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1、第十六章第十六章 肝功能不全肝功能不全病理生理学教研室病理生理学教研室黄丽君黄丽君机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能不全肝功能不全各种病因各种病因肝脏细胞严重损害肝脏细胞严重损害代谢、分泌、合成、解毒、代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍免疫功能发生严重障碍肝功能不全的晚期称肝功能衰竭肝功能不全的晚期称肝功能衰竭 第四节第四节 肝性脑病肝性脑病 （hepatic encephalopathy)hepatic encephalopathy) 概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制
2、常见诱因常见诱因 防治原则防治原则一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期1 1、概念：、概念：肝性脑病肝性脑病：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。2 2、分类：、分类： 根据毒物物质是否经过肝脏处理可分为内源性和根据毒物物质是否经过肝脏处理可分为内源性和外源性。外源性。6 proteinNH3NH3urea内源性内源性外源性外源性特征特征内源性肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病外源性肝性脑病原因原因急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭肝硬化肝硬化发病特点发病特点大量肝细胞急性大量肝细胞急性坏死坏死慢性肝功能不全慢性肝功能不全诱因诱因不明显不明显明显明显肝功
3、能肝功能差差较好较好预后预后差差较好较好病程病程短短长长3、分期、分期n第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变；少第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变；少数人可出现扑翼样震颤；脑电图大多数正常。数人可出现扑翼样震颤；脑电图大多数正常。n第二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为第二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、失常为主。精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。生理行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。生理反射亢进，脑电图可异常。反射亢进，脑电图可异常。n第三期（昏睡期）：以昏睡
4、和精神错乱为主，常有神第三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，常有神志不清和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。肌张力增志不清和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高，病理反射（高，病理反射（+），脑电图异常。），脑电图异常。n第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。肝性脑病各期的临床表现肝性脑病各期的临床表现性格、行为改变性格、行为改变扑翼样震颤扑翼样震颤精神失常、意识障碍精神失常、意识障碍昏迷昏迷 概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则 二、二、发病机制发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神
5、经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.正常血氨正常血氨n正常血氨：正常血氨：59 mol/Ln生成清除生成清除n血氨的来源与去路：血氨的来源与去路：血氨的来源与去路：血氨的来源与去路：肠道细菌肠道细菌 门静脉门静脉1.1.肠道食物蛋白肠道食物蛋白 NH NH3 3 尿素尿素 肾脏排出肾脏排出 2.2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NHNH3 33.3.肾肾鸟氨酸循环鸟氨酸循环肝肝氨的生成与清除示意图氨的生成与清除示意图氨基酸氨基酸尿素尿素鸟氨酸鸟氨酸循环循环肠肠肌肉肌肉血血肝肝肾肾NH3的生成的生成NH3的清除的清除1 1. .血氨增高的原
6、因血氨增高的原因（1 1）血氨清除不足）血氨清除不足肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，受阻，NHNH3 3转变为尿素的过程障碍；转变为尿素的过程障碍；肝细胞能量障碍，肝细胞能量障碍，ATPATP供应减少，尿素合成减供应减少，尿素合成减少；少；侧枝循环形成、门侧枝循环形成、门- -体分流术，使体分流术，使NHNH3 3绕过肝脏绕过肝脏入血。入血。鸟氨酸鸟氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸代琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素NH3ATP氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH3CO22ATP氨基甲酰氨基甲酰磷酸合成酶磷酸合成酶（2）血氨生成增多）血氨生成增多n 肠
7、道产氨增多：肝硬化时胃肠道功能紊乱，肠道产氨增多：肝硬化时胃肠道功能紊乱，未消化的蛋白质增多，而细菌生长活跃，产未消化的蛋白质增多，而细菌生长活跃，产NH3增多。特别是上消化道出血和高蛋白饮食。增多。特别是上消化道出血和高蛋白饮食。n合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增多，产多，产NH3增多增多n肌肉震颤产生肌肉震颤产生NH3 血氨升高的原因血氨升高的原因脑脑清除不足清除不足生成增多生成增多鸟氨酸鸟氨酸循环循环NH3肠细菌肠细菌尿素尿素氨基酸氨基酸尿素酶尿素酶尿素尿素2.2.氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用（1 1）干扰脑组织的能量代谢：）干扰脑组织的能
8、量代谢： 主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。142365NH3+a-酮戊二酸酮戊二酸NH3+谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺消耗消耗a-酮戊二酸：酮戊二酸：ATP消耗消耗NADH：ATP消耗消耗ATP：ATP NADHATP22 兴奋性神性神经递质、抑制性神、抑制性神经递质(2)使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）氨基丁酸等抑制性递质增多）1）氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰COA+胆碱胆碱乙酰胆
9、碱乙酰胆碱NH3r-氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸氨基丁酸琥珀酸琥珀酸谷氨酸谷氨酸NH32） NH3 + 谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺142365K+Na+NH3NH3（3）氨对神经细胞膜的抑制作用）氨对神经细胞膜的抑制作用 1） 氨干扰神经细胞膜氨干扰神经细胞膜Na a+ + - K K+ + ATPATP酶活性，酶活性， 2） 氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。氨中毒学说总结氨中毒学说总结: : 尿素AANH3NH3NH3 鸟AA瓜AA精AA 尿素NH3 干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾肾脑脑体循环体循环肝肝肠肠侧侧
10、支支循循环环其它组织其它组织产产NH3 二、二、发病机制发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.29 正常神正常神经递质：去甲：去甲肾上腺素上腺素多巴胺多巴胺1、假性神经递质的形成过程、假性神经递质的形成过程肠肠苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧化分解氧化分解侧侧枝枝循循环环肝肝血液血液脑脑酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶正常及假神经递质正常及假神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯苯乙醇胺乙醇胺多巴胺多巴胺羟苯羟苯乙醇胺乙醇胺2
11、、假性神经递质的致病作用假性神经递质的致病作用n网状结构：网状结构：位于中枢神经系统的中位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层兴奋和醒轴位置，对维持大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。觉有特殊作用。多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构脑干网状结构觉醒觉醒觉醒障碍觉醒障碍嗜睡嗜睡昏迷昏迷竞争竞争皮层皮层网状结构示意图网状结构示意图生理生理肝性脑病肝性脑病 二、二、发病机制发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.正常情况下正常情况下血浆支链氨基酸血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨
12、酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸BCAA/AAA=3-3.5。肝性脑病时肝性脑病时BCAA/AAA=0.6-1.2。1、氨基酸失衡的原因、氨基酸失衡的原因（1）肝功能障碍时）肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。对胰岛素的灭活减少。胰岛素胰岛素肌肉分解、利用肌肉分解、利用BCAA（2）肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，）肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素胰高血糖素组织蛋白分解代谢组织蛋白分解代谢使大量使大量AAA从肝脏和肌肉释放入血从肝脏和肌肉释放入血BCAAAAA（一）氨基酸失衡的原因（一）氨基酸失
13、衡的原因n肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特别是对胰高血糖素减少更明显。别是对胰高血糖素减少更明显。n应激时胰高血糖素也会增高应激时胰高血糖素也会增高n结果：胰岛素结果：胰岛素/胰高血糖素比例下降。体内分解代谢大胰高血糖素比例下降。体内分解代谢大于合成代谢。于合成代谢。n组织蛋白分解代谢，使大量组织蛋白分解代谢，使大量AAA从肝脏和肌肉释放入血。从肝脏和肌肉释放入血。2.芳香族氨基酸增多的毒性作用芳香族氨基酸增多的毒性作用支链氨基酸与芳香族氨基酸支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体同一个载体支链氨基酸支链氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸
14、苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸芳香族氨基芳香族氨基酸脱羧酶酸脱羧酶酪胺酪胺-羟化酶羟化酶羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴多巴脱羧酶脱羧酶-羟羟化酶化酶色氨酸色氨酸5-5-羟色胺羟色胺血浆血浆色氨酸色氨酸羟化酶羟化酶脑脑苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶血脑屏障血脑屏障二、二、发病机制发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说氨基丁酸学说.1、-氨基丁酸增高的原因氨基丁酸增高的原因n正常：正常：血清血清GABA主要来源于肠道，由谷氨酸主要来源于肠道，由谷氨酸
15、经肠道细菌脱羧酶催化形成，经门静脉入肝被经肠道细菌脱羧酶催化形成，经门静脉入肝被清除。清除。n增高：增高：n肝功能障碍，清除减少；肝功能障碍，清除减少；n血脑屏障对血脑屏障对-氨基丁酸的通透性增加。氨基丁酸的通透性增加。2、-氨基丁酸的受体增多氨基丁酸的受体增多3、-氨基丁酸毒性作用氨基丁酸毒性作用nGABA-BZ受体是一个复合体包含受体是一个复合体包含qGABA受体受体qBZ受体受体q巴比妥类受体巴比妥类受体qCl-通道通道故三种受体的配体有协同性非竞争性故三种受体的配体有协同性非竞争性Cl- 概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则n1 1、消
16、化道出血、消化道出血n2 2、高蛋白饮食、高蛋白饮食n3 3、碱中毒、碱中毒n4 4、感染、感染q细菌及其毒素加重肝实质损伤细菌及其毒素加重肝实质损伤q体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡n5 5、肾功能障碍、肾功能障碍n6 6、镇静剂、镇静剂 概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则（一）消除诱因（一）消除诱因n1 1、防止上消化道大出血：避免饮食粗糙质硬。、防止上消化道大出血：避免饮食粗糙质硬。n2 2、控制蛋白摄入量、控制蛋白摄入量n3 3、纠正碱中毒、纠正碱中毒n4 4、防止便秘，以减少肠
17、道有毒物质进入体内、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内（二）发病学治疗（二）发病学治疗n1 1、降低血氨、降低血氨q口服肠道不吸收抗生素，如新霉素等抑制肠口服肠道不吸收抗生素，如新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。道细菌，减少产氨。 q口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收。另一方面肠道吸收。另一方面肠道PHPH，排氨增多。，排氨增多。 q应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血氨。降低血氨。n2 2、应用左旋多巴、应用左旋多巴n3 3、口服或注射支链氨基酸、口服或注射支链氨基酸n4 4、应用、应用BZBZ受
18、体拮抗剂受体拮抗剂病例病例:患者，男，患者，男，48岁。不睡，有时大声哭岁。不睡，有时大声哭叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。要求住精神病科治疗。既往史：既往史：7年前发现有慢性肝炎。未年前发现有慢性肝炎。未愈。愈。体检：体检：极不合作极不合作, T37.9, T37.90 0C C，心率，心率 96 96次次/ /分，分，血压血压 90/60mmHg 90/60mmHg，肝病面容，巩膜、，肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张
19、，有明显移动性浊音，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。水肿。实验室检查：实验室检查：RBC 4.2 RBC 4.2 10 101212 /L, Hb110g/L, /L, Hb110g/L, WBC 5.0 WBC 5.0 10 109 9 /L, /L,分类正常，分类正常，HBAg(+) ,HBAg(+) ,血清胆红素血清胆红素6565mmol/L 白蛋白蛋白白14.4g/L 14.4g/L 球蛋白球蛋白39.6g/L 39.6g/L 血氨血氨140 140 g/dLg/dL。（正常值（正常值g/dl g/dl ）住院当日突然呕
20、血约住院当日突然呕血约150ml，血为暗，血为暗红色、有血块、经止血不再呕血，红色、有血块、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语错乱，但病人出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，氨酸，鼻饲左旋多巴，2天后神志恢天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。情逐渐稳定。诊断？诊断？肝性脑病肝性脑病第五节第五节 肝肾综合征肝肾综合征（hepatorenal syndrome, HRS）n1、概念：是指肝硬化失代偿期或急性重症肝、概念：
21、是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭。能衰竭。n2、发生机制：、发生机制：q有效循环血量减少有效循环血量减少q血管活性物质的作用血管活性物质的作用肝功能衰竭肝功能衰竭腹水腹水 胃肠出血胃肠出血利尿利尿 腹腔放液腹腔放液血容量血容量肾血流量肾血流量 GFR GFR 肾血管收缩肾血管收缩交感交感- -肾上腺髓质系统、肾上腺髓质系统、 肾素肾素- -血管紧张素系统兴奋性血管紧张素系统兴奋性门脉高压门脉高压内脏血流内脏血流激肽释放酶激肽释放酶 缓激肽缓激肽PGE2 ET PGE2 ET TXA2LTs TXA2LTs 内内毒毒素素假性假性神经神经递质递质功能性肾衰竭功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图
