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1、移 植 免 疫公元公元4 4世纪，罗马教堂世纪，罗马教堂 Nobel Prize 1912Alexis Carrel(1873-1944 ) in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of blood-vessels and organs Nobel Prize 1960PeterB.Medawar(1915-1987)for discovery of acquired immunological tolerance EDonnallThomas1921-,1956年第一次给年第一次给一位白血病患
2、者一位白血病患者进行骨髓治疗。进行骨髓治疗。 JosephMurray1919-,1954年第年第一次施行同卵双一次施行同卵双生姐妹间的肾移生姐妹间的肾移植。植。 Nobel Prize 1990将来自一个个体的细胞、组织或器官移植将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个体的过程称为组织或器官移植。于另一个体的过程称为组织或器官移植。供者（供者（donor）：）：提供移植物的个体提供移植物的个体受者（受者（recipient）：）：接受移植物的个体。接受移植物的个体。移植移植（graft ，Transplantation）自体自体移植移植异种异种移植移植同种异同种异体移植体移植同系移植同系
3、移植移植术分类移植术分类第一节 同种异体排斥反应的机制l区分区分“自我自我”和和“非我非我”l免疫记忆性免疫记忆性l抗原特异性抗原特异性l受者体内受者体内T细胞介导细胞介导机体针对同种异型抗原的应答特点机体针对同种异型抗原的应答特点AllograftRejectionDisplaysSpecificityandMemoryT T细胞缺陷小鼠可接受其他品系小鼠细胞缺陷小鼠可接受其他品系小鼠的皮肤移植的皮肤移植一、同种异体移植排斥反应的靶抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原MHC/HLA分子分子u移植抗原移植抗原u排斥：快、强烈排斥：快、强烈次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原u性别相关性别相
4、关mH抗原：抗原：Y染色体基因编码产物染色体基因编码产物u常染色体编码常染色体编码mH抗原，抗原，HA-1HA-5,HLA同同型间排斥反应型间排斥反应血型抗原血型抗原（ABO血型）血型）组织特异性抗原组织特异性抗原二、同种异体抗原的识别机制直接识别直接识别 受者的受者的T细胞直接识别细胞直接识别供者供者APC表面的抗表面的抗原肽原肽MHC复合物，引起早期急性排斥反复合物，引起早期急性排斥反应。应。 间接识别间接识别 受者受者T细胞识别由细胞识别由受者受者APC加工、加工、MHC提提呈的供者的呈的供者的MHC抗原或脱落细胞抗原，引抗原或脱落细胞抗原，引起慢性排斥反应。起慢性排斥反应。(1)TCR
5、对同种异型对同种异型MHC分子的直接识别分子的直接识别TcellTcellTcell受者受者T细胞细胞供者供者APC受者受者APC移植细胞被受者移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递抗原处理与呈递受者受者T细胞识别被自身细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽所呈递的同种异型抗原肽受者受者T细胞细胞(2)TCR对同种异型对同种异型MHC分子的间接识别分子的间接识别受受三、移植排斥反应的效应机制三、移植排斥反应的效应机制第二节 移植排斥反应的类型宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR） u超急性排斥反应超急性排斥反应u急性排
6、斥反应急性排斥反应u慢性排斥反应慢性排斥反应移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应（Graftversushostreaction，GVHR） 、Hyperacute rejectionOccurs within a few minutes or hoursMediated by pre-existed circulating antibody (mainly IgM) which activate complementIt is characterized by thrombotic occlusion of graft vasculature.No effective treatment、 Ac
7、ute rejectionThe most common oneOccurs at few days to 2 weeks after operationThe effector mechanism: pCytotoxic T cells;pTh1 cells: delayed type hypersensitivity pActivated NK cells and macrophagesA process of vascular and parenchymal injuryRejection will be released by early immunosuppressive agent
8、s treatmentImmune cells interstitial infiltrate.、 Chronic rejection Occur over months to yearsPredominantly mediated by chronic vascular rejection (CVR)Characterized by fibrosis and vascular abnormalities with gradual loss of graft function.No specific therapy is available.Chronic Vascular Rejection
9、 - Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic InfiltrationHyperacuteAcuteChronic（二）移植物抗宿主反应（二）移植物抗宿主反应来来自自供供者者移移植植物物的的抗抗原原特特异异性性淋淋巴巴细细胞胞对对宿宿主主体体内内的的抗抗原原（尤尤其其是是HLA抗抗原原）发发生生免免疫疫应应答答，产产生生移移植植物物抗抗宿宿反反应应甚甚至至导导致致受受者者死死亡。亡。常常发发生生于于骨骨髓髓移移植植患患者者，也也见见于于胸胸腺腺、脾脾脏移植及大量输血的儿童。脏移植及大量输血的儿童。（Graft-versus-h
10、ostreaction，GVHR）相关因素：相关因素：(1)宿主与移植物之间宿主与移植物之间HLA不合不合(2)移植物含有足够数量的免疫细胞移植物含有足够数量的免疫细胞,特别是成特别是成熟熟T细胞细胞(3)宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态（Graft-versus-hostdisease,GVHD)移植物抗宿主病移植物抗宿主病GVHR的皮肤表现的皮肤表现第三节 移植排斥的防治l选择组织型别相配的供者选择组织型别相配的供者l 免疫抑制药物的应用免疫抑制药物的应用l 移植后免疫监测移植后免疫监测供者的选择供者的选择1直系亲属供者直系亲属供者（famili
11、algrafting）：减少）：减少HLA配伍的配伍的差异；差异；3组织配型组织配型（tissuetyping）：用血清学和分子生物学）：用血清学和分子生物学方法对方法对供者和受者进行供者和受者进行HLA组织型进行鉴定，以确保他组织型进行鉴定，以确保他们们HLA相似或者相同。同种肾脏移植时，相似或者相同。同种肾脏移植时，HLA-DR配型配型最为重要，最为重要，HLA-B、A次之。次之。选择组织型别相配的供者选择组织型别相配的供者同胞兄妹：四分之一同胞兄妹：四分之一2ABO血型抗原配型血型抗原配型（tissuetyping）：必须相同）：必须相同4交叉配型交叉配型（cross-matching）
12、：骨髓移植）：骨髓移植交叉细胞毒试验交叉细胞毒试验 ：受者的血清与供者白细胞混合后做：受者的血清与供者白细胞混合后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体的可能性；者抗体的可能性；受者的血清受者的血清供者白细胞供者白细胞荧光标记的兔（羊）抗人抗血清荧光标记的兔（羊）抗人抗血清间接免疫荧光试验间接免疫荧光试验4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性混合淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养 g-射线 混 合 淋 巴 细 胞 反 应PBLPBL交叉配型交叉配型（cross-matching）1糖皮质激素、环孢素糖皮质激素、环孢素A（cycl
13、osporinA，CsA）、环磷酰胺（）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、）、FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药。和细胞毒性药物等免疫抑制药。2生物制剂：抗生物制剂：抗CD3、抗、抗CD25等。等。二、免疫抑制药物的应用二、免疫抑制药物的应用移植物和受者的预处理移植物和受者的预处理1.移移植物预处理植物预处理实质脏器移植时，应实质脏器移植时，应 清除其中的过路细胞，以清除其中的过路细胞，以HVGD骨髓移植时，应去除其中的骨髓移植时，应去除其中的T细胞，以防细胞，以防GVHD2.受者预处理受者预处理实质脏器移植时，为逾越实质脏器移植时，为逾越ABO屏障，可采用屏障，可采用术
14、前输注术前输注供者特异性血小板；应用血浆置换术供者特异性血小板；应用血浆置换术去除受者体内天然血型抗体等去除受者体内天然血型抗体等第四节 与移植相关的免疫学问题诱导移植耐受诱导移植耐受 idealstrategy移植耐受，在不使用免疫抑制剂的情况下，移植耐受，在不使用免疫抑制剂的情况下，诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异性无应答。特异性无应答。1.诱导移植耐受诱导移植耐受封闭同种反应性封闭同种反应性TCR：以人工方法使供者以人工方法使供者MHC分子封闭受者分子封闭受者TCR阻断共刺激分子阻断共刺激分子过继输入过继输入Treg细胞细胞诱导同种异基因嵌
15、合体诱导同种异基因嵌合体过继输入或诱导未成熟过继输入或诱导未成熟DC:T细胞缺乏活化信号细胞缺乏活化信号定向调控定向调控Th细胞亚群的分化：细胞亚群的分化：Th2型细胞因子拮型细胞因子拮抗抗Th1细胞细胞阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润2. Immunologically privileged site:异种移植异种移植Lack of organs for transplantationIn US, the waiting period for kidney transplantation averages over 800 daysTons of ethic prob
16、lemsHAR是是异异种种移移植植的的首首要要障障碍碍，是是人人体体内内一一些些天天然然抗抗体体（naturalantibody）所介导的。所介导的。这这些些天天然然抗抗体体识识别别猪猪组组织织细细胞胞表表面面的的异异种种抗抗原原（xenoantigen），尤尤其其是是表表达达于于血血管管内内皮皮细细胞胞表表面面的的半乳糖成分半乳糖成分a-1,3-半乳糖苷半乳糖苷(Gala-1,3Gal)。天天然然抗抗体体与与血血管管内内皮皮细细胞胞结结合合后后激激活活补补体体，手手术术后后几几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。异种移植过程中的异种移
17、植过程中的超急排斥反应超急排斥反应（HAR）手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。天然抗体天然抗体 人人激活补体激活补体半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-a-1,3-半乳糖半乳糖苷苷 (Gala-1,3Gal) (Gala-1,3Gal) 猪猪 血管内皮细胞血管内皮细胞抑制抑制 HAR 的可能途径的可能途径术前术前用含有蔗糖转移酶的缓冲液对器官进行灌用含有蔗糖转移酶的缓冲液对器官进行灌流，对流，对Gala-1,3Gal加以修饰使其在结构上与人加以修饰使其在结构上与人的糖基类似，不再被人天然抗体所识别；的糖基类似，不再被人
18、天然抗体所识别；在术前用带有在术前用带有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗体清除宿主血清中的天然抗体;*抑制抑制补体补体在被移植组织细胞表面的活化；在被移植组织细胞表面的活化；*将猪的将猪的a-1,3半乳糖苷转移酶半乳糖苷转移酶基因敲除基因敲除； 受精卵DNA敲除敲除a-1,3半乳糖苷半乳糖苷转移酶基因转移酶基因表达人表达人CD46、CD55和和CD59等抑等抑制补体功能制补体功能“基因工程猪基因工程猪”的制备的制备胚胎干细胞技术胚胎干细胞技术 干细胞是未分化的原始细胞，通常分为三类，即干细胞是未分化的原始细胞，通常分为三类，即全能干细胞、多能干细
19、胞和专能干细胞。其中，全能全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。其中，全能干细胞主要就是胚胎干细胞。干细胞主要就是胚胎干细胞。 如果与克隆技术相结合，胚胎干细胞便可发展成如果与克隆技术相结合，胚胎干细胞便可发展成遗传特征与病人完全吻合的细胞、组织或器官，以前遗传特征与病人完全吻合的细胞、组织或器官，以前器官移植治疗方法中经常出现的排异反应问题因此得器官移植治疗方法中经常出现的排异反应问题因此得到了彻底解决，血细胞、脑细胞、骨骼和内脏等都将到了彻底解决，血细胞、脑细胞、骨骼和内脏等都将可以更换，白血病、帕金森氏症、心脏病等顽疾也有可以更换，白血病、帕金森氏症、心脏病等顽疾也有望得到有效治疗与治愈。望得到有效治疗与治愈。 胚胎干细胞仿造技术成功胚胎干细胞仿造技术成功 2007-06-08 07:48 2007-06-08 07:48 来自美国和日本的三个独立科研小组日前宣称，来自美国和日本的三个独立科研小组日前宣称，他们成功将实验鼠的普通皮肤细胞转化成了具他们成功将实验鼠的普通皮肤细胞转化成了具备胚胎干细胞功能的新型细胞。这一干细胞领备胚胎干细胞功能的新型细胞。这一干细胞领域的重大突破有望帮助科学家绕过伦理、道德域的重大突破有望帮助科学家绕过伦理、道德纷争，为治疗性克隆扫清更多障碍。纷争，为治疗性克隆扫清更多障碍。
