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1、Mitochondrial genic disorders定义：定义：突变基因在线粒体突变基因在线粒体DNADNA上，其传递和表达完全不同上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病，而成为一组独特的遗传病。病。第一第一节节 线粒体和氧化磷酸化线粒体和氧化磷酸化线粒体线粒体DNA 的特征的特征1 1、线粒体的形态和功能、线粒体的形态和功能（1 1）形态：）形态：线粒体是光镜下可以看到的一种体积线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗较大的细胞器，呈粗线线状或颗状或颗粒粒状。状。（2）功能：）功能：线粒体是细胞能量储存和供给的场所。
2、线粒体是细胞能量储存和供给的场所。1894, discover Mit1981, mtDNA1987, mtDNA & Leber 2 2、线粒体、线粒体DNA(mtDNA)DNA(mtDNA)遗传结构遗传结构位于细胞质内，被称为第位于细胞质内，被称为第25号染色体，号染色体，M染色体，线粒体染色体。染色体，线粒体染色体。含有含有16,569个碱基对的闭环双链个碱基对的闭环双链DNA分分子。编码子。编码37种基因：种基因：13种肽链亚单位种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的的22种种tRN
3、A编码顺序和编码顺序和2种种rRNA编码编码顺序。顺序。3 3、 nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA的比较的比较 mtDNA的复制具半自主性的复制具半自主性mtDNA基因组所用的遗传密码与通用密码不同基因组所用的遗传密码与通用密码不同第第二节二节 线粒体遗传学线粒体遗传学线粒体基因病遗传特点线粒体基因病遗传特点1 1、母系遗传、母系遗传(matrilinear inheritance)(matrilinear inheritance)精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在绝大多数情况下，突变的线粒体绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通通过母亲卵子细胞质的
4、线粒体传给子代。过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。传递突变的母亲可为患者，也可是表现正传递突变的母亲可为患者，也可是表现正常的杂质携带者。常的杂质携带者。线粒体基因线粒体基因病病系谱系谱2 2、遗传瓶颈作用、遗传瓶颈作用(genetic bottle neck)(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由剧下降，由1010万个减至不足万个减至不足100100个的现个的现象称之为象称之为“遗传瓶颈遗传瓶颈”。其生物学意。其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突变义可能在于最大限度地降低携有突变基因的线粒体传递给子代的可能
5、性。基因的线粒体传递给子代的可能性。3 3、阈值效应（、阈值效应（Threshold effectThreshold effect）一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。分子。如果在某个特定位点上所有这几千个如果在某个特定位点上所有这几千个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之分子都为同一基因，此细胞可称之为为纯质纯质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为就成为杂质杂质(heteroplasmy) （1
6、）一般说，突变的）一般说，突变的mtDNA的数的数量超过一定限度时，会出现临床量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值）症状。（阈值）（2）突变）突变mtDNA所占比例似与临所占比例似与临床症状的表现程度相关，突变床症状的表现程度相关，突变mtDNA纯质症状最严重。纯质症状最严重。第第三节三节 线粒体基因线粒体基因病病线粒体基因突变的类型线粒体基因突变的类型1 1、碱基突变、碱基突变2 2、缺失、插入突变、缺失、插入突变3 3、mtDNAmtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变一、线粒体基因病的特点一、线粒体基因病的特点1 1、母系遗传、母系遗传2 2、阈值效应、阈值效应3 3、组织特异性、组织特异
7、性4 4、多系统受累、多系统受累高需能组织敏感：高需能组织敏感：脑、骨骼肌、心脏、脑、骨骼肌、心脏、肝、肾、眼、耳、肝、肾、眼、耳、胃肠等胃肠等痴呆、耳聋、失明、痴呆、耳聋、失明、肌病、心肌病、贫肌病、心肌病、贫血、糖尿病等血、糖尿病等1、Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状：临床症状：通常在成年期发病（通常在成年期发病（20-25岁）岁） （1）急性或亚急性眼球后神经炎）急性或亚急性眼球后神经炎 （2）急性发作后，视觉逐步衰退）急性发作后，视觉逐步衰退 （3）色觉障碍）色觉障碍 （4）其他神经异常，如智
8、力障碍）其他神经异常，如智力障碍 （5）男：女）男：女 5：1 二、常见线粒体基因病二、常见线粒体基因病LeberLeber遗传性视神经病变遗传性视神经病变的急性眼底出现视乳头的急性眼底出现视乳头充血，肿胀，乳头旁视充血，肿胀，乳头旁视网膜神经纤维层和视网网膜神经纤维层和视网膜血管迂曲膜血管迂曲正常眼底正常眼底 典型的典型的LeberLeber遗传性视神经病变视乳头萎缩，肿胀，遗传性视神经病变视乳头萎缩，肿胀，乳头旁视网膜神经纤维层和视网膜血管迂曲乳头旁视网膜神经纤维层和视网膜血管迂曲编码线粒体蛋白质的编码线粒体蛋白质的9种基因与种基因与LHON发生相关发生相关 (ND1, ND2, CO1,
9、 ATP6, CO3, ND4, ND5, ND6, CYTB) 原发性原发性LHON：mtDNA的单一突变的单一突变 90%的患者由以下三种突变所致，突变基因纯质的患者由以下三种突变所致，突变基因纯质状态常见，杂质状态突变阈值状态常见，杂质状态突变阈值70%，存在，存在 基因基因位点异质性：位点异质性：uMTND1*LHON3460A uMTND4*LHON11778A，50-75% uMTND6*LHON14484C 继发性继发性LHON：伴有二次突变或：伴有二次突变或nDNA突变突变 2、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病综合征肌病综合征（Kearns-Say
10、re综合征）综合征）临床症状：临床症状：（1）发病年龄）发病年龄20岁岁（2）进行性外眼肌麻痹）进行性外眼肌麻痹（3）视网膜色素变性）视网膜色素变性（4）心脏传导阻滞）心脏传导阻滞遗传方式：遗传方式：多为散发，不表现出典型多为散发，不表现出典型的母系遗传或核基因遗传的母系遗传或核基因遗传右眼右眼 左眼左眼3、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征中样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)临床症状：临床症状：发病年龄（发病年龄（2
11、10岁）岁） （1）粗糙红纤维）粗糙红纤维 （2）虚弱）虚弱 （3）乳酸酸中毒）乳酸酸中毒 （4）感觉神经性听觉丧失）感觉神经性听觉丧失 （5）痴呆）痴呆 （6）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐线粒体线粒体tRNALeu基因突变：基因突变：MTTL1*MELAS 3243 A G突变型突变型 90%:复发性休克复发性休克,共济失调共济失调,痴呆痴呆突变型突变型 40%-50%: 慢性进行性眼外肌麻痹慢性进行性眼外肌麻痹, 肌病，肌病， 耳聋耳聋4、母系遗传糖尿病伴耳聋综合征、母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（maternally inherited diabetes a
12、nd maternally inherited diabetes and deafness syndrome, MIDDdeafness syndrome, MIDD）临床特点：发病年龄临床特点：发病年龄4545岁，平均岁，平均33333838岁岁2 2型常见，总体糖尿病人群中约为型常见，总体糖尿病人群中约为1.51.5，在，在2 2型糖尿病伴型糖尿病伴耳聋患者中达耳聋患者中达1010以上。以上。体型：正常或消瘦。体型：正常或消瘦。神经性耳聋：神经性耳聋：6060以上的患者伴不同程度的听力障碍。此以上的患者伴不同程度的听力障碍。此特征为线粒体糖尿病筛查的重要体征之一。特征为线粒体糖尿病筛查的重
13、要体征之一。胰岛胰岛B B细胞分泌功能进行性衰退。细胞分泌功能进行性衰退。胰岛细胞自身抗体检测为阴性。胰岛细胞自身抗体检测为阴性。患者可有线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作综合患者可有线粒体脑肌病伴有高乳酸血症和卒中样发作综合征的表现、心肌及视网膜病变。征的表现、心肌及视网膜病变。基因突变：基因突变：线粒体线粒体tRNAtRNALeu Leu （UAAUAA）3243 A G 60%3243 A G 60%第第四节四节 核基因突变所致的核基因突变所致的线粒体病线粒体病除了除了mtDNA发生突变会导致各种线粒发生突变会导致各种线粒体病之外，体病之外，与线粒体功能相关的细胞与线粒体功能相关的细胞核基因结构或功能的异常，也同样会核基因结构或功能的异常，也同样会导致不同程度的线粒体功能障碍。导致不同程度的线粒体功能障碍。核基因突变所致的线粒体病一、线粒体蛋白质转运缺陷一、线粒体蛋白质转运缺陷1 1、丙酮酸脱氢酶活性降低、丙酮酸脱氢酶活性降低-XR-XR2 2、鸟氨酸转氨酶活性缺失、鸟氨酸转氨酶活性缺失-AR-AR二、底物转运缺陷二、底物转运缺陷1 1、脂肪酸氧化酶肉碱、脂肪酸氧化酶肉碱- -酰基肉碱转运酶缺酰基肉碱转运酶缺陷陷2 2、腺嘌呤核苷转运蛋白（、腺嘌呤核苷转运蛋白（ANTANT）
