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1、第三章第三章 受体理论与药物效应动力学受体理论与药物效应动力学药效学药效学(pharmacodynamics)2 第第第第 一一一一 节节节节药物的基本作用药物的基本作用药物的基本作用药物的基本作用Basic Effects of DrugsBasic Effects of Drugs3血管收缩血管收缩血压升高血压升高NE-R一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用药物作用: 对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用特异性特异性 (Specificity)：构型、电构型、电荷、分子大小荷、分子大小 药理效
2、应药理效应：引起的机体反应 药物的基本作用药物的基本作用：兴奋 (Excitation)：功能增强抑制 (Inhibition)：功能降低4阿托品阿托品 MlGlandslEyelSmooth musclelHeartlBlood vessellCNSBlockBlock选选 择择 性性(Selectivity)(Atropine)5药物药物作用作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、与用药目的不符合二、治疗作用和不良反应（两重性）二、治疗作用和不良反应（两重性）(Therapeutic Effects and Adver
3、se Reactions)6治疗剂量出现的与治疗无治疗剂量出现的与治疗无关的作用关的作用 1. 副反应副反应 (Side reaction)7口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿阿 托托 品品(Atropine)M受体阻断药82. 毒性反应毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸l急性毒性 (Acute toxicity)，LD50l慢性毒性 (Chronic toxicity)l致畸胎 (Teratogenesis)l致癌 (Carcinogenesis)l致突变 (Mut
4、agenesis)9l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质肾上腺皮质功能低下，持续数月功能低下，持续数月 3. 后遗效应后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应104. 停药反应停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳 (Rebound reaction)l长期服用可乐定停药次日血压长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高即急剧升高11 5. 变态反应变态反应（Allergy）机理机理 D + P DP （半抗
5、原）半抗原） （全抗原）（全抗原）药物不同，反应相同药物不同，反应相同 仅见于少数特异质病人，仅见于少数特异质病人， 很小量即可引起。很小量即可引起。12变态反应特点变态反应特点免疫反应免疫反应 半抗原半抗原与剂量无关与剂量无关与药物原有效应无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效13 6. 特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖葡萄糖6磷磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血后可致溶血14特异质特异质特点：特点： 非免疫反应非免疫反应 高敏体质高敏
6、体质 与剂量有关与剂量有关 症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效 15药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用第二节第二节 药物的主要机制的受体理论药物的主要机制的受体理论受体理论是药效学的基石受体理论是药效学的基石受体基本概念受体基本概念受体特性受体特性受体学说受体学说受体类型和调节受体类型和调节药物与受体药物与受体1878年年Langley: 提出药物作用受体学说提出药物作用受体学说 接受物质接受物质(receptive substance)；1900年年Ehrlich ：丰富了：丰富了Langley受体假说
7、，受体假说，受受体体(receptor)他认为靶细胞的某些点是很活泼的，他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。作用。1920-30s Clark 和和Gaddum提出药物受体作用提出药物受体作用的定量观点：的定量观点：占领学说占领学说(occupation theory)1948年年Ahlguist :受体亚型受体亚型1954年年Ariens引进引进“内在活性内在活性”1956年年Stephenson引进引进“效能效能”的概念的概念1972年年Sutherland :第二信使学说第二信使学说1980
8、s 受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象受体的概念和特性受体的概念和特性概念：概念：功能大分子识别微量化学物质功能大分子识别微量化学物质信息放大系统效应信息放大系统效应特性：特性：高度敏感性高度敏感性高亲和力高亲和力高度选择性高度选择性饱和性饱和性可逆性可逆性一定有内源性配体一定有内源性配体19Drug binding to receptorD + RD-R ComplexResponse20内源性配体信息放大系统生理、药理学反应l功能蛋白功能蛋白,细胞膜或细胞内细胞膜或细
9、胞内l可识别微量化学物质可识别微量化学物质l介导细胞信号传导介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键（离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（氢键（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦尔斯力（范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共价共价键键（ covalent bonds ）Receptor 药物21高敏感性高敏感性高敏感性高敏感性（SensitivitySensitivity）：受体分子含量极微受体分子含量极微受体分子含量极微受体分子含量极微 (10 (10fmol/1mgfmol/1mg组织组织组
10、织组织) )高特异性高特异性高特异性高特异性（SpecificitySpecificity）高亲和力高亲和力高亲和力高亲和力 ( (Affinity )Affinity )：1pmol-1nmol/L1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应浓度配体即可引起效应浓度配体即可引起效应浓度配体即可引起效应可饱和性可饱和性可饱和性可饱和性 ( (Saturable): Saturable): 与受体数量有限有关与受体数量有限有关与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性可逆性可逆性 ( (Reversible)Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换结合后可解离；可
11、置换结合后可解离；可置换多样性多样性多样性多样性 ( (Mutiple-variation):Mutiple-variation):不同的亚型、效应不同的亚型、效应不同的亚型、效应不同的亚型、效应存在内源性配基（存在内源性配基（存在内源性配基（存在内源性配基（Endogenous ligandEndogenous ligand）mili,m(10-3)-micro, (10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18) 受受体体与与药药物物的的相相互互作作用用23受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系： D+
12、R DR E= 受体总量受体总量RT = R + LR， 故故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数解离常数) =反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合量（受体相对结合量（DR / RT）决决定效应的相对强弱（定效应的相对强弱（E/Emax）24 E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D = 0 效应为效应为 0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应达最大效应 DR / RT = 50% 即即 EC50时，时，KD = D 25与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小
13、 KD与亲和力成反比与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力 (Affinity)26DRRT EEmax=100% 0内在活性内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 27激动药激动药（Agonist） = 100部分激动药部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药拮抗药 （Antagonist） = 0 根据药物对受体的内在活性不同：根据药物对受体的内在活性不同：受体与药物相互作用的学说受体与药物相互作用的学说q占领学说（占领学说（Occupation theory）
14、q速率学说（速率学说（Rate theory）q二态模型理论（二态模型理论（Two model theory）占领学说占领学说1.内在活性（内在活性（intrinsic activity）反应效能，反应效能，以以表示，表示，=1 =0 无内在活性无内在活性 012.亲和力（亲和力（ Affinity ） 与受体结合的能力与受体结合的能力 二态模型理论二态模型理论受体类型受体类型膜受体膜受体配体门控离子通道型受体配体门控离子通道型受体：N-R,GABA-RG-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体：-R，-R ,M-R,D-R, 5-HT-R,H-R,PG-R,P-R具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶
15、活性的受体：各种生长因子受体胞内受体胞内受体胞浆受体、核受体：甾体激素、甲状腺素胞浆受体、核受体：甾体激素、甲状腺素3受体亚型受体亚型G蛋白家族分类及特性蛋白家族分类及特性亚基亚基 偶联受体偶联受体 效应器分布效应器分布Gs -R,ACTH-R ,嗅觉嗅觉-R AC 广泛广泛Gi 2-R,M-R,生长抑素生长抑素-R AC 广泛广泛Go M-R,D2-R , 2-R N.元元Ca2+Chn CNS ，心心Gq M1-R, 1-R ，5-HT2-R PLC 广泛广泛Gt1 视紫红质视紫红质cGMP,PDE 视杆细胞视杆细胞Gt2 视蛋白视蛋白 cGMP,PDE 视锥细胞视锥细胞- 受体的调节受体
16、的调节受体脱敏受体脱敏(desensitization)激动药特异性脱敏激动药非特异性脱敏受体增敏受体增敏(hypersensitization)第三节第三节 药效学概述药效学概述量效关系量效关系 量反应量反应 质反应质反应拮抗剂对激动剂量效关系的影响拮抗剂对激动剂量效关系的影响药物作用原理药物作用原理构效关系构效关系 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系（一）（一）量反应量反应(graded response)和和质反应质反应(all-or-none response) 观察角度 不同，同一药的同一类效应可有质或量反应的指标 （二）量效关系（二）量效关系(dose-effect relati
17、onship)及量效曲线 1 . 量反应量反应量效关系量效关系 个体或诸多个体的平均趋势 直方双曲线直方双曲线(rectangular hyperbola)， S型曲线型曲线 阈剂量阈剂量(threshold dose)， 最大效应最大效应Emax(maximal efficacy) ED50或或EC50 ：生产：生产50% Emax的剂量或浓度的剂量或浓度 最大效能最大效能(maximal efficacy) ：可反映药物的内在活性：可反映药物的内在活性 效应强度效应强度(又称效价，又称效价，potency)：可反映药物对受体的亲和力：可反映药物对受体的亲和力 E纵坐标不能用各药的E%为刻度
18、！质反应量质反应量效关系效关系 对于群体来说，如果剂量取对数，以个体的最小有效量对于群体来说，如果剂量取对数，以个体的最小有效量做频数分布图，则成对称的倒钟形正态分布。用累加有效率做频数分布图，则成对称的倒钟形正态分布。用累加有效率与对数剂量做图则变成典型对称与对数剂量做图则变成典型对称S型量效曲线。型量效曲线。 只能在群体中观察，反映在群体中药物敏感性的分布情只能在群体中观察，反映在群体中药物敏感性的分布情况，体现随剂量的增加，累加阳性百分率的增加。况，体现随剂量的增加，累加阳性百分率的增加。 半数有效量半数有效量(ED50)指能引起指能引起50%个体或样本出现阳个体或样本出现阳性反应的剂量
19、，与量反应的性反应的剂量，与量反应的ED50 不同。可比较药物的强度，不同。可比较药物的强度，但不反映药物与受体的亲和力。但不反映药物与受体的亲和力。 半数中毒剂量半数中毒剂量(TD50)或半数致死剂量或半数致死剂量(LD50) 于量效曲于量效曲线中段，对剂量改变敏感，较容易用实验方法测准。线中段，对剂量改变敏感，较容易用实验方法测准。 质质反反应应量量效效关关系系曲曲线线治疗指数和安全范围治疗指数和安全范围 以疗效为指标和以毒性为指标的量效关系曲线之间的以疗效为指标和以毒性为指标的量效关系曲线之间的距离常用来表示药物安全性。距离常用来表示药物安全性。 反应率反应率100%和和0%的点对剂量改
20、变不敏感，故须的点对剂量改变不敏感，故须用用ED50和和TD50在坐标图上距离来表示药物的安全性。在坐标图上距离来表示药物的安全性。 治疗指数治疗指数(therapeutic index)：TD50/ED50或或TC50/EC50或或LD50/ED50 药物的安全范围药物的安全范围(margin of safety)： TD5/ED95或或LD5/ED95 作用于受体药物的分类作用于受体药物的分类类别类别 亲和力亲和力 内在活性内在活性激动药激动药(agonist) 强强 拮抗药拮抗药(antagonist)强强 部分激动药或部分较强部分激动药或部分较强01拮抗药拮抗药(partial ago
21、nist)48 降低其亲和力，而不改变内降低其亲和力，而不改变内在活性在活性 增加激动药剂量后量效曲线增加激动药剂量后量效曲线平行右移平行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合49Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+antagonist50激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应（最大效应（%）51剂量比剂量比 (Dose ratio)加拮抗
22、药后的激动药剂量加拮抗药后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist52非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗药作用
23、下，激动药的内在活性均降低，亲和力也在拮抗药作用下，激动药的内在活性均降低，亲和力也可能降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的可能降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。l拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相，相当于灭活了部分受体。当于灭活了部分受体。l拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合可能未受影响。结合可能未受影响。53激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂部
24、分激动剂和完全激动剂激动药与部分激动药、拮抗药的相互作用激动药与部分激动药、拮抗药的相互作用 竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（A A图）图）图）图）、非竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药（B B图）及部分激动图）及部分激动图）及部分激动图）及部分激动药（药（药（药（D D图）对激动药图）对激动药图）对激动药图）对激动药（虚线）量效的影响。（虚线）量效的影响。（虚线）量效的影响。（虚线）量效的影响。激动药（激动药（激动药（激动药（C C图）图）图）图）对部分激动药（虚线）对部分激动药（虚线）对部分激动药（虚线）对部分激动药（虚线）量效曲线的影响量效曲线的影响量效曲线的影响量效曲线的影响作用于同一受体的药作用于同一受体的药作用于同一受体的药作用于同一受体的药物，一般不宜合用物，一般不宜合用物，一般不宜合用物，一般不宜合用A0A1A2B0B1B2C0C1C2C3D0C4D1D2药物作用的机理药物作用的机理1理化反应理化反应2参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢3影响生理物质转运影响生理物质转运4对酶的影响对酶的影响5作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道6影响核酸代谢影响核酸代谢7影响免疫机制影响免疫机制8非特异性作用非特异性作用9受体受体谢谢大家！谢谢大家！
