Myeloid Leukemia: Results of the EORTC-GIMEMA AML-12 TrialWillemze R. J Clin Oncol 32:219-228. 2013具体方案具体方案SD组： DNR 50mg/m2/d，d1、3、5 Ara-C 100mg/m2/d，d1-10 VP-16 50mg/m2/d，d1-5 PR患者重复原方案一疗程。中剂量AraC(ID-AraC)巩固： Ara-C 500 mg/m2/q12h, d1-6

20、 DNR 50mg/m2/d, d4-6HD组： DNR 50mg/m2/d，d1、3、5 Ara-C 3000mg/m2/q12h，d1、3、5、7 VP-16 50mg/m2/d，d1-5 PR患者重复原方案一疗程。 所有患者 15-45岁 45-60岁 SD(951) HD(949) SD(484) HD(484) SD(467) HD(465)1疗程CR 68.2% 75.3% 72.5% 78.5%# 63.8% 72%1-2疗程CR 72% 78.7% 75.6% 82.4% 68.3% 74.8%# 良好组 92.7% 87.% 81.5% 82.1% 中等组 83.3% 88.

21、2% 73.4% 80.6% 不良组 76% 79.5% 67.9% 67.9% 极差组极差组 64.2% 74% 55.6% 70%# (ITD+) 未知组 67.3% 83.5%# 69.7% 75%诱导相关死亡 9% 7.8%6年EFS 35.1% 43.6%# 24.5% 26.6%6年OS 43.3% 51.9%# 33.9% 32.9%Patients of all ages with very-bad-risk cytogenetic abnormalities and/or FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutation, or

22、with secondary AML benefitted from HD-AraC.P=0.009Subgroup analyses of overall survivalfor high-dose (HD) cytarabine versus standarddose(SD) cytarabine in the intention-to-treatpopulation. Patients of all ages with very-bad-risk cytogenetic abnormalities and/or FLT3-ITD mutation, or with secondary A

23、ML benefitted from HD cytarabine.( (二二) )缓解后治疗缓解后治疗根据危险度分层的缓解后治疗根据危险度分层的缓解后治疗NCCN 2013NCCN 2013、20142014、20152015关于关于AMLAML缓解后治疗缓解后治疗建议建议( ( 6060岁患者岁患者) )预后良好细胞遗传学和预后良好细胞遗传学和/ /或分子异常组或分子异常组(2015(2015改为改为CBF-AMLCBF-AML或良好分子异常或良好分子异常) ) (1)临床试验 (2)HD-AraC HD-AraC (3g/m2/q12h，第1、3、5天)3-4疗程 (3)1-2疗程HD-A

24、raC为基础的巩固，后行auto-HSCT(2015年取消)预后中等细胞遗传学和预后中等细胞遗传学和/ /或分子异常组或分子异常组 (1)临床试验 (2)配型相合的同胞或无关供体移植移植 (3)HD-AraCHD-AraC (2-3g/m2/q12h，第1、3、5天)3-4疗程 (4)1-2疗程HD-AraC为基础的巩固，后行auto-HSCT(2014)(?)治疗相关性疾病或预后不良细胞遗传学和治疗相关性疾病或预后不良细胞遗传学和/ /或分子异常组或分子异常组 (1)临床试验 (2)配型相合同胞或无关供体移植造血干细胞移植异基因、自体移植大剂量大剂量Ara-C(Ara-C(剂量、周期剂量、周

25、期) )靶向治疗新的药物缓解后治疗主要涉及的问题缓解后治疗主要涉及的问题AML-CR1AML-CR1不同治疗选择的疗效不同治疗选择的疗效AML危险组危险组 危险度评估危险度评估 复发率复发率(%) 化疗化疗/ABMT Allo-SCT良好组良好组 t(8;21)，WBC 20x109/L 35-40 15-20 inv(16)/t(16;16) CEBPA双突变双突变 NPM1突变突变(无无FLT3-ITD) 早期达早期达CR，无，无MRD中等组中等组 t(8;21),WBC 20x109/L 50-55 20-25 染色体核型正常染色体核型正常 (或仅性染色体丢失或仅性染色体丢失) ； WB

26、C 100x109/L；1疗程疗程 达达CR不良组不良组 预后好、中等染色体，但一疗程预后好、中等染色体，但一疗程 70-80 30-40 未达未达CR 染色体正常，染色体正常，WBC 100x109/L 细胞遗传学异常细胞遗传学异常极差极差 单体核型单体核型 90 40-50 Abn3q26 EVi-1高表达高表达 Cornelissen JJ. Nature Rev, 2012, 9: 579建议：建议：自体干细胞移植：自体干细胞移植： 不推荐用于细胞遗传学高危组患者。异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植： 可以显著提高预后中等、高危组AML的OS。由于其较高的治疗相关死亡率，应进行

27、获益与风险的评估。(如EBMT的风险评估)造血干细胞移植异基因、自体移植大剂量大剂量Ara-C(Ara-C(剂量、周期剂量、周期) )靶向治疗 新的药物关于大剂量AraC的应用Lowenberg提出的问题HD-AraCHD-AraC作为一线方案是否获益？作为一线方案是否获益？ (1) (1)诱导治疗；诱导治疗； (2)(2)缓解后治疗。缓解后治疗。HD-AraCHD-AraC是否可在某些特殊类型获益是否可在某些特殊类型获益CBF-AML?CBF-AML?HD-AraCHD-AraC需要几个疗程需要几个疗程?(CALGB?(CALGB3 3疗程并未优于疗程并未优于1 1疗程疗程 ? ?) )Bl

28、ood. 2013;121(1):26-28HD-AraCHD-AraC作为一线方案是否获益？作为一线方案是否获益？(SWOG、JALSG、CALGB) HD-AraC疗效改善 病例数 DFS OS诱导治疗诱导治疗 AraC 3g/m2 vs 100mg/m2 301 Yes NoAraC 2g/m2 vs 200mg/m2 665 Yes NoAraC 1g/2g/m2 vs 200/100mg/m2 840 No No缓解后巩固缓解后巩固AraC 3g/m2 vs 100mg/400mg/m2 596 Yes Yes (1995)AraC 3g/m2 vs 1g/m2 933 No No

29、(2011, AML96)AraC 2g/m2 vs 200mg/m2 781 No No (2011)美国癌症与白血病协作组美国癌症与白血病协作组B(CALGB)B(CALGB)系列研究系列研究 6060岁以下的岁以下的AMLAML患者，采用标准的患者，采用标准的DA3+7DA3+7方案诱导缓解。方案诱导缓解。CRCR后随机分为三组进行后随机分为三组进行4 4个疗程个疗程的缓解后治疗：的缓解后治疗： A A组组 HD-AraC 3g/mHD-AraC 3g/m2 2.q12h(.q12h(输注输注3 3小时小时) ) 6 6次；次； B B组组 ID-AraC 400mg/mID-AraC

30、400mg/m2 2.d.d 5d(5d(连续输注连续输注) )； C C组组 标准剂量标准剂量AraC 100mg/mAraC 100mg/m2 2/d/d 5d(5d(连续输注连续输注) )与蒽环类与蒽环类药物联合。药物联合。 中位随访中位随访4.34.3年，年，4 4年年DFSDFS分别为分别为44%44%、29%29%、24%24%，HD-AraCHD-AraC治疗的相关死亡率为治疗的相关死亡率为5%5%。 Mayer RJ. N Eng J Med, 1994, 331:89660ysDFSCALGB -analyzed by cytogenetics & dose intensif

31、icationCancer Res 1998; 58:4173CBF groupNK groupother groupCALGBCALGB：CBF-AMLCBF-AML患者患者HD-AraCHD-AraC应用疗程数与疗效应用疗程数与疗效J Clin Oncol, 1999, 17:3767-3775. DFSOSt(16;16)/inv(16)-AMLJ Clin Oncol, 2004, 22:1087.CALGB 8461核结合因子相关的急性髓系白血病的临床分析(1995.112008.2共130例初诊CBF-AML，87例t(8;21)、43例Inv(16)/t(16;16) 分组分组

32、诱导治疗诱导治疗CRCR率率 复发情况复发情况 总总CRCR率率 1 1疗程疗程CR CR 复发率复发率 复发后复发后CR2CR2率率AMLAML伴伴t(8;21) 95.3%(82/86) 69.8% 35.4%(29/82) 30%(6/20)t(8;21) 95.3%(82/86) 69.8% 35.4%(29/82) 30%(6/20)AMLAML伴伴inv(16) 97.6%(40/41) 92.7% 35.4%(14/40) 100%(8/8)inv(16) 97.6%(40/41) 92.7% 35.4%(14/40) 100%(8/8)李巍等. 中国医学科学院学报，2011,3

33、3:517-524巩固治疗中中大剂量AraC对CBF-AML生存情况的影响生存情况生存情况 标准剂量阿胞标准剂量阿胞 中剂量阿胞中剂量阿胞 P 1疗程疗程 2疗程疗程N 40 32 49N 40 32 49OS(m) 48.9OS(m) 48.97.4 54.67.4 54.65.9 59.35.9 59.35.3 0.0135.3 0.013RFS(m) 57.5RFS(m) 57.58.1 47.88.1 47.86.5 61.96.5 61.95.6 0.2545.6 0.254AML-M4EoAML伴t(8;21)High-Dose Cytarabine Consolidation (

34、1.5 g/m2) Might Have Shown a Better Outcomes Than Intermediate-Dose Cytarabine (1.0 g/m2) Combined With Anthracyclines In AML Patients Who Had Achieved Complete Remissions In The First Induction by Standard 3+7 Regimen (ASH2013，Ab 2692#, Park Y.) 缓解后治疗为3-4疗程： A组 (HD-AraC, 51例): Ara-C 3 g/m2/q12h (60

35、岁) 或 Ara-C 1.5 g/m2 (60岁) d1、3、5 B组(中剂量AraC联合蒽环类药物，44例): Ara-C 1.0 g/m2/q12h, d1-3 MTZ或IDA 12 mg/m2，d1、2 HADA (1983) HAD (1991)HAD、HAM、HAA(安丫啶)、HAE (2002年报道)HAD(中剂量Ara-C) (2009年报道) HAD(标准量)：HAD(中剂量)随机比较HHTHHT为基础的诱导方案为基础的诱导方案诱导治疗（第一次随机分组）HAD(标准剂量）HHT 2mg/HHT 2mg/d /d 第第1-71-7天天Ara-c 100mg/Ara-c 100mg

36、/d /d 第第1-71-7天天DNR 40mg/DNR 40mg/d /d 第第1-31-3天天HAD(ID-Ara-C）HHT 2mg/HHT 2mg/d /d 第第1-71-7天天Ara-c 100mg/Ara-c 100mg/d /d 第第1-41-4天天 1g/1g/q12h /q12h 第第5-75-7天天DNR 40mg/DNR 40mg/d /d 第第1-31-3天天早期巩固治疗（第二次随机分组）HD-Ara-CAra-c 3.0g/Ara-c 3.0g/d /d 第第1-31-3天天连续连续3 3个周期个周期ID-Ara-C联合蒽环类药物DADNR 40mg/DNR 40mg

37、/d /d 第第1-31-3天天Ara-c 1.5g/Ara-c 1.5g/q12h /q12h 第第1-31-3天天MAMAMTZ 8mg/MTZ 8mg/d /d 第第1-31-3天天Ara-c 1.5g/Ara-c 1.5g/q12h /q12h 第第1-31-3天天StandarddoseHAD219RAML15-55year436IntermediatedoseHAD217RHighdoseAra-c167IntermediatedoseAra-c166NR: 19Death: 6Unevaluated: 1NR: 46Death: 3Unevaluated: 1CR169CR191

38、CR158CR175Not R16Not R11总体治疗反应总体治疗反应不同危险组不同危险组CRCR率率诱导治疗与诱导治疗与SurvivalSurvival低危组CBF白血病中危组高危组巩固治疗与巩固治疗与SurvivalHD-Ara-cID-Ara-cHD-Ara-cID-Ara-cHD-Ara-cID-Ara-cNCCN低危组CBF白血病HD-Ara-cID-Ara-cNCCN中危组高危组小小 结结AML诱导治疗采用含中大剂量AraC的方案： 对总的CR率影响不大，但对某些疾病类型会提高缓解率(预后良好核型组、预后不良核型组?)缓解后治疗中应用大剂量AraC 能显著改善生存(尤其是预后良好组)；多疗程优于1疗程。谢谢 谢！谢！