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1、第一(dy)讲： 介导细胞凋亡的信号通路 第一页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路 课题内容：课题内容：1 1、细胞凋亡的概念、细胞凋亡的概念2 2、细胞凋亡的生物学特征细胞凋亡的生物学特征(tzhng)(tzhng)(tzhng)(tzhng)3 3、细胞凋亡的过程及、细胞凋亡的过程及机制机制（介导细胞凋亡的信号通路，（介导细胞凋亡的信号通路，重点讲重点讲：线粒体介导的细胞凋亡途径线粒体介导的细胞凋亡途径 ） 第二页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路一、概念：细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)(dio wn)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主
2、动过程。 即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）第三页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路n细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死(hui s)的区别的区别坏死坏死（病理性）凋亡凋亡（生理性）生化特点被动，无新蛋白合成，不耗能 主动，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，炎症反应溶酶体完整，无炎症反应DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带凋亡小体 无 有基因调控 无 有第四页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路第五页，共三十六页。介导细胞凋
3、亡的信号通路凋亡凋亡(dio wn)时细胞的形态学改变时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽(ch y)边集凋亡(dio wn)小体 1、形态学特征：、形态学特征：二、 细胞凋亡的生物学特征细胞凋亡的生物学特征第六页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路2、生化、生化(shn hu)特征特征：胞浆内Ca2+浓度升高。DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成(xngchng)10185bp为基数的有序片段。型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。第七页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路细胞凋亡的生化细胞凋亡的生化(shn hu)改改变变 DNA的片段(pin dun)
4、 化断裂 蛋白质的降解 典型凋亡(dio wn)细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）第八页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路三、细胞三、细胞(xbo)(xbo)凋亡的过程及机制凋亡的过程及机制 接受接受凋亡信号凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用凋亡调控分子间的相互作用 蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)水解酶（水解酶（caspasescaspases）的活化）的活化 凋亡的级联反应凋亡的级联反应第九页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路重点重点(zhngdin)：介导细胞凋亡的信号通路机制信号通路信号通路(tngl)（哺乳动物）受体介导的细胞凋亡途径受体介导的细胞凋亡途径传统传统(chun
5、tng)信号介导信号介导线粒体线粒体介导介导其他介导途径其他介导途径 线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用,被形象地称被形象地称为细胞凋亡的为细胞凋亡的“燃烧室燃烧室”，也是细胞凋亡的又一，也是细胞凋亡的又一“战场战场”。 第十页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路第十一页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路线粒体控制细胞线粒体控制细胞(xbo)死亡的证据死亡的证据在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变线粒体膜通透性改变原凋亡效应物原凋亡效应物（proapoptotic effectors）可作用于可作用于线粒体膜线粒体膜；Bcl-2家族中抑制凋亡的成员能与线粒
6、体膜蛋白产家族中抑制凋亡的成员能与线粒体膜蛋白产生交叉反应，生交叉反应，而抑制细胞凋亡；通过特异性药物抑制线粒体膜的通透性可阻止或抑制线粒体膜的通透性可阻止或延缓细胞死亡；延缓细胞死亡；无细胞系统（cell-free system）已分离出分离出一些(yxi)线粒体蛋白线粒体蛋白，它们具有水解酶具有水解酶（如caspase和nuclease）活性活性。第十二页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路线粒体线粒体介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡(dio wn)途径途径一、关键(gunjin)分子： cytc （细胞色素C）幻灯片幻灯片25 细胞色素细胞色素C的释放的释放是凋亡发生是凋亡发生(fshng)
7、的关键事件，的关键事件， 也是线粒体参与凋亡的也是线粒体参与凋亡的主要方式主要方式 第十三页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路线粒体外膜线粒体外膜通透性通透性增高增高(znggo)胞质中出现胞质中出现(chxin)Cyt C与细胞与细胞(xbo)浆中成分作浆中成分作用用激活激活caspases诱导细胞凋亡的发生诱导细胞凋亡的发生如染色质浓缩和核碎裂如染色质浓缩和核碎裂第十四页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路cytc释放释放(shfng)的具体机制有两种途径：的具体机制有两种途径： （一）、线粒体释放（一）、线粒体释放cyto c , 受受Bcl-2 蛋白蛋白 家族家族(jiz)调控调控
8、幻灯片幻灯片 32 1、Bcl-2、Bcxl 与与VDAC结合结合,通道关闭通道关闭(gunb); （备注：（备注：VDAC 是外膜离子通道，是外膜离子通道， 也是也是cyto c 释放的通道）释放的通道）2、 Bax、Bak 能加速能加速VDAC 开放开放, cytc释放。释放。第十五页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)的两条通路：膜受体通路、线粒体通路的两条通路：膜受体通路、线粒体通路第十六页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路3. 3. P53P53与细胞凋亡（与细胞凋亡（肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(jyn)(jyn)） P53 P53的产物主要存在于的产
9、物主要存在于细胞核细胞核内，在依赖内，在依赖P53P53蛋白蛋白的细胞凋亡中，的细胞凋亡中，P53P53基因是通过调节基因是通过调节Bc1-2Bc1-2和和BaxBax基基因的表达来影响细胞凋亡的因的表达来影响细胞凋亡的。P53P53蛋白能特异地抑蛋白能特异地抑制制Bc1-2Bc1-2的表达，相反对的表达，相反对BaxBax的表达则有明显的促的表达则有明显的促进作用进作用。研究表明，。研究表明，P53P53蛋白是蛋白是BaxBax基因的直接的基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，转录活化因子。在这些细胞中，P53P53蛋白的积累和蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。活动引起了细胞凋亡。第十七页，
10、共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路第十八页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路4、活性氧（活性氧（ROS）的生成增加的生成增加(zngji)、Ca 2+内流内流增加也以促进增加也以促进Cyt C的释放的释放 ，从而导致细胞损伤。从而导致细胞损伤。 第十九页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路二、线粒体通透性转换线粒体通透性转换(zhunhun)孔孔(PTP) 开放开放 线粒体通透性线粒体通透性转换转换(zhunhun)孔孔(PTP) 开放开放 膜电位崩溃膜电位崩溃(bngku)、外膜破裂、外膜破裂内膜通透性增加内膜通透性增加线粒体基质膨胀线粒体基质膨胀外膜皱襞少，表面积小，易破裂外膜皱襞少，表
11、面积小，易破裂释放膜间促凋亡蛋白释放膜间促凋亡蛋白诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡第二十页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路第二十一页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路三、线粒体介导的细胞凋亡三、线粒体介导的细胞凋亡(dio wn)的其他途径：的其他途径：1、射线或神经酰胺等，破坏线粒体内电子射线或神经酰胺等，破坏线粒体内电子 传递和能量代谢，细胞凋亡。传递和能量代谢，细胞凋亡。2、释放、释放DPF（death promoting factor） 即死亡促进因子。即死亡促进因子。3、释放氧自由基、释放氧自由基4、线粒体膜渗透性改变、线粒体膜渗透性改变(gibin)，线粒体内高渗，线粒体内高渗 状态
12、细胞骨架蛋白受压状态细胞骨架蛋白受压凋亡凋亡 第二十二页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路知识拓展知识拓展(tu zhn)：细胞凋亡与人类疾病细胞凋亡受抑制有关的疾病 恶性肿瘤:滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、等白血病 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、肾炎 病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病细胞凋亡增多有关的疾病 艾滋病： 神经变性(binxng)性疾病：早老性迟呆、帕金森病、小 脑退化病 骨髓发育不全性疾病 缺血性疾病第二十三页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路各抒己见(g sh j jin)：如何辩证如何辩证(binzhng)的看待细胞凋亡的意义，的看待细胞凋亡的意义，以及研究细胞凋亡的信号通
13、路的以及研究细胞凋亡的信号通路的前景，你能说一说吗？前景，你能说一说吗？第二十四页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路谢谢(xi xie)(xi xie)第二十五页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路一、死亡受体的信号(xnho)途径参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白death domain protein）TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD细胞(xbo)凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas （死亡结构域） +FADD 细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白
14、MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白第二十六页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路细胞凋亡(dio wn)的膜受体通路FASL+FAS +FADD 凋亡诱导复合物（凋亡诱导复合物（DISC） 胞质中游离的胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上聚集到这个复合物上细胞有足够细胞有足够caspase8 细胞细胞caspase8浓度不够浓度不够 死亡受体活化，死亡受体活化， 切割切割(qig)Bid tBid从胞质到线粒体从胞质到线粒体 细胞凋亡细胞凋亡 CtyC 释放释放第二十七页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路二、传统二、传统(chuntng)传统传统(chuntng)信号介导的细
15、胞凋亡信号介导的细胞凋亡1、G蛋白信号途径(tjng)：2、cAMP信号途径：3、酶蛋白信号通路：4、Ca2+浓度与细胞凋亡：第二十八页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路Mitochondria in Apoptosis 第二十九页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路 四、其他途径：四、其他途径：1、T细胞受体信号转导途径。2、粘附(zhn f)因子与细胞凋亡。3、活性氧与细胞凋亡。4、内质网介导的细胞凋亡。第三十页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路cytc是第一种被发现的线粒体释放促凋亡蛋白释放促凋亡蛋白，是线粒体呼吸链的重要组成部分(z chn b fn)。正常情况下cytc是一个定位
16、于线粒体膜间隙的水溶性蛋白，稳定地结合于线粒体内膜，不能通过外膜。 幻灯片 13第三十一页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路备注：备注：Bcl-2 蛋白家族的三级结构分析蛋白家族的三级结构分析(fnx)显示显示,它们它们具有成孔道的结构域具有成孔道的结构域,Bcl2xl 、Bcl-2、Bax、Bid 等均可结合到人工膜上等均可结合到人工膜上,形成离子通道形成离子通道 。 幻灯片 15第三十二页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路第三十三页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路1、Bcl-2 如在线粒体外膜上如在线粒体外膜上高表达高表达,一方面一方面 与与Bid、Bax 结合结合,抑制抑制cyt
17、o c 释放释放的正反的正反 馈机制馈机制;另一方面另一方面,它有它有“质子泵质子泵”的功能的功能,使使 线粒体内呼吸产生的线粒体内呼吸产生的H+ 外泵至胞浆外泵至胞浆,维持维持跨膜电位跨膜电位m ,减少活性氧减少活性氧 生成生成(shn chn),抑制凋亡抑制凋亡。 幻灯片幻灯片 15 第三十四页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路2、在细胞存活状态下、在细胞存活状态下,Bax 以以BH3 结构域结构域与与Bcl-2 及及Bcl2xl 的的BH3 结构域形成异质结构域形成异质二聚体。当细胞内二聚体。当细胞内Bax 类型类型(lixng)的的BH3 结构域结构域增多时增多时, 或注入单纯的或注
18、入单纯的Bax BH3 结构域结构域,或或Bid、Bak、Bad 等表达增多，等表达增多，都能使都能使Bax从异二聚体中解离出来从异二聚体中解离出来,从胞浆转位至线粒从胞浆转位至线粒体外膜上体外膜上,引起促凋亡因子（引起促凋亡因子（ cyto c ）释放）释放。 幻灯片幻灯片 15第三十五页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路内容(nirng)总结第一讲：。的过程，而是主动(zhdng)过程。DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在。无细胞系统（cell-free system）已分离出一些线粒体蛋白，它们具有水解酶（如caspase和nuclease）活性。细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路。病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病。TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD细胞凋亡。二、传统传统信号介导的细胞凋亡。幻灯片 15第三十六页，共三十六页。介导细胞凋亡的信号通路
