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1、吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的循证证据1 主要内容1胰岛素抵抗的危害2吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修3多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍2胰岛素抵抗是2型糖尿病始动因素并贯穿始终 European journal of internal medicine 20 (2009):S329-S339糖尿病进程（年）糖尿病进程（年）350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10-15-5051015252030血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)相关功能相关功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平胰岛素作用胰岛素作用细胞功能细胞功能
2、餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖Pre Diabetes (IFG、IGT)Diabetes diagnosis正常正常糖代谢受糖代谢受 损损糖尿病糖尿病血糖失控、多种并发症血糖失控、多种并发症3一项关于普通人群，按性别、年龄分层（男450人，女438人，年龄：40-79岁），其胰岛素抵抗情况的流行病学研究胰岛素抵抗在多种代谢性疾病中高发Diabetes 1998; 47:16431649. 020406080100正常人群正常人群IGT（n=85）2型糖尿病（型糖尿病（n=62）高胆固醇血症（高胆固醇血症（n=256）高甘油三脂血症（高甘油三脂血症（n=76）低低HDL血症（血症（n=42）
3、高尿酸（高尿酸（n=137）高血压（高血压（n=331）Prevalence of insulin resistance (%)65.9N=888（男=450 女=438）83.953.584.288.162.858.04亚洲人胰岛素抵抗亦不容忽视Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27(7): 784-9. 白种人白种人 中国人中国人 印度人印度人胰岛素胰岛素敏感指数敏感指数(mg/min kg FFM/U/ml)18.89.914.1048201216BMI相同时，中国人和印度人比白种人胰岛素抵抗更重！ P=NS白种人中国人印度人BMI(Kg/m2)2
4、3.3 1.6 21.8 1.1 22.1 1.5* P=0.005（ vs. 白种人）5T2DM的胰岛素抵抗必须要干预！ 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素 胰岛素抵抗贯穿整个T2DM自然病程胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症胰岛素抵抗参与糖代谢、脂代谢等多种代谢紊乱中国T2DM人群胰岛素抵抗严重危害大危害大！需重视需重视！怎么办怎么办6主要内容1胰岛素抵抗的危害2吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修3多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍7二甲双胍作为T2DM一线药物，具有一定增敏效果二甲双胍二甲双胍肝脏肝脏肌肉肌肉糖异生糖异生葡萄糖摄取葡萄糖摄取激活激活AMPK 激活激活AMPK脂肪肝脂肪肝肝脏胰
5、岛素敏感性肝脏胰岛素敏感性 脂肪酸氧化脂肪酸氧化VLDL合成合成 ACC活化活化 SREBP-1表达表达 脂肪生成酶脂肪生成酶基因表达基因表达二甲双胍0102030405060708090100TZD胰岛素敏感性%陈家伦.临床内分泌学2011版. 8单用二甲双胍患者，胰岛素敏感性还有进一步提升约70%左右的空间0102030405060708090100二甲双胍 & TZDs 增加胰岛素敏感性比较：双胍双胍Maximum30%胰岛素敏感性胰岛素敏感性 TZDsMaximum100%增敏更强效增敏更强效保护保护细胞功能细胞功能降糖更持久，减少继发失效降糖更持久，减少继发失效陈家伦.临床内分泌学2
6、011版若若TZDs+双胍：双胍：9葡葡萄萄糖糖输输注注速速率率(umol/min kg)一组纳入一组纳入271271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双胍、吡格列酮胍、吡格列酮+ +二甲双胍，三组治疗二甲双胍，三组治疗1515月后测定胰岛素敏感性月后测定胰岛素敏感性二甲双胍+吡格列酮（卡双平）：1+12Metabolism 2009 Aug;58(8):1059-6610作用机制: 两种不同作用机制相叠加改善改善血糖血糖控制控制+二甲双胍二甲双胍肝糖输出过多肝糖输出过多外周胰岛素抵抗外周胰岛素抵抗（主要在肌肉、脂肪）（主要在肌肉、脂
7、肪）吡格列酮吡格列酮一外一内，完美配合一外一内，完美配合11 HbA1c (%)早期积极联合治疗口服降糖药口服降糖药 + 基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药 + 每日多次胰岛素每日多次胰岛素生活方式生活方式调节调节口服降糖药口服降糖药单药治疗单药治疗口服降糖药口服降糖药联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药大剂量治疗大剂量治疗Duration of diabetes 769810ACTION POINT:HbA1c = 7%HbA1c = 6.5%l更早达到控制目标更早达到控制目标l减少大剂量单药物带来的副作用减少大剂量单药物带来的副作用12n 16周、双盲、开放标签研究：共纳入周、双盲、
8、开放标签研究：共纳入328例患者，随机接受吡格列酮例患者，随机接受吡格列酮30-45mg +二甲双胍或安慰剂二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗。二甲双胍治疗。Einhorn研究证实：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善血糖Clin Ther. 2000;22(12):1395-1409.安慰剂安慰剂+二甲双胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮+二甲双胍二甲双胍安慰剂安慰剂+二甲双胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮+二甲双胍二甲双胍* P0.05，与基线相比；，与基线相比；P0.05，与安慰剂，与安慰剂+二甲双胍相比二甲双胍相比随访时间随访时间(周周)随访时间随访时间(周周)HbA1c平均改变平均改变 (%)
9、FPG平均改变平均改变 (mg/dl)13Einhorn 研究显示：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善胰岛素敏感性p0.05-0.1 ng/mL+0.1 ng/mL-2.1 ng/mL+0.4 ng/mLp7mmol/L, 剂量上调，增加至每天服用三次，每次服用一片剂量上调，增加至每天服用三次，每次服用一片20二甲双胍组卡双平组01234567898.578.447.086.86治疗前治疗后HbA1c治疗前后变化%1. 1. 主要疗效指标主要疗效指标糖化血红蛋白糖化血红蛋白用药用药1212周后，周后，两组两组的的HbA1cHbA1c均均有明显下降（有明显下降（ p p0.010.01
10、）卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p p0.010.01）21二甲双胍组卡双平组02468101210.109.016.686.71治疗前治疗后mmol/L空腹血糖治疗前后变化用药用药1212周后，周后，两两组的组的空腹血糖均空腹血糖均有明显下降（有明显下降（ p p0.010.01）2. 2. 次要疗效指标次要疗效指标空腹空腹血糖血糖22二甲双胍组卡双平组024681012141613.7714.5810.569.44治疗前治疗后mmol/L餐后2h血糖治疗前后变化2. 2. 次要疗效指标次要疗效指标餐后餐后2h2h血糖血糖用药用药1212周后
11、，周后，两组两组的的餐后餐后2h2h血糖均血糖均有明显下降（有明显下降（ p p0.010.01）卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p p0.010.01）233. 3. 联合用药联合用药 额外收益额外收益卡双平组改善卡双平组改善血脂水血脂水平平P0.05mmol/LTG、LDL-C治疗前后变化卡双平组治疗前后HbA1C与LDL-L(r=0.51,p=0.01)呈明显正相关（P0.05）244. 4. 安全性评价安全性评价低血糖恶心腹部不适201816141210864201.546.564.621.544.624.62二甲双胍二甲双胍组组卡双平卡
12、双平组组%肯定有关的不良事件发生率情况两组在低血糖事件发生率两组在低血糖事件发生率、恶心及腹部不适、恶心及腹部不适等消化道症状上，无显著性等消化道症状上，无显著性差异。结果表明，卡差异。结果表明，卡双双平在更好得控制血糖的同时，不良反应未增加，平在更好得控制血糖的同时，不良反应未增加，与二甲双胍相似。与二甲双胍相似。25卡双平对卡双平对HbAlcHbAlc、2hPG2hPG的改善较二甲双胍显著的改善较二甲双胍显著卡双平具有脂代谢改善的额外收益卡双平具有脂代谢改善的额外收益卡双平与二甲双胍同样具有良好的安全性卡双平与二甲双胍同样具有良好的安全性试验小结试验小结26主要内容1胰岛素抵抗的危害2吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修3多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍27 谢谢28
