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1、临床出血治疗的新策略临床出血治疗的新策略基因重组活化基因重组活化VII因子因子的临床应用的临床应用广州医学院第二附属医院 冯莹正常止血过程正常止血过程 血管收缩血小板凝块的形成血管收缩血小板凝块的形成 在活化的血小板表面在活化的血小板表面, 凝血因子在分子水平相凝血因子在分子水平相互作用互作用 纤维蛋白凝块的生成纤维蛋白凝块的生成正常止血过程正常止血过程TFTFVIIaVIIaIXIXIXaIXaIXaIXaVIIIaVIIIaX XXaXaIIIIaIIaVaVaIITFTF VIIaVIIaX XXaXaVaVaIIaIIaV VVaVaVIII/VIII/vWFvWFVIIIaVIIIa
2、Activated PlateletActivated Platelet rFVIIa作用机制作用机制 rFVIIa / TF相互作用相互作用 (TF(TF只在损伤部位暴露只在损伤部位暴露) )凝血酶原凝血酶原在活化血小板表面激活在活化血小板表面激活FX FX 产生产生“凝血酶爆发凝血酶爆发” ( (血小板只在损伤部位活化血小板只在损伤部位活化) ) “凝血酶爆发凝血酶爆发”介导的介导的 TAFI TAFI抑制纤溶活性，进抑制纤溶活性，进 一步促使稳定血栓形成一步促使稳定血栓形成rFVIIa还可活化血小板还可活化血小板rFa的作用机制的作用机制 作用仅局限于血管损伤的部位作用仅局限于血管损伤的
3、部位 生理浓度只作为凝血活化因子与组织因生理浓度只作为凝血活化因子与组织因子结合子结合 药理浓度时通过与活化的血小板结合进药理浓度时通过与活化的血小板结合进一步促进凝血反应一步促进凝血反应诺其诺其（NovoSeven）简介简介基因活化重组基因活化重组VII因子因子(rFVII, 丹麦诺和诺德公司丹麦诺和诺德公司) 优势优势 不受血源的影响不受血源的影响 无传播疾病的危险无传播疾病的危险 极少过敏反应极少过敏反应 止血作用局限化止血作用局限化 较少发生血栓栓塞较少发生血栓栓塞 并发症并发症诺其诺其药代动力学药代动力学Lindleyetal.Clin Pharmacol Ther1994;55:6
4、38. .肝功能损害未发现对诺其的药代动力学有影响肝功能损害未发现对诺其的药代动力学有影响ParameterMean SDT1/2 (h)All doses17.5 g/kg35.0 g/kg70.0 g/kg2.72 0.542.60 0.422.74 0.592.84 0.64诺其诺其的临床应用的临床应用目前适应症：目前适应症：产生了凝血因子产生了凝血因子VIII和和IX抗体的先天或后天性血抗体的先天或后天性血友病患者的出血发作及预防在外科手术过程中的过友病患者的出血发作及预防在外科手术过程中的过量出血量出血由于存在发生难以控制的出血的风险，由于存在发生难以控制的出血的风险，以往对有以往对
5、有因子（血友病因子（血友病A A）或或因子因子（血友病（血友病B B）抑制物的血友病患者，择期抑制物的血友病患者，择期手术一直是禁忌症。手术一直是禁忌症。诺其诺其应用于有抑制物的血友病患者应用于有抑制物的血友病患者现在现在rFarFa已被成功地应用于一些行大手已被成功地应用于一些行大手术的血友病患者中。术的血友病患者中。在缺乏 FVIII和 FIX的情况下， rFVIIa 可促进凝血酶的产生,以形成更纤细、包裹紧密的纤维栓子，更难以被纤溶裂解。诺其诺其应用于有抑制物的血友病患者应用于有抑制物的血友病患者前瞻性、随机、双盲研究前瞻性、随机、双盲研究比较术后比较术后4848小时内，每小时内，每2
6、2小时一次，分别小时一次，分别给予给予3535g/kgg/kg和和9090g/kg g/kg rFarFa的疗效的疗效高剂量组的疗效明显好于低剂量组。高剂量组的疗效明显好于低剂量组。 另一项随机、双盲研究另一项随机、双盲研究rFarFa用于治疗关节、肌肉出血用于治疗关节、肌肉出血3535ugug/kg/kg和和7070ugug/kg/kg的剂量同样安全有效。的剂量同样安全有效。一旦发现患者有出血的征兆，立即注射一旦发现患者有出血的征兆，立即注射9090g/kgg/kg的的rFarFa，平均注射平均注射2.32.3次，可预次，可预防防90%90%的关节或肌肉出血的发生。的关节或肌肉出血的发生。
7、诺其诺其应用于有抑制物的血友病患者应用于有抑制物的血友病患者诺其诺其应用于有抑制物的血友病患者应用于有抑制物的血友病患者有抑制物的血友病患者，静注有抑制物的血友病患者，静注rFarFa的标的标准剂量是准剂量是9090ugug/kg/kg，直到止血。直到止血。手术患者，可每手术患者，可每2 2小时注射一次，直到止小时注射一次，直到止血，然后使用间隔时间延长。血，然后使用间隔时间延长。在临床实验中，从在临床实验中，从3535g/kgg/kg到到120120g/kgg/kg的剂量都有效，剂量和给药间隔应由出的剂量都有效，剂量和给药间隔应由出血的严重程度和达到的止血效果决定。血的严重程度和达到的止血效
8、果决定。同时予抗纤溶治疗。同时予抗纤溶治疗。 诺其诺其应用于有抑制物的血友病患者应用于有抑制物的血友病患者 其他针对血友病患者的适应症：其他针对血友病患者的适应症：小手术、口腔科治疗小手术、口腔科治疗中枢神经系统中枢神经系统腹膜内和腹膜后等部位严重出血腹膜内和腹膜后等部位严重出血肌肉出血（筋膜室综合症）肌肉出血（筋膜室综合症）推荐采用与手术患者同样的剂量推荐采用与手术患者同样的剂量诺其诺其的临床应用拓展的临床应用拓展择期手术的严重出血择期手术的严重出血先天性凝血障碍先天性凝血障碍急性出血急性出血颅内出血颅内出血外伤外伤 UGIProphylaxis High single-dose肝移植肝移植
9、脊柱手术脊柱手术心脏外科心脏外科GlanzmannsFVII deficiencyOrthopedic surgeryAcquired haemophilia静脉曲张静脉曲张出血出血诺其诺其用于血小板疾病患者用于血小板疾病患者传统上，先天性血小板功能异常出血多传统上，先天性血小板功能异常出血多用局部止血、抗纤溶药和血小板输注等用局部止血、抗纤溶药和血小板输注等治疗治疗抗体的产生可致输血无效抗体的产生可致输血无效19961996年首次报道用年首次报道用rFrF成功控制了成功控制了1 1例血例血小板无力症患儿的鼻衄小板无力症患儿的鼻衄 诺其诺其用于血小板疾病患者用于血小板疾病患者AlmeidaAl
10、meida报道：报道：rFrF成功地控制成功地控制7 7例先天例先天性血小板病患儿的性血小板病患儿的2828次自发性出血和次自发性出血和5 5次次创伤性治疗（创伤性治疗（3 3次拔牙，次拔牙，1 1次小肠活检，次小肠活检，1 1次关节腔类固醇注射）出血。次关节腔类固醇注射）出血。治疗方法：治疗方法：100100g/g/的的rFrF，9090分钟分钟1 1次次3 3次次+ +止血环酸。止血环酸。早用（早用（ 1212hrhr），），症状症状/ /创伤轻，非无力创伤轻，非无力症型，疗效好。症型，疗效好。无全身作用。无全身作用。 诺其诺其用于血小板疾病患者用于血小板疾病患者对血小板输注无效的血小板减
11、少症患者对血小板输注无效的血小板减少症患者的治疗：的治疗：个例报道：个例报道：自体造血干细胞移植术自体造血干细胞移植术后血后血小板输注无效的血小板缺乏，上消化道小板输注无效的血小板缺乏，上消化道大出血，经大出血，经rFrF治疗得到控制治疗得到控制用量：用量： 120 120g/g/ /2 2hrhr8,8,共共960960g/g/诺其诺其用于血小板疾病患者用于血小板疾病患者De De FabritisFabritis报道：报道：rFrF治疗治疗7 7例血液系统例血液系统恶性病变伴血小板减少严重出血的患者恶性病变伴血小板减少严重出血的患者结果结果2 2例显效，例显效，3 3例进步，例进步，2 2
12、例无效例无效显效者的血小板减少系化疗所致，显效者的血小板减少系化疗所致，rFrF的的累积剂量达累积剂量达600600g/g/；两例无效者的血小两例无效者的血小板减少均发生于骨髓移植术后，有重度板减少均发生于骨髓移植术后，有重度GVHDGVHD， rFrF累积剂量累积剂量300300g/g/。 诺其诺其用于血小板疾病患者用于血小板疾病患者rFrF用于自身免疫性血小板减少性出血用于自身免疫性血小板减少性出血的报道：的报道：一名一名8 8岁岁ITPITP患儿，血小板数患儿，血小板数131310109 9/ /L L，其顽固性鼻衄经输注其顽固性鼻衄经输注8585g/g/的的rFrF得得到控制。到控制。
13、 多种凝血因子缺乏患者多种凝血因子缺乏患者报道：报道：1111名颅内出血名颅内出血/ /蛛网膜下腔出血患蛛网膜下腔出血患者术前予者术前予1616-40g/-40g/的的rFrF1-21-2次次结果：所有患者延长的结果：所有患者延长的INRINR均被迅速纠正，均被迅速纠正，术中止血良好，无血栓并发症发生。术中止血良好，无血栓并发症发生。 多种凝血因子缺乏患者多种凝血因子缺乏患者DeverasDeveras和和KesslerKessler报道：报道：1313名抗凝治疗名抗凝治疗后出现非后出现非CNSCNS部位出血或有出血倾向的患部位出血或有出血倾向的患者单剂注射者单剂注射12-9012-90g/g
14、/rFrF结果：结果：INRINR均缩短。全部治疗有效，未出均缩短。全部治疗有效，未出现血栓并发症。现血栓并发症。上消化道出血上消化道出血随机、前瞻研究：随机、前瞻研究：6666名名PTPT延长的肝硬化延长的肝硬化患者在行腹腔镜肝活检前分别接受患者在行腹腔镜肝活检前分别接受5 5、2020、8080或或120120g/g/的的rFrF单剂注射单剂注射结果：结果：74%74%的患者在的患者在1010分钟内止血，但分钟内止血，但1717名患者因出血不止而须再次注射名患者因出血不止而须再次注射rFrF或或输注输注FFPFFP。PTPT时间的纠正时间的纠正呈呈剂量依赖剂量依赖性性， 1010分钟内止血
15、和额外的止血分钟内止血和额外的止血措施措施与与剂量剂量无相关性。无相关性。0 05 5101015152020急性出血控制急性出血控制急性出血控制急性出血控制预防再出血预防再出血预防再出血预防再出血 (24h-5days) (24h-5days)综合观察终点综合观察终点综合观察终点综合观察终点* *失败病人病例失败病人病例失败病人病例失败病人病例标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗 NovoSevenNovoSeven (8x100 (8x100 g/kg)g/kg)* Consisting of acute bleeding, re-bleeding and mortality (N=63)(N
16、=63)(N=62)(N=62)(N=61)(N=61)(N=62)(N=62)(N=64)(N=64)(N=62)(N=62)Gastroenterology in press诺其诺其 应用于应用于上消化道出血上消化道出血对于中对于中/重度急性静脉曲张出血的控制重度急性静脉曲张出血的控制诺其诺其应用于肝脏手术应用于肝脏手术由于原发病的性质，接受肝脏手术由于原发病的性质，接受肝脏手术的患者都有凝血功能的异常，可增的患者都有凝血功能的异常，可增加术中出血和输血量。加术中出血和输血量。3U红细胞红细胞 住院时间明显延长住院时间明显延长 术后并发症增多术后并发症增多4U红细胞红细胞 一年生存率明显下
17、降一年生存率明显下降6U红细胞红细胞 三年生存率明显下降三年生存率明显下降减少出血，减少手术用血减少出血，减少手术用血接受肝移植手术患者接受肝移植手术患者改进手术方法改进手术方法新止血药（局部或全身新止血药（局部或全身）的研制和开发的研制和开发最常用的止血药是抗纤溶药。最常用的止血药是抗纤溶药。 凝血功能异常的患者凝血机制不能发挥凝血功能异常的患者凝血机制不能发挥最佳作用。最佳作用。重组活化重组活化因子是一种安全有效的因子是一种安全有效的“广广谱止血剂谱止血剂” 减少术中出血和输血减少术中出血和输血诺其诺其在肝移植中的作用在肝移植中的作用试验试验1：6名名Child PughB或或C级的肝硬化
18、患级的肝硬化患者在肝移植术开始前予者在肝移植术开始前予rFVIIa 80g/kg对照：配对历史对照对照：配对历史对照结果结果：rFVIIa组患者红细胞和组患者红细胞和FFP输注量、输注量、失血量明显减少失血量明显减少安全性：治疗组安全性：治疗组1名患者出现肝动脉血栓形名患者出现肝动脉血栓形成成试验试验2：182名患者随机盲法分组名患者随机盲法分组：rFVIIa 60 g/kg治疗组治疗组rFVIIa 120 g/kg治疗组治疗组安慰剂组安慰剂组结果结果：60 g/kg组较安慰剂组输血减少组较安慰剂组输血减少15%，120 g/kg组减少组减少23%, 效果乐观效果乐观, 但无显著性但无显著性安
19、全性：血栓事件无显著差异安全性：血栓事件无显著差异安慰剂组安慰剂组6名患者名患者6次事件次事件（10%)60g/kg组组12名患者名患者14次次(19%) 120g/kg组组7名名7次事件次事件（12%）肝移植术多剂注射诺其的研究肝移植术多剂注射诺其的研究结果结果：诺其组无输血患者比例显著减少肝移植术多剂注射诺其的研究肝移植术多剂注射诺其的研究诺其诺其应用于肝脏手术的安全性应用于肝脏手术的安全性门静脉血栓形成：门静脉血栓形成：（2.7-14%）*安慰剂组安慰剂组3.7%, rFVIIa组组5.7%肝动脉血栓形成：肝动脉血栓形成：（2-10%）*安慰剂组安慰剂组7.4%，rFVIIa组组5.7%
20、肺栓塞：肺栓塞：安慰剂组安慰剂组0%，rFVIIa组0.5%安全性：与背景资料比较，安全性好安全性：与背景资料比较，安全性好疗效：某些试验显示输血要求减少，但总体减疗效：某些试验显示输血要求减少，但总体减少证实需进一步的研究少证实需进一步的研究 * 背景资料背景资料诺其诺其用于复杂手术或创伤导致的大出血用于复杂手术或创伤导致的大出血手术、创伤致大出血的患者常有凝血功手术、创伤致大出血的患者常有凝血功能障碍：能障碍： 凝血因子消耗凝血因子消耗 新鲜血浆未及补充新鲜血浆未及补充 稀释性凝血障碍稀释性凝血障碍诺其诺其用于复杂手术导致的大出血用于复杂手术导致的大出血FriederichFriederi
21、ch报道：报道：3636名拟行耻骨后前列腺切除名拟行耻骨后前列腺切除术的男性患者术的男性患者随机分组：安慰剂组、随机分组：安慰剂组、rFrF治疗组治疗组 20g/20g/、40g/40g/，均于术前注射，均于术前注射结果：治疗组患者围术期出血量、输血人数和结果：治疗组患者围术期出血量、输血人数和手术时间均明显减少。手术时间均明显减少。rFrF组组 40 40gg/ /（N=16N=16）患者均未输血患者均未输血2020g/g/ 3/83/8，安慰剂组，安慰剂组7/127/12须输血。须输血。术后观察术后观察1010天无血栓栓塞并发症发生。天无血栓栓塞并发症发生。 诺其诺其用于复杂手术导致的大出
22、血用于复杂手术导致的大出血英国和爱尔兰的监控组织报道英国和爱尔兰的监控组织报道, ,创伤（创伤（N=2N=2）、）、手术手术( (N=25)N=25)出血和自发性出血和自发性( (N=13)N=13)顽固性出血的顽固性出血的患者用患者用rFrF 15-380 15-380g/g/的治疗的治疗3838人用药少于人用药少于5 5次（中位数次（中位数=2=2），），3232人（人（80%80%）治疗有效，治疗有效，56%56%完全止血，完全止血，44%44%部分止血，疗效部分止血，疗效非剂量依赖性。非剂量依赖性。治疗无效者治疗无效者6/8有肝病或肝移植术后有肝病或肝移植术后总死亡率总死亡率23/42
23、，7例死于出血不止，例死于出血不止，16例死于例死于原发病、败血症、多器官衰竭原发病、败血症、多器官衰竭3例血栓栓塞并发症。例血栓栓塞并发症。缺陷：无对照。缺陷：无对照。 诺其用于创伤导致的大出血诺其用于创伤导致的大出血280280名创伤病人为对象的名创伤病人为对象的期研究报道：比较期研究报道：比较rFrF和传统治疗方法的效果和传统治疗方法的效果结果：接受结果：接受rFrF（未注明剂量和疗程）治疗的未注明剂量和疗程）治疗的患者红细胞输注量、患者红细胞输注量、ICUICU住院天数及死亡率均住院天数及死亡率均低于对照组。低于对照组。44岁以下人群的主要死因岁以下人群的主要死因, 每每6.5h有一人
24、有一人死于创伤死于创伤创伤创伤280名创伤病人随机分组名创伤病人随机分组: 比较比较rF和传统治疗方法的效果和传统治疗方法的效果诺其诺其 明显降低钝伤病人的输血量明显降低钝伤病人的输血量病人比例 (%)0102030405060708090100存活病人存活病人48小时内的输血量小时内的输血量05101520253035404550NovoSeven (N=52)安慰剂安慰剂 (N=59)P= 0.019 8诺其诺其 降低创伤的并发症和死亡率降低创伤的并发症和死亡率Percent of patients - BLUNTn=7n=3n=12n=3n=22n=17诺其诺其用于出血性卒中的治疗用于出
25、血性卒中的治疗出血性卒中的现状出血性卒中的现状高死亡率高死亡率(30-40%)存活者高致残率存活者高致残率 缺乏有效的治疗手段缺乏有效的治疗手段 所有的研究都是负性的或中性的所有的研究都是负性的或中性的 诺其诺其用于出血性卒中的研究用于出血性卒中的研究最近最近新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志公布了基因重组凝公布了基因重组凝血因子血因子VIIVII用于治疗急性脑出血的试验结果用于治疗急性脑出血的试验结果 399名发病名发病3小时内内CT诊断脑出血的患者，诊断脑出血的患者，4小时内随机给予内随机给予: 安慰剂安慰剂4040g/kgrFVIIa80g/kgrFVIIa160g/kgrFVIIa诺其诺
26、其用于出血性卒中的研究用于出血性卒中的研究结果：治疗组与安慰剂组相比结果：治疗组与安慰剂组相比24小时血肿扩大明显降低血肿扩大明显降低90天死亡率或严重残疾患者明显减少天死亡率或严重残疾患者明显减少严重血栓栓塞事件发生率无显著差别严重血栓栓塞事件发生率无显著差别早期使用早期使用rFVIIa进行治疗可减少血肿增长，进行治疗可减少血肿增长，改善患者临床结局改善患者临床结局诺其的安全性和监测诺其的安全性和监测至今所发表的结果显示其安全性非常好至今所发表的结果显示其安全性非常好 血友病患者中血栓并发症约血友病患者中血栓并发症约17/480000，同时存在的其他危险因素是导致血栓形同时存在的其他危险因素
27、是导致血栓形成的原因之一成的原因之一 非血友病性出血患者用药后血栓并发症非血友病性出血患者用药后血栓并发症的发生有零星报道的发生有零星报道 有报道给予患败血症和有报道给予患败血症和DICDIC的患者的患者rFrF亦亦未见血栓并发症发生未见血栓并发症发生 诺其的安全性和监测诺其的安全性和监测现在尚缺乏能有效监测现在尚缺乏能有效监测rFrF治疗的安全治疗的安全性和有效性的实验方法性和有效性的实验方法 以以PTPT时间缩短作为监测指标未必正确时间缩短作为监测指标未必正确 其它用于监测其它用于监测rFrF使用后凝血功能恢复使用后凝血功能恢复正常的实验包括凝血弹性描记图等全血正常的实验包括凝血弹性描记图等全血实验实验由于由于缺乏能确定缺乏能确定rFrF疗效的实验室指标，疗效的实验室指标，目前，只能目前，只能结合结合临床指标来判断临床指标来判断 在用在用rFrF之前使用适当之前使用适当的的替代疗法是非替代疗法是非常重要的常重要的当凝血障碍很严重时，当凝血障碍很严重时，rFrF也无法止血也无法止血 疗效与出血的病因有关疗效与出血的病因有关总总 结结广谱止血管理广谱止血管理广谱止血管理广谱止血管理血友病治疗血友病治疗
