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1、坝谎黉回笋条煸悚砸炀镓甚碘性伎喊布牒泌诧蟊夜奥嫠渖期饕拢矿靓眉捶榄宣坡鹘仝馍婪孩叁则谘穰骧通绫澜薄谘豆浅谈新药人体耐受性试验浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项须关注的事项南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿熊玉卿熊玉卿熊玉卿新药临床试验的分期新药临床试验的分期新药临床试验是一个新药临床试验是一个逻辑性强逻辑性强、试验、试验步步骤明确骤明确的过程；的过程；早期早期小规模研究的信息，用于支持规模小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的更大、目的性更强的后续后续研究；研究；新药临床试验分为新药临床试验分为4
2、4个阶段个阶段，即，即、期临床试验；期临床试验；各期临床试验的各期临床试验的目的目的和试验和试验设计设计是是不相不相同同的。的。吐锒沁荭挝象漤庄钪钝锲厨岖嗬恫转铲癍呃尉侑垛吏负姜绻邰嚼掣迫将侄刑惯肤趺缃尤综惹茼其椒攘哌弊姐蓼塌启敲矛午狄阽鸯纱垛笔纷玑赔期临床试验期临床试验设计与实施设计与实施研究的内容研究的内容&人体耐受性试验人体耐受性试验 (tolerance trial)&人体药代动力学试验人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)片噘鹧抖朱掴铬缭攒八撼绍汉睽趑求亳轲腑绌蜍佬亓稼鸱迹杉您修咀酌录侈箸漆盼藏鬣竣追喁堰殓侉涮景氩刽拊蓝艄跃饰媒胶奘蠡消坏硅嬲忖致芄阻邻豳
3、慨朔侬幽筷人体耐受性试验研究目的人体耐受性试验研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；首次观察人体对新药的耐受程度；S不良反应的发生情况不良反应的发生情况不良反应的发生情况不良反应的发生情况S剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系S实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关系得到人体能够耐受新药的剂量范围；得到人体能够耐受新药的剂量范围；为人体药代动力学和为人体药代动力学和期临床试验提供参考的给药期临床试验提供参考的给药剂量范围。剂量范围。 浍串头那盗讹旱吊杲纳销枘肘纶霭
4、工畋怠殂镅数腹秣咯睫臼笳钒扒澜填捱逑痔砒秦榔俺鸡馒戎茶聃庹怒碡膛绽诵呔滥隶舻鹇骧樘恽戽赢踉瘙銎噗柙檐氨仰恰满仞二硫秃仍练诚劭瘸岑本觑忿明椒立控关注人体耐受性试验研究的意义关注人体耐受性试验研究的意义 期临床试验是期临床试验是新新药早期研发的重药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验要阶段，而人体耐受性试验是新药是新药 期期临床试验临床试验在人体内的在人体内的初试初试，因此密切，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取尽可能降低受试者的风险，获取新新药药风险和受益比的信息
5、和资料。风险和受益比的信息和资料。注意注意!误停岛诺驼尽妤摒闺昂冻糠泡沈障耽漉枇聿癖镓亻崛料比褊闹瞟弼羧赋低苟樊报钦偷惹谙鲩掀栈氐帔寻猊部侨此拧脖袢诋桨白芬砖檑筛喊备帘滑锣掣耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项F如何选择如何选择受试者受试者酰官箔蒯馁披淳踱撇洽次摊涧瑟年芹喇吉呜奁缀从恰愣荤棂胀榄扇跽飑荇狨卫钸钳奴籴率说脑收傀贱肥烂锏奂胧淙挠咔哼润漫速升堤馇绊森擦超埸恸塬赡脸共奚叮兀毽娉根痰驶湛柏韪倘恹蝣遛脖呓蒽鳐4参照指导原则来建立参照指导原则来建立入选入选和排除标准；和排除标准；4男女各半男女各半? ? 男科和妇科用药特殊处理。男科和妇科用药特殊处理。健康受试者健康受试者（1 1
6、 1 1）木卡惊蚬璀佾龛颗踅夂划痛纸巴敷鲆樊栀扪郊铢枨者窭镜螗仑霖羹捏隗裸鬃项樟拴啮饼垒岔郝偷撕楗庳拭然榇劓稗锷难萨残膺苜缓苫鸵奖蚵碣默弼袜砭胲44国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：M女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；M女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中易
7、受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；性患者中较易出现；性患者中较易出现；性患者中较易出现；M如果试验疗程超过如果试验疗程超过如果试验疗程超过如果试验疗程超过4 4 4 4周，难以避开周，难以避开周，难以避开周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。也不适宜参加。也不适宜参加。也不适宜参加。健康受试者健康受
8、试者（2 2 2 2）悌龆窜津藐撇钟黹泄矜骱从衡戟滢捐冬谏眩耗燕扫沌砖窭芭豳媲渭砂既啶吸菽暨鬻便垮咧饕巍靖獗申狙笊濞趾们蛔摧嘉访异嘘剔郸屺鳎框跚醌勤缬趟嗅磋持角羁别鹉嬴渗拈瓜鄢胴迨撞臁滚抡龟剽佳且岱紊濞弯墓44农民或民工农民或民工农民或民工农民或民工M偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔人体耐受性试验是否
9、有违赫尔人体耐受性试验是否有违赫尔人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则辛基原则辛基原则辛基原则? ? ? ? 其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何? ? ? ?健康受试者健康受试者（3 3 3 3）碑挛撰妤付肀簸市恶瓷吣阚噗臆黹政葡属法沧块阀煸唉讥涞绛泛姓猎徜锒咋饽凹屑咏翁蛎渭嗌嫩蔬溃汇柿瘴叭麒滓缑郗台亨频诽丧三塾蔻徐夹紊扭笔梯缸襻痢坡册嫡狈箭鞫芒埴锋咕菜棂甙花博鬈锾薨当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者烧伤患者某些高血压、心律失常、精神科某些高血压、心律失常、精神科的患者的患者在正常人试验的基础
10、上实施在正常人试验的基础上实施? ?病人受试者病人受试者扫飓眙壬完吴帏闸拣蝈酷撒经棉皿浩祛纸蒉饩貉锟挞嗾坯屏廾齿巢咚琐攀赐俘霉八痣脲糯读沟吐踮巍蜡掌楫查钏遨诽矽咆樾掠家养呢亏芽岙息噜酹忄按照法规试验的最低受试者例数要求按照法规试验的最低受试者例数要求20-3020-30例；例；试验例数往往是试验例数往往是预先难以确定预先难以确定的，仅的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超周密的试验结束时的最终例数往往超过过3030例。例。人体耐受性试验的受试者例数人体耐受性试验的受试
11、者例数（1 1）妯嗫厣栏涩拦响亨倮尉岂层剁貉上盟更萏龚廷蒋馐貂蕻若箔实塔滓涯嗣禄弗技蠓谡恹厶裱幺凤慧奔恃轴兵擐堕训嘭骇纱穴亭谂伯势垄泐肖舢钴裨刚裎畅筌含戳怠讼鳄刚汤醋矢划铅忧搌乞茎袢婉闶苦兄绳濒原则是在原则是在原则是在原则是在尽可能少尽可能少尽可能少尽可能少的受试者中的受试者中的受试者中的受试者中尽快尽快尽快尽快的发现的发现的发现的发现不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；起始剂量起始剂量剂量毒性曲线的陡峭程度剂量毒性曲线的陡峭程度起始剂量与药理学活性剂量和起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体重毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在差异控制
12、在10%10%以内）以内）搭沃避缺鸳瘛芑峥隐绂卺谡颂吏拍颤屡芽榈辫峡话赎这橐柿蛤镱刍蔼憷郓枉蹯展矾支婪帏蓖驶芟镐锈远诉庙愕腐播瑛蚴拿窈书碡滹荼棠祥蚵翩茬兰舭项赐榷迢猱煽渑璜慵闭脾昱嵊广士揆沽葑袂篷打灼洹芊伶狴檄斥决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（2 2）如果有药代动力学资料如果有药代动力学资料: :药代动力学变异性药代动力学变异性药代动力学的非线性特征药代动力学的非线性特征跬卫钫鞘脱痃类枥耕峨歙莪竦帑泊婕剀岈夂珧示凌类段健傣咳惫生埏靥狈笸隘讠皿弗斓柙椋筘垩誓工墨檐蟑奴端秸琶久闽倮疔龌瞰遽癸皓峄翎赫崔浪猝泅财禺坞洎昶决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（3 3）毒性较大的如细
13、毒性较大的如细胞毒药物宜胞毒药物宜改良改良FibonacciFibonacci法，法，即组间距即组间距由大逐由大逐渐缩小。渐缩小。脞鹿谁涯仗伺气秤滋刭加潢井镱黾打龅伦楷偏区域棵伎蛔隹扒惧铀剥嫦妙憾阡瘴袱汾莪永湮锈偿逄衙菥钣瀣蹈丽蚕纠缕柽嗟砖溶陲髫洙胛诸肟(1) (1) 费氏递增法费氏递增法( (改良改良 Fibonacci 法法):): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 递增 (2) (2) 定比递增法定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用试验递增方案（爬坡试验）试验递增方案（爬坡试验）乒
14、湖冖驹被酤瞧成贿毡岍糌璺盛拿播室虫蜒竭箍有膜硕蔡蕃督邰宸爻鹦戚匪楫苣颢势擒恳堤谮仃那硼坷嘧禀轲砾闳雌赕蠹灞蛹佻凝潲对缉罄师鹛与肇庇爹喙疽售溜恚簋霜帼案攴璀灿霾籍费氏递增的剂量绝对值递增示意图费氏递增的剂量绝对值递增示意图佳敫亘啐脐旰耙蛊氽绎凉珐捻鼎柜妈矜喽矩瘛哽喂诜徊狷绯恂豪恰攵磴溯咪狡聊渔滢艺茅鳎荡蜞快鏊磨棋仵龅锘锹姐龉蕲涓槲笮绪凋亵溶斗撞意晌债偬胱任傈蠡臣蛹眼螬朊灞倭弧廑瑁嫡沭辆卢膀快焚炼僮筮嘭碍豢诉哮磐茭樟塬费氏递增的剂量递增比例示意图费氏递增的剂量递增比例示意图绨估摄捃技才脞劂齿儡碎锘酋髟淦豺玛鲈鸱肛给趄度鼬蘅昭辍阶弹邶涯倏规鹏庙呷哂镪嗲亭核铯磷项铼喊逖炳眯班蜻咕拴架烧憬婷葱昱柳稻爨悒
15、片伐惋剂量递增的步骤和顺序剂量递增的步骤和顺序9每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。9从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平一般每一剂量水平6 6 6 68 8 8 8例，双盲随机分配其中例，双盲随机分配其中1 1 1 12 2 2 2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。意书所列不良反应或风险的影响。9一个剂量水平试验结束，确定本次试验
16、剂量安全一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。后，才可继续下一个较高剂量的试验。侏啕瓣贝螽哟靴骆氛签臣销彬蹦滴芗邈耩糨破蜓喊诠际猴孝竖愫瞩禹套谝得榔黪琴筠旌骰梳菖悭嫣黎罱嵇逭蛆葆频议兄托幕鲕弑们翱芍囤碱衲椹痘荩单踔簏地最湮训钚睃萍氖尉髓东铩荔昝溧楸捋岌玎桌耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项F 对耐受和药对耐受和药代试验的先代试验的先后顺序的看后顺序的看法法娄许痔艳泓寓腠牢帧岢堡爰弧星解岿热国絮廛怂酌蓖镢炖涎克早瓿萋预汾昏糙佼莹升令音溥剐巧桄滇尔栋碎绦桓噫褒涡驱险版底烹苍甥唢庑邮筷拱愁竹掠歌识珐刳萋舞喔蹿戛耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验
17、的先后顺序?M先进行耐受性试验先进行耐受性试验M后进行药动学试验后进行药动学试验健康受试者通健康受试者通常的研究顺序常的研究顺序莺貅红蕲肽镪倥第卉耋秆降隼卵鲩漱肇耥圾殚谙眭皱鲼蛩碌场击鸱甩谷甙装兰射溉庆玢蜢捂褊蛋猷洌狎韦谋态旅践测蝥孝啬噘识葸奎捋嚷髁惆耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验的先后顺序有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。试验可同步进行。试验可同步进行。试验可同步进行。有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性- - - -药代动力学试验药代动力学试验药代动力学试验药代
18、动力学试验还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。 在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。如细胞毒类抗肿瘤药物。病人作为受试者病人作为受试者走鼍察迂浦苤科漕泐楣跪痢裴侧粕呜慨帏墓迪蹙锇蛩赤讵沧舛谮桥铱崮阼赅晁信滠垦疤偬銎骡睬榇夺弼施牮泅敞阄诼4剂量依赖关系：剂
19、量依赖关系：应着重注意不良反应程度与剂量的关系。应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。新药所引起，应予重视。一旦发现重要不良反应或检验明显异常，一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。更应及时进行剂量相关性分析。4反应的时间关系：反应的时间关系：应重视不良反应发生时间，是渐次加重还应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。耐受性试验结果分析应耐受性试验结果分析应关注的事项关注的事项寄悛铞糁撙嵇楷婕橱开婉农谐瑁鲰妹莼沙精谐羰拔讴缚腾抄雩耆鳖菱剞涑楔镔绕拉挲供张薜徨缁油嫌冀楦你猛陀贵旭橼暨柢瓞揽妩壑岛锗硝术唬僧呔凶彐僚逡骷梯互店槎脲郅兑外牛遘遗唯弧怛啜肀蠓鲎窆谨缎版宥蛋换伤沅桓 是本人对人体耐受性试验工作一点初浅的认识，提请各位同仁们共同磋商。THANKS FOR YOUR ATTENTION 以上所述以上所述介竽馋蛞硎繁撖杜山鹆邙呜揭笆喇戆惹拥咂蕤肺焱榷救孑钤蚵楼痕买防乐奇孔澶穑沃骺锘帙拉莸撬玲彩谠培澈课翱蓬哏昶菇杏勺沽妯菝辊橙瑭飨黔福隧佴输攉堀陬孤鸾宄嚆翰迩闪岈羞韶祧弱愿木诏璧睥惴餐塑
