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1、第第十十二二章章章章病因与因果推断病因与因果推断第一节第一节 病因的概念病因的概念第二节第二节 病因研究的方法与步骤病因研究的方法与步骤第三节第三节 因果推断因果推断 病因定义病因定义 病因分类病因分类 病因模型病因模型 病因的作用方式病因的作用方式第一节第一节 病因的概念病因的概念鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土气气人人活的传染物活的传染物迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因生物学病因 病原微生物病原微生物 单一病因说单一病因说 多病因说多病因说 单一病因单一病因 多病因多病因病病因因概概念念的的认认识识历历程程德国德国19世纪著名细菌学家世纪著名细菌学家发
2、现炭疽菌和结核菌发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖年获得医学诺贝尔奖RobertKoch(1852-1885）KochKoch法则法则l每一例病人体内都可以通过每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；纯培养分离到该病原体；l在其他疾病患者中没有发现在其他疾病患者中没有发现该病原体；该病原体；l该病原体能够使实验动物引该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；发同样的疾病；l被实验感染的动物中也能分被实验感染的动物中也能分离到该病原体。离到该病原体。LilienfeldAM（1920-1984）约翰翰. .霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授l那些能使人群发病概率增加的
3、那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。发生的频率。对对非传染性疾病非传染性疾病的病因的认识的病因的认识l病因是疾病发生中起重要作病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就有这些因素的存在，疾病就不会发生。不会发生。RothmanKJRothmanKJ充分病因和必要病因充分病因和必要病因l充分病因充分病因(sufficientcause)：最低限度导致疾病发生的最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。一系列条件、因素和事件。l必要病因
4、必要病因(necessarycause)：某种疾病的发生必须具有某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。组分病因（组分病因（componentcauses）：）：将联合作用效果中将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。的各个因素称为组分病因。图图9-1 9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系必要病因、充分病因和组分病因的关系现代流行病学病因定义现代流行病学病因定义l病因病因（causationofdisease）定义：定义：那
5、些那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。频率就会下降。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。因素常被称为危险因素。 l危险因素（危险因素（riskfactor）定义）定义：流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（18541854年）年）不必等待把某种疾病的所有
6、危险因素都搞清不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施了某种病因作用，即可针对该病因采取措施病因分类病因分类先天因素先天因素congenitalfactors后天因素后天因素acquiredfactors遗传基因、染色体、遗传基因、染色体、性别差异等性别差异等免疫状况、年龄、发免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理育、营养状况、心理行为特征等行为特征等生物因素生物因素biologicalfactors物理因素物理因素physicalfactors化学因素化学因素chemicalfact
7、ors社会因素社会因素socialfactors三角三角模型模型l致病因子、宿主和环境是致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角等边三角形一个角l三者处于相对平衡状态，三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病衡，将导致疾病图图9-2流行病学三角流行病学三角宿主宿主致病因子致病因子环境环境病因模型病因模型轮状轮状模型模型l核心是宿主，其中的遗传物核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社示环境，包括生物、理化和社
8、会环境会环境l强调环境与机体的密切关系强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些外围的环境则大些图图9-3轮状模型轮状模型生生物物环环境境遗传核遗传核社社会会环环境境宿主宿主(人人)理理化化环环境境病因链和病因网模型病因链和病因网模型l病因链病因链(chainofcausation)：指一种疾病的发生常是指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果多种致病因素先后或同时连续作用的结果l病因网病因网(webofcausation)：指一种疾病的发生和流行，指一种疾病的发生和流行，可能是
9、两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网交织如网病因链模型病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因近端病因（proximalcause）远端病因远端病因（distalcause）中间病因中间病因（intermediatecause）病病 因因图图9-4 9-4 常见慢性病的病因链常见慢性病的病因链图9-5肝癌肝癌发病的病因病的病因链和病因网模型示意和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关
10、键和薄弱环节针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率采取措施，就可能降低疾病发生率l多因素病因理论的实际意义多因素病因理论的实际意义 病因的作病因的作用方式用方式多因多病多因多病多种因素引起多多种因素引起多种疾病的发生种疾病的发生一因一病一因一病一种因素仅引起一种因素仅引起一种疾病的发生一种疾病的发生多因一病多因一病多种因素导致一多种因素导致一种疾病的发生种疾病的发生一因多病一因多病一种因素可以引起一种因素可以引起几种疾病的发生几种疾病的发生病因的作用方式病因的作用方式第二节第二节 病因研究的方法与步骤病因研究的方法与步骤病因研究病因研究的方法的方法描述性研究描述
11、性研究分析性研究分析性研究现况调查现况调查病例报告病例报告生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验性研究实验性研究临床实验临床实验现场试验现场试验社区试验社区试验建立病建立病因假说因假说验证病验证病因假说因假说检验病检验病因假说因假说图图9-6 9-6 流行病学病因研究方法流行病学病因研究方法建立假说建立假说l求同法（求同法（methodofagreement） 事件（病例事件（病例, ,A A） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,C,DA,B,C,D - x,w,y,z- x,w,y,zA,E,F,GA,E,F,G - x,t,u,v- x,t,u,v 所以，所
12、以，x x是是A A的原因的原因举例：肝癌病例（举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（）均有乙肝感染（x）MillMill准则（准则（Mills canonsMills canons）l求异法（求异法（methodofdifference）事件（对照事件（对照,非非A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素B,C -(x不出现不出现), w,yD,E-(x不出现不出现), z,tF,G-(x不出现不出现), u,v所以，所以，x是是A的原因的原因举例：非肝癌个体（非举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无）均无乙肝感染（无x）l同异并用法（同异并用法（jointmethodofagreementandd
13、ifference）(1)求同部分求同部分+(2)求异部分求异部分所以，所以，x是是A的原因的原因举例：肝癌举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均；非肝癌个体均无乙肝感染无乙肝感染l共变法（共变法（methodconcomitantvariation）事件（效应事件（效应,A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，所以，x是是A的原因的原因举例：随着吸烟举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加的危险性也增加l剩余法（剩余法（methodof
14、residues）事件事件有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,C - x,w,yB - wC - y 所以，剩余的所以，剩余的x是是A的的原因原因举例：肝癌（举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他因于其他“剩余剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素因素，如：饮水中的藻类毒素(x)检验假说检验假说流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究究和队列研究论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做论证的步骤
15、一般是先做病例对照研究，然后做队列研究队列研究 验证假说验证假说无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证用实验流行病学的方法进行验证研究方法多数是干预实验或类实验研究方法多数是干预实验或类实验表表9-1 9-1 不同研究方法的因果关系不同研究方法的因果关系论证强度比度比较 图图10-5 10-5 关联分类图关联分类图（四）病因判定的标准（四）病因判定的标准 1.时时间顺序间顺序 Timesequence 2.强度强度 Stren
16、gth 3.可重复性可重复性 Replication 4.实验证据实验证据 Experimentalevidence 5.合理性合理性 Plausibility第三节第三节 因果推断因果推断关联的时序性（关联的时序性（temporality）l指因与果出现的时间顺序指因与果出现的时间顺序 怀疑病因怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之前，这在病因之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。判断中是唯一要求必备的条件。关联的强度（关联的强度（strength）l指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR OR 或或 RR R
17、R 值来描述值来描述l关联强度越大关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大，存在因果关联的可能性也越大 测定测定OROR、RRRR，PFPF（预防分数）或功效比例（预防分数）或功效比例 剂剂量量- -反反应应关关系系：等等级级OROR或或RRRR，各各等等级级绝绝对对效效应应，等级相关系数和积差相关系数等等级相关系数和积差相关系数等 生态学相关：生态学相关：利用群组资料计算相关系数利用群组资料计算相关系数 反映分布的一致性反映分布的一致性第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社研究设计与因果论证强度研究设计与因果论证强度3.3.关联的可重复性关联
18、的可重复性 关联可在不同的人群、地区和时间重复观察到关联可在不同的人群、地区和时间重复观察到 特点特点观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设实验证据实验证据（experimentalevidence）l指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessationeffect），），其作为因果关联的判定标准论其作为因果关联的判定标准论证强度很高证强度很高 5. 5.关联的合理性关联的合理性 客观评价客观评价
19、: : 在科学上应在科学上应“言之有理言之有理” 即能用现代医学理论进行解释即能用现代医学理论进行解释 主观评价主观评价: : 科学家团体的意见科学家团体的意见HillHill标准的综合判断标准的综合判断关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、实验证据有非常重要的意义；其他标准可可重复性、实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。作为参考。应用实例应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利年澳大利亚医生医生BarryMarshall和和RobinWarren发现了幽了幽门螺杆菌与胃螺杆菌与胃
20、溃疡的因果关的因果关联关联的时序性关联的时序性l幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生前瞻性前瞻性队列研究：随机抽列研究：随机抽样既往无上消化道既往无上消化道溃疡的的2416人，随人，随访11年年（RosenstockSetal.Gut）关联的强度关联的强度l综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，存在着强的关联性，OR值可达值可达416美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是
21、没有感染者的者的4倍倍（95%CI：1.114.2）我国的一我国的一项病例病例对照研究表明：照研究表明：幽幽门螺杆菌感染与胃十二指螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关关联的的OR值达达15.63（95% CI ：5.0548.43)关联的可重复性l世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联系统综述：非洲系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群项前瞻性研究，累计受检人群20531例例（ AghaAetal.ScandJGastroenterol）综合分析合分析发现：幽：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常地区常见，其中十二指其中十
22、二指肠溃疡4326例（例（21.1%），胃），胃溃疡691例（例（3.4%），），胃癌胃癌503例（例（2.4%）。与其他地区的研究）。与其他地区的研究结果一致。果一致。关联的特异性关联的特异性l幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发疡复发70%95%十二指十二指肠溃疡患者的胃患者的胃窦部可
23、部可检出幽出幽门螺杆菌螺杆菌感染幽感染幽门螺杆菌者螺杆菌者发生十二指生十二指肠溃疡的比率比没有感染者的比率比没有感染者高的多高的多剂量剂量-反应关系反应关系l随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的过去的3030多年间，欧美等很多发达国家多年间，欧美等很多发达国家的的幽门螺杆菌幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显的人群感染率出现了明显下降下降，而，而十二指肠溃疡十二指肠溃疡发病率和患病率发病率和患病率也随之出现了也随之出现了下降下降台湾一项基
24、于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况年变化情况剂量剂量- -反应关系反应关系71因十二指肠溃疡住院率，因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了，降低了71%；并且在不；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势 幽门螺杆菌根除治疗同期有幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加的增加46.4/10万万13.6/10万万（/10万）万）生物学合理性生物学合理性幽门螺杆菌幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦刺激胃窦G G细胞增加胃泌素的分泌细胞
25、增加胃泌素的分泌胃窦胃窦D D细胞释放生长抑素细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成关联的一致性关联的一致性l诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现：周后发现：各组的感染率高达各组的感染率高达80%1
26、00%其中一组其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33%10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05）实验证据实验证据Ford等人对世界上等人对世界上52项随机对照试验进行的项随机对照试验进行的meta分析表明分析表明:在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于优于抑酸组和未治抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于优于未治疗组未治疗组结论结论 按照因果推断标准，幽按照因果推断标准，幽门螺杆菌感染与十二指门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果关联可以肠溃疡的因果关联可以成立。成立。
